部份中文莫罗单抗-CD3处方资料（仅供参考） 【中文品名】莫罗单抗-CD3 【药效类别】T细胞抑制药 【通用药名】MUROMONAB-CD3 【别　　名】Anti-CD3 Mab, OKT-3 antibody, Orthoclone OKT-3 【C A 名称】Muromonab CD3 【CA登记号】[140608-64-6] 【收录药典】 【开发单位】强生 【首次上市】1986年，美国 【性　　状】 【用　　途】 一种单克隆抗T细胞抗体，用于肾、心脏和肝移植的排异和使供体骨髓的T细胞在移植前失活。 莫罗单抗-CD3产品说明: 抗CD3（irot3）单抗与人体内的T细胞cd3抗原发生作用，cd3作用是免疫抑制剂。含量：抗cd3（IROT3）单抗每瓶5毫升，韩纯化单克隆抗体5毫克；缓冲液pH(7.0±0.5):磷酸二氢钠2.25毫克,磷酸氢二钠9.0毫克,氯化钠43毫克和聚山梨酯80(1.0毫克),注射用水.高效的质量保证系统保证生产过程和最终产品的质量。 药理学: 抗CD3（irot3）单抗可逆转移植排斥反应，其机制是：通过阻断在急性肾排斥中期主要作用的所有Y细胞的功能，抗CD3（irot3）单抗通过与人类T细胞膜中20000道尔敦的分子反应，并阻断其作用。这些分子在体外与T细胞抗原识别结构相关，并起信号传到作用。在体内抗CD3（irot3）单抗同大多数外周血及组织中的T细胞反应，但尚未发现同其它造血成份或组织发生反应。使用抗CD3(iort3)单抗分钟后，所有的病人均可出现循环中CD3、CD4和CD8阳性细胞的急剧下降。有些病人在使用抗CD3(iort3)单抗治疗两周内，CD3阳性细胞数可回升。 药代动力学: 对肾移植治疗有排斥危险的病人接受抗CD3(iort3)单抗后，对血浆浓度所作的药动力学分析证实，在治疗中平均irot3血浆浓度是2.5微克/毫升。在开始使用抗CD3(irot3)单抗进行治疗之后，T淋巴细胞和CD3的标志物在其表面开始减少。由此可见，抗CD3(iort3)单抗一系列浓度的变化是由于可变的单克隆消耗所致。抗CD3(iort3)单抗的半衰期是22小时。 药效学: 抗CD3(iort3)单抗是一种源于鼠科动物的单克隆抗体IgG 2a的同型，它识别95%的纯化人类淋巴细胞和0.1%的来自健康捐献者的单核pheripherc细胞。不识别多形核白细胞、单核细胞和红细胞。识别表现CD3抗原T细胞系，并且不识别B细胞系。在免疫组织化学研究中，识别淋巴结的pharacortical区域（也是别胎儿的 适应症状: 本品为抗人T淋巴细胞T3（抗CD3）抗原的鼠源性单克隆抗体的无菌液体，其功能是免疫抑制剂。主要用于治疗及预防肾移植时患者出现的急性同种异体移植排斥反应。当本品与其他一些免疫抑制剂联合使用时，剂量降低至最低水平，以避免发生过度免疫抑制现象。 用量用法: 1.本品应在一分钟之内静脉推注完毕，不要以静脉点滴方式或与其他药物溶液混合给药。 2.当用本品治疗急性肾移植同种异体排斥反应时，推荐每天使用5毫升，连续使用10-14天。一经诊断出是急性排斥反应时就应开始治疗。至于预防性使用，每天静脉推注5毫升，连续15天，在手术去钳夹之前30分钟开始给药。 3.第一次推注本品后的48小时内应对患者进行密切监视。为了降低第一次推注本品后出现不良反应的发生率，应在给予本品之前给患者静脉注射一次1.0毫克/公斤体重的甲基泼尼龙琥珀酸钠，并在给予本品后30分钟静脉注射100毫克氢化可 不良反应及禁忌: 注意事项: 1.免疫抑制疗法能够使患者对感染的易感性增高。 2.在使用本品第一个剂量后0.5-6小时可能出现高热、寒站、呼吸困难和不适。因此，病人应该在能严密监护、配备有心肺复苏的设备和人员的设施中注射第一剂量。 3.潜在的致命性严重水肿是最严重的首剂注射本品的反应，但很少发生并且仅见于液体超负荷的患者。 4.如患者在使用本品之前体温超过37.8℃，应给予退热药以降低体温。由于存在有抗irot3的抗体，因而当考虑重复治疗时，就要慎重从事。 5.实验室检验：在使用本品治疗之前的24小时内所作的胸部X射线检查显示没有液体超负荷的象征。在使用本品治疗期间应该每隔一定时间监测一次白细胞总数和分类计数，还应在体外监测本品对患者循环血液中表达CD3抗原的T淋巴细胞所产生的效应。 古巴分子免疫学中心/ Cuba CIMAB ] - 鼠源CD3单克隆抗体 / muromonab-CD3 注：本品上市国家：法国、韩国、日本等，采购以咨询为准！ OKT3注射：5mg/5mL 生产厂家：杨森制药有限公司 ORTHOCLONE OKT3 1 MG/ML INJECTABLE BOITE DE 1 AMPOULE DE 5 ML Forme et présentation forme : Solution injectable dosage : 1mg/ml contenance : 5mg ou 1 ampoule ou 5 ml Compositionexprimée par Ampoule Principes actifs Muromonab CD3 5.0mg Chaque ampoule de 5ml d'ORTHOCLONE OKT3 contient 5mg (1mg/ml) de muromonab-CD3, un anticorps monoclonal murin dirigé contre l'antigène CD3 des lymphocytes T humains. Excipients Polysorbate 80 (E433) Eau pour préparations injectables Phosphate monosodique monohydraté Phosphate disodique heptahydraté Sodium chlorure Substrats d'origine : Protéines de souris Classes Thérapeutiques    M-Immunologie       MB-Immunosuppresseurs          MBA-Immunosuppresseurs sélectifs             MBAG-Muromonab CD3 Classes ATC    L-ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS       L04-IMMUNOSUPPRESSEURS          L04A-IMMUNOSUPPRESSEURS             L04AA-Immunosuppresseurs sélectifs                L04AA02-Muromonab-CD3 Indications thérapeutiques ORTHOCLONE OKT3 est indiqué dans le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques, résistant aux stéroïdes. Contre-indications ORTHOCLONE OKT3 est contre-indiqué chez : ·les patients présentant une hypersensibilité au muromonab-CD3 ou à tout autre produit d'origine murine ou à l'un des excipients ; ·les patients présentant des titres d'anticorps anti-OKT3 murin≥1/1000 ; ·les patients présentant une insuffisance cardiaque (non compensée) ou une surcharge liquidienne, visible à la radiographie du thorax ou se manifestant par un gain de poids supérieur à 3 % au cours de la semaine précédant l'administration prévue d'ORTHOCLONE OKT3 ; ·les patients ayant une hypertension non contrôlée ; ·les patients avec antécédents convulsifs ou prédisposés aux convulsions; ·les patientes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ou qui allaitent (voir rubrique Grossesse et allaitement). Mises en garde et précautions d'emploi Généralités Des réactions sévères et occasionnellement létales, systémiques, cardiovasculaires et neurologiques centrales ont été décrites après administration d'ORTHOCLONE-OKT3. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant les premières 48 heures suivant la première injection d'OKT3. Les patients traités par ORTHOCLONE OKT3 doivent être pris en charge dans un service doté du personnel et de l'équipement nécessaires pour la réanimation cardio-pulmonaire. ·Le traitement doit être interrompu si des symptômes évocateurs d'un oedème cérébral sont observés. Syndrome de libération des cytokines Lors de l'administration des toutes premières doses d'ORTHOCLONE OKT3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu, (le syndrome de libération de cytokines), qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés (voir rubrique Effets indésirables. Syndrome de libération de cytokines). Parmi les patients qui risquent de présenter des complications plus graves à la suite d'un syndrome de libération de cytokines figurent les patients atteints des affections suivantes : angor instable ; infarctus du myocarde récent ou cardiopathie ischémique symptomatique ; insuffisance cardiaque de toute étiologie ; oedème pulmonaire de toute étiologie ; toute forme de pneumopathie obstructive chronique ; surcharge vasculaire intraveineuse ou déplétion de toute étiologie (par exemple, dialyse excessive, diurèse intensive récente, perte de sang, etc.) ; maladies cérébrovasculaires ; patients avec maladie vasculaire ou symptomatique avancée ou neuropathie ; antécédents convulsifs ; choc septique. Il faut s'efforcer de corriger ou de stabiliser les maladies sous-jacentes avant d'instaurer le traitement. Il est possible de prévenir ou de minimiser les manifestations du syndrome de libération de cytokines par un pré-traitement comportant 8 mg/kg de méthylprednisolone (c'est-à-dire un stéroïde à forte dose), administré 1 à 4 heures avant la première dose d'ORTHOCLONE OKT3, et en respectant scrupuleusement les recommandations concernant la posologie et la durée du traitement. Comme le syndrome de libération de cytokines peut se produire après une interruption de traitement et sa reprise, des précautions analogues doivent être prises dans ce cas. Si l'une des formes plus graves de syndrome de libération de cytokines se produit, un traitement intensif comportant l'administration d'oxygène, de liquide intraveineux, de corticostéroïdes, d'amines pressives, d'antihistaminiques, une intubation, etc., peut s'avérer nécessaire. Réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) immédiate (habituellement dans les 10 minutes) graves et parfois fatales ont été décrites chez des patients traités par ORTHOCLONE OKT3. Les manifestations d'anaphylaxie peuvent ressembler à celles du syndrome de libération de cytokines (décrit ci-dessus). Il est parfois impossible de déterminer le mécanisme responsable de ces réactions systémiques. Les réactions attribuées à une hypersensibilité ont été décrites moins fréquemment que celles attribuées à la libération de cytokines. Parmi les autres réactions d'hypersensibilité rapportées figurent : éruption cutanée et prurit légers, urticaire, inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, vascularite, artérite temporale et une éosinophilie. Distinction entre syndrome sévère de libération de cytokines et réactions anaphylactiques Il peut s'avérer très difficile, voire impossible, d'établir une distinction entre une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple, anaphylaxie, oedème angioneurotique, etc.) et le syndrome de libération de cytokines. Des signes et symptômes potentiellement graves, apparaissant immédiatement (habituellement dans les 10 minutes) après l'administration d'ORTHOCLONE OKT3, sont plus vraisemblablement dus à une hypersensibilité aiguë ; il faut alors arrêter immédiatement le traitement. Si l'on soupçonne la présence d'une hypersensibilité, ne pas reprendre le traitement ni réexposer le patient à l'ORTHOCLONE OKT3. Les manifestations cliniques débutant environ 30 à 60 minutes (ou plus) après l'administration d'ORTHOCLONE OKT3 sont plus vraisemblablement médiées par les cytokines. Phénomènes neuro-psychiatriques Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitement par ORTHOCLONE OKT3. Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines (voir rubrique Effets indésirables. phénomènes neuro-psychiatriques). Parmi les patients prédisposés aux convulsions figurent les patients présentant l'une des affections suivantes : nécrose tubulaire aiguë/urémie, fièvre, infections, chute brutale du calcium sérique, surcharge liquidienne, hypertension, hypoglycémie, antécédents convulsifs, déséquilibres électrolytiques, patients prenant simultanément un médicament susceptible d'induire par lui-même des convulsions. Comme certaines convulsions (et certaines autres manifestations graves du système nerveux central) consécutives à l'administration d'ORTHOCLONE OKT3 se sont avérées potentiellement létales, il convient de prendre des précautions vis-à-vis de ces convulsions (par exemple, une intubation prête à l'emploi, en cas de besoin). Une surcharge hydrique rétentionnelle et une hypertension doivent être attentivement recherchées chez tous les patients et en particulier chez les enfants avant de débuter le traitement par ORTHOCLONE-OKT3 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. avant de traiter par ORTHOCLONE OKT3). Une surveillance étroite des symptômes neuro-psychiatriques doit être effectuée durant les premières 48 heures suivant la première injection d'ORTHOCLONE OKT3. Conséquences de l'immunosuppression Infections/maladies lymphoprolifératives d'origine virale Il convient de surveiller attentivement les patients afin de détecter les signes et symptômes suggérant la présence d'une infection ou de maladies lymphoprolifératives d'origine virale. Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée pour les patients à haut risque. S'il se produit une infection ou une maladie lymphoproliférative d'origine virale, il convient de réaliser des cultures et de pratiquer une biopsie le plus rapidement possible. Un traitement anti-infectieux adéquat doit être rapidement instauré et il faut réduire, si cela est possible, ou arrêter le traitement immunosuppresseur (voir rubrique Effets indésirables. Infections). Lorsque l'on utilise des associations d'immunosuppresseurs, la dose de chacun des produits, y compris celle d'ORTHOCLONE OKT3, doit être ramenée au niveau le plus faible compatible avec une réponse thérapeutique efficace, et ce afin de réduire le risque et la sévérité des infections et des transformations malignes. Néoplasies Le risque de néoplasie à long terme chez les patients traités par ORTHOCLONE OKT3 n'a pas été déterminé (voir rubrique Effets indésirables. Néoplasies). Avant de traiter par OTHOCLONE OKT3 Bilan liquidien Le statut volémique (liquidien) du patient doit être soigneusement évalué. Il est impératif, en particulier avant les toutes premières doses, qu'il n'y ait aucun signe clinique de surcharge volémique, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque non compensée. La radiographie du thorax ne doit pas présenter de signe d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne, le gain de poids ne doit pas dépasser 3 % par rapport au poids minimum du patient au cours de la semaine précédant l'injection. Avant de retraiter par ORTHOCLONE OKT3, il convient de déterminer le titre d'anticorps anti-OKT3 murin des patients. Fièvre Si la température du patient dépasse 37,8°C, elle doit être abaissée avec des antipyrétiques avant l'administration de chaque dose d'ORTHOCLONE OKT3. Il convient d'évaluer la possibilité d'une infection. Immunisation ORTHOCLONE OKT3 est une protéine (immunoglobuline) murine qui peut induire la production d'anticorps humains anti-OKT3 murin (c'est à dire une immunisation) chez certains patients après exposition (voir rubrique Effets indésirables. Apparition d'anticorps humains anti-murin). En fonction du titre HAMA, l'ORTHOCLONE OKT3 a été réutilisé pour inhiber les épisodes ultérieurs de rejet chez les patients présentant des titres d'anticorps indétectables, ou un résultat légèrement positif (< = 1/100). Un titre en anticorps plus élevé (> 1/100) exclut la possibilité de retraiter avec succès par l'ORTHOCLONE OKT3. Si l'on détecte un titre d'anticorps ≥ à 1/1000, il ne faut pas essayer de traiter. Lors d'une première utilisation, les patients doivent être contrôlés périodiquement pour s'assurer que les taux plasmatiques d'ORTHOCLONE OKT3 sont adéquats (≥800 ng/ml) ou que l'élimination des lymphocytes T est appropriée (cellules CD3+ < 25 cellules par mm3). Un retraitement doit être envisagé avec prudence ; si une réutilisation d'ORTHOCLONE OKT3 est prévue, il faut instaurer un suivi avant le traitement pour déterminer le titre d'anticorps humains anti-OKT3 murin. Si un retraitement est considéré comme possible, il est recommandé de réaliser un suivi immunologique quotidien (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Surveillance biologique). Une diminution de l'élimination des lymphocytes T ou de l'aptitude à maintenir des taux d'ORTHOCLONE OKT3 adéquats doit guider l'ajustement de la dose d'ORTHOCLONE OKT3 ou l'arrêt du traitement (voir rubriques. Propriétés pharmacodynamiques. et Propriétés pharmacocinétiques). Thrombose intravasculaire Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs, des thromboses artérielles, veineuses et capillaires au niveau des allogreffes et d'autres lits vasculaires (par exemple, le coeur, les poumons, le cerveau, les intestins, etc.) ont été décrits chez des patients traités par ORTHOCLONE OKT3. La décision d'utiliser l'ORTHOCLONE OKT3 chez des patients avec antécédents d'accidents thrombotiques ou présentant une maladie vasculaire sous-jacente devrait prendre en considération le risque de thrombose. Il convient d'envisager l'utilisation concomitante d'un traitement antithrombotique prophylactique (par exemple, héparine mini-dosée, etc.) Surveillance biologique Comme pour beaucoup de médicaments, il convient d'évaluer périodiquement les fonctions organiques pendant un traitement par ORTHOCLONE OKT3. Avant et pendant le traitement par ORTHOCLONE OKT3 Les paramètres suivants doivent être suivis : *  Paramètres rénaux : urée sanguine, créatinine sérique, etc. ; *  Paramètres hépatiques : transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine ; *  Paramètres hématopoïétiques : nombre de globules blancs et formule leucocytaire, numération plaquettaire, etc. ; *  Radiographie du thorax : une radiographie du thorax devrait être réalisée dans les 24 heures précédant l'instauration d'un traitement par ORTHOCLONE OKT3 afin de s'assurer qu'il n'y a pas de signes d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne. Pour une première utilisation d'ORTHOCLONE OKT3 Les tests immunologiques suivants doivent être monitorés pendant le traitement par ORTHOCLONE OKT3 : *    Taux plasmatiques d'ORTHOCLONE OKT3 (déterminés par méthode ELISA) ; les taux-cibles d'ORTHOCLONE OKT3 doivent être ≥ 800 ng/ml ;  ou * Phénotypage quantitatif de la surface des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) ; objectif : lymphocytes T CD3+ < 25 cellules/mm3. Avant un retraitement par ORTHOCLONE OKT3 Il est fortement conseillé de déterminer les titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin : *  Titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin (déterminés par méthode ELISA) : la possibilité d'une réutilisation avec succès peut être exclue si le titre est >1/100 ; un titre ≥ 1/1000 constitue une contre-indication à l'emploi du produit. Un retraitement requiert un suivi quotidien des taux plasmatiques d'OKT3 ou de l'élimination des cellules T CD3+. Utilisation pédiatrique Des données très limitées d'études cliniques sont disponibles en ce qui concerne l'utilisation chez l'enfant (voir rubrique Posologie et mode d'administration.). Effets indésirables Les effets indésirables très fréquents (>1/10) rapportés avec ORTHOCLONE OKT3, dans les études cliniques portant sur 393 patients, ont été fièvre/frissons, diarrhée, nausée/vomissements, céphalées, hypotension/hypertension, tachycardie, dyspnée, éruption, tremblements et oedème. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ORTHOCLONE OKT3 dans les études cliniques portant sur 393 patients, et dans quelques cas ils ont été considérés comme ayant un lien de causalité au moins possible avec le traitement. Système-organe Effets fréquents Effets peu fréquents   ³1/100 à < 1/10 ³ 1/1 000 à < 1/100 Investigations - Aspartate aminotransférase     augmentée.     Alanine aminotransférase     augmentée. Affections cardiaques Arythmie. Arrêt cardiaque.   Bradycardie. Insuffisance cardiaque.     Infarctus du myocarde.     Angine de poitrine. Affections hématologiques et du Leucopénie. Trouble de la coagulation. système lymphatique Anémie. Lymphopénie.   Thrombopénie. Lymphadénopathie.   Leucocytose.   Affections du système nerveux Convulsion. Coma.   Somnolence. Encéphalopathie.   Etourdissement. Epilepsie.   Léthargie. Hypotonie. Affections oculaires - Photophobie.     Conjonctivite. Affections de l'oreille et du labyrinthe - Hypoacousie.     Bourdonnement d'oreille. Affections respiratoires, thoraciques et Hypoxie. Apnée. médiastinales Oedème pulmonaire. Pneumopathie infectieuse.   Sifflement.     Congestion pulmonaire.     Hyperventilation.     Bruit thoracique anormal.   Affections gastro-intestinales Douleur gastro- Hémorragie gastro-intestinale.   Intestinale.     Douleur abdominale.   Affections du rein et des voies Affection rénale. Anurie. urinaires   Oligurie. Affections de la peau et du tissu sous- Eruption érythémateuse. - cutané Prurit.     Vasodilatation.     Hyperhydrose.   Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie. Myalgie. Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie. - Infections Méningite. Pneumonie. Affections vasculaires Occlusion vasculaire. Choc.     Thromboses.     Fluctuation de la pression artérielle. Manifestations générales ou liées au Douleur thoracique. - site d'administration Asthénie.     Fatigue.     Malaise.     Douleur du tronc.   Affections hépatobiliaires - Hépatite. Affections psychiatriques Confusion post-opératoire. Trouble psychotique.   Nervosité. Hallucination.   Dépression. Paranoia.     Altération de l'humeur  Syndrome de libération des cytokines Lors de l'administration des toutes premières doses d'ORTHOCLONE OKT3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de libération de cytokines) qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés. Ce syndrome clinique a le plus souvent été léger, limité dans le temps, de type grippal ; cependant, moins fréquemment, il a été décrit une réaction sévère, potentiellement létale, ressemblant à un choc, pouvant comporter des symptômes graves au niveau du système cardiovasculaire et du système nerveux central. Classiquement, ce syndrome débute environ 30 à 60 minutes après l'administration d'une dose d'ORTHOCLONE OKT3 (mais il peut se produire plus tard) et peut persister plusieurs heures. La fréquence et la sévérité de cet ensemble de symptômes sont habituellement maximales avec la première dose. Avec chacune des doses ultérieures d'ORTHOCLONE OKT3, la fréquence et la sévérité du syndrome de libération de cytokines ont tendance toutes deux à s'atténuer. Le fait d'augmenter une dose ou de reprendre le traitement après une interruption peut se traduire par la réapparition du syndrome de libération de cytokines. Parmi les manifestations cliniques courantes du syndrome de libération de cytokines figurent les symptômes suivants : fièvre élevée (souvent avec des pointes, jusqu'à 41,7°C), frissons, céphalées, tremblements, nausées/vomissements, diarrhée, douleur abdominale, malaise, douleur musculaire et articulaire, faiblesse généralisée. Les effets secondaires moins fréquents comprennent notamment des réactions dermatologiques mineures (par exemple, éruption cutanée, prurit, etc.) ainsi que divers effets secondaires cardio-respiratoires et neuropsychiatriques souvent graves, occasionnellement fatals (voir rubrique Effets indésirables. Phénomènes neuropsychiatriques). Les problèmes cardio-respiratoires peuvent être à type de : dyspnée/essoufflement, bronchospasme/sifflements, tachypnée, arrêt/insuffisance/détresse respiratoire, collapsus cardio-vasculaire, arrêt cardiaque, angine de poitrine/infarctus myocardique, douleur/oppression thoracique, tachycardie, hypertension, irritabilité hémodynamique, hypotension y compris choc profond, insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire (cardiogénique et non cardiogénique), syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, hypoxémie, apnée et arythmies. Un oedème pulmonaire grave s'est produit chez des patients présentant une surcharge volémique (liquidienne) et chez des patients qui semblaient normovolémiques. La pathogenèse de l'oedème pulmonaire peut impliquer tous ou certains des facteurs suivants : surcharge volémique ; augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire et/ou diminution de la compliance / contractilité ventriculaire gauche (par exemple, dysfonctionnement ventriculaire gauche) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Syndrome de libération de cytokines,  Réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité, Distinction entre syndrome sévère de libération de cytokines et réactions anaphylactiques et Avant de traiter par ORTHOCLONE OKT3). Pendant le 1er ou les 3 premiers jours de traitement par ORTHOCLONE OKT3, quelques patients ont présenté une diminution aiguë et transitoire de leur filtration glomérulaire et une réduction de débit urinaire, se traduisant par une augmentation du taux de créatinine sérique. La libération massive de cytokines semble entraîner une insuffisance rénale fonctionnelle réversible et/ou un retard de fonctionnement de l'allogreffe rénale. De même, on a signalé des augmentations transitoires des transaminases hépatiques après administration des toutes premières doses d'ORTHOCLONE OKT3. Phénomènes neuro-psychiatriques Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitement par ORTHOCLONE OKT3. Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines. Une céphalée s'observe fréquemment après l'une des toutes premières doses et peut se produire lors de l'un des syndromes neurologiques suivants ou isolément. Des convulsions, parfois accompagnées d'une perte de conscience, d'un arrêt cardio-respiratoire ou du décès du patient, se sont produites indépendamment ou dans le cadre de l'un des syndromes neurologiques décrits ci-dessous. Les signes et symptômes du syndrome de méningite aseptique décrit lors de l'utilisation d'ORTHOCLONE OKT3 comprennent : fièvre, céphalée, méningisme (raideur de nuque) et photophobie. Environ un tiers des patients chez lesquels on diagnostique une méningite aseptique présentent simultanément des signes et symptômes d'encéphalopathie. Chez la plupart des patients, le syndrome de méningite aseptique a évolué de manière bénigne et les patients ont récupéré sans séquelles permanentes pendant le traitement ou après la fin ou l'arrêt du traitement. Les manifestations d'encéphalopathie peuvent être les suivantes : altération des fonctions cognitives, confusion, déficit sensitif, altération de l'état mental, désorientation, hallucinations auditives/visuelles, psychose (délire, paranoïa), modifications de l'humeur (par exemple, manie, agitation, combativité, etc.), hypotonie diffuse, hyperréflexie, myoclonies, tremblement, astérixis, mouvements involontaires, crises motrices importantes, léthargie/stupeur/coma, faiblesse diffuse. Certains patients chez lesquels une encéphalopathie a été diagnostiquée ont également présenté des symptômes de méningisme ou des céphalées. Un oedème cérébral (et d'autres signes d'augmentation de la perméabilité vasculaire, notamment une obstruction du nez et des oreilles, etc.) a été observé chez des patients traités par ORTHOCLONE OKT3 ; cet oedème cérébral peut accompagner certaines autres manifestations neurologiques. Les signes et symptômes d'encéphalopathie, de méningite, de convulsions et d'oedème cérébral, avec ou sans céphalées, se sont typiquement avérés réversibles. Chez la plupart des patients, les céphalées, la méningite aseptique, les convulsions et les formes moins sévères d'encéphalopathie ont disparu malgré la poursuite du traitement. Quelques cas d'oedemes cérébraux fatals avec ou sans hernie ont été rapportés Des séquelles irréversibles associées à des phénomènes centraux (par exemple, cécité, surdité, paralysie) ont été signalés dans de rares cas. Infections ORTHOCLONE OKT3 est habituellement ajouté à des schémas thérapeutiques immunosuppressifs, augmentant ainsi le degré d'immunosuppression. Cette augmentation de l'immunosuppression globale peut modifier le spectre des infections observées et augmenter le risque, la sévérité et la gravité potentielle (morbidité) des complications infectieuses. Pendant le premier mois qui suit une transplantation, les patients risquent surtout de développer les infections suivantes : (1)les infections présentes avant la transplantation, qui sont peut-être exacerbées par l'immunosuppression consécutive à la transplantation, (2)les infections transmises par l'organe du donneur, (3)les infections postopératoires habituelles, à savoir les infections urinaires, celles liées à la perfusion intraveineuse, les infections des plaies, les infections pulmonaires dues à des germes pathogènes. Environ un à six mois après la transplantation, les patients risquent de présenter des infections virales, principalement du groupe «herpes», qui induisent de graves maladies systémiques et qui augmentent également l'état d'immunosuppression. Des infections cliniquement significatives (par exemple, pneumonie, septicémie, etc.) peuvent se produire avec tous les microorganismes. Des infections liées à la diminution de fonction des lymphocytes T accompagnent tous les schémas immunosuppresseurs utilisés pour traiter le rejet des greffes. Des cures multiples ou intensives de n'importe quelle préparation d'anticorps anti-lymphocytes T, y compris ORTHOCLONE OKT3, qui induisent une altération profonde de l'immunité cellulaire, augmentent davantage le risque d'infection virale, en particulier par les virus herpétiques (HSV, CMV, EBV) et d'infection fongique. On a signalé des réactivations (1 à 4 mois après la transplantation) de l'EBV et du CMV, avec les syndromes suivants : fièvre d'origine inconnue, pneumonie, virémie, hépatite, dysfonctionnement hépatique/rénal, gastrite ou ulcères gastro-intestinaux, pancréatite, choriorétinite, leucopénie et thrombocytopénie. Lorsque l'administration d'un anticorps antilymphocytaire, y compris ORTHOCLONE OKT3, est suivie d'un schéma thérapeutique immunosuppresseur comportant de la ciclosporine, le risque de réactiver le CMV est augmenté et l'aptitude à limiter sa prolifération est diminuée, ce qui se traduit par une maladie symptomatique et disséminée. L'infection par EBV, qu'il s'agisse d'une infection primaire ou d'une réactivation, peut jouer un rôle important dans le développement de néoplasies post-transplantation. Néoplasies Du fait de la dépression de l'immunité cellulaire induite par les médicaments immunosuppresseurs, les patients qui ont subi une transplantation d'organes présentent davantage de risque de développer des tumeurs, en particulier des maladies lymphoprolifératives, et des cancers cutanés. Chez les patients immunodéprimés, la cytotoxicité des lymphocytes T est altérée, avec comme conséquence possible la transformation et la prolifération des lymphocytes B infectés par l'EBV. Il est vraisemblable que les lymphocytes B transformés déclenchent le processus oncogène qui aboutit finalement au développement de la plupart des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Conséquences de l'immunosuppression). Chez les patients traités par ORTHOCLONE OKT3, les maladies lymphoprolifératives post-transplantation vont de la lymphadénopathie ou d'une hyperplasie bénigne polyclonale des lymphocytes B à des lymphomes monoclonaux malins et souvent fatals des lymphocytes B. Dans les études de pharmacovigilance, environ un tiers des lymphoproliférations signalées étaient bénignes et deux tiers malignes. Ces lymphomes incluaient notamment des lymphomes à cellules B, des lymphomes à grandes cellules, des lymphomes polyclonaux, des lymphomes non hodgkiniens, des lymphomes lymphocytaires, des lymphomes à cellules T, des lymphomes de Burkitt ; la majorité d'entre eux n'ont pas été classés histologiquement. Lorsque des lymphomes malins ont été décrits, ils ont semblé se développer rapidement après la transplantation, la majorité apparaissant dans les quatre premiers mois qui suivirent le traitement. Bon nombre de ces lymphomes ont progressé rapidement, certains lymphomes fulminants affectant l'organe transplanté ; ils étaient largement disséminés au moment du diagnostic et s'avérèrent fatals. Les carcinomes cutanés comportaient des carcinomes basocellulaires, des carcinomes spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des mélanomes et des kératoacanthomes. D'autres tumeurs peu fréquentes ont été décrites : myélome multiple, leucémie, cancer du sein, adénocarcinomes, cholangiocarcinomes et récidives d'hépatome et de cancer du rein préexistants. Le rique relatif de développer une maladie lymphoproliférative après une transplantation est plus important chez les patients traités selon les schémas posologiques immunosuppresseurs les plus agressifs. Le risque est associé à l'importance de l'immunosuppression quelque soient les médicaments immunosuppresseurs utilisés. Apparition d'anticorps humains anti-murins ORTHOCLONE OKT3 contient du muromonab CD3, un anticorps monoclonal murin dirigé contre les antigènes CD3 des cellules T humaines. Le traitement par ORTHOCLONE-OKT3 peut induire une réponse immunitaire avec apparition d'anticorps spécifiques de la région constante de muromonab CD3 ou du site de reconnaissance de l'antigène (anticorps anti-idiotypiques). Une réduction d'efficacité du traitement a pu être observée lors de l'apparition d'anticorps anti-idiotypiques. Ces derniers peuvent bloquer l'interaction de muronomab CD3 avec sa cible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Immunisation). Dans les premières études cliniques qui aient utilisé de faibles doses de prednisone et d'azathioprine pendant le traitement par ORTHOCLONE OKT3, des anticorps anti ORTHOCLONE OKT3 ont été observés avec une incidence de 21 % pour les IgM, de 86 % pour les IgG et de 29 % pour les IgE. Le délai moyen d'apparition des anticorps IgG a été de 20 + 2 jours (moyenne + DS). Des anticorps IgG précoces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3 % des patients. Réactions d'hypersensibilité Les effets secondaires résultant de la formation d'anticorps anti-ORTHOCLONE OKT3 ont été constitués de syndromes médiés par le complexe antigène-anticorps (complexe immun) et de réactions médiées par les IgE. Les réactions d'hypersensibilité signalées allaient d'une éruption ou d'un prurit léger à des réactions anaphylactiques ou des chocs sévères, potentiellement létaux, ou à un oedème angioneurotique (impliquant un gonflement des lèvres, des paupières, un spasme laryngé et une obstruction des voies aériennes avec hypoxie) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. réactions anaphylactiques et réactions d'hypersensibilité, Immunisation). D'autres réactions d'hypersensibilité ont également été signalées : inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, vasculite et artérite temporale, et éosinophilie. Autres effets indésirables Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation, sans juger d'un lien de causalité, sont : ·Affections cardiaques : bradycardie, dysfonction ventriculaire. ·Affections hématologiques et du système lymphatique : pancytopénie, anémie aplasique, neutropénie, lymphopénie, leucocytose, troubles de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique micro-angiopathique. ·Affections du système nerveux : état de mal épileptique, encéphalite, inflammation du cerveau, étourdissement, aphasie, tétra/paraplégie ou paraparésie, obnubilation, accident cérébro-vasculaire, hémiparésie/plégie, accident vasculaire transitoire, hémorragie intracranienne, oedème/engagement cérébral, paralysie du nerf moteur oculaire externe (VIème paire). ·Affections oculaires : vision floue,oedème papillaire, diplopie et conjonctivite. ·Affections de l'oreille et du labyrinthe : bourdonnement d'oreille, vertige. ·Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hyperventilation, bruits thoraciques anormaux, pneumopathie infectieuse (bactérienne, virale, P.carinii, etc.). ·Affections gastro-intestinales : infarctus intestinal, hémorragie gasto-intestinale. ·Affections du rein et des voies urinaires : anurie/oligurie, hyperazotémie, insuffisance rénale habituellement transitoire et réversible et occasionnellement associée au syndrome de libération de cytokines notamment exfoliation des lymphocytes endommagés et des cellules du tube collecteur, et cylindres cellulaires. ·Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnoson, érythème, rougeur congestive, hyperhydrose. ·Affections musculo-squelettiques et systémiques : arthralgie, myalgie et raideur. ·Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie. ·Infections et infestations : infections du SNC, otite moyenne. ·Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées : tumeurs malignes du SNC. ·Affections vasculaires : rougeur congestive, instabilité hémodynamique. ·Manifestations générales ou liées au site d'administration : fatigue. ·Affections hépatobiliaire : hépatosplénomégalie ou hépatite, habituellement secondaire à une infection virale ou un lymphome. Recommandations médecins SURVEILLANCE CLINIQUE : - Symptômes neuropsychiatriques durant les premières 48 heures suivant la première injection : ARRET du traitement en cas de symptômes évocateur d'un oedème cérébral. - Signes et symptômes suggérant la présence d'une infection ou de maladies lymphoprolifératives d'origine virale. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE : - Avant et pendant le traitement : . Fonction rénale : urée sanguine, créatinine sérique, etc. ; . Fonction hépatique : transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine ; . Paramètres hématopoïétiques : nombre de globules blancs et formule leucocytaire, numération plaquettaire, etc. ; . Radiographie du thorax : dans les 24 heures précédant l'instauration d'un traitement afin de s'assurer qu'il n'y a pas de signes d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne. - Pour une première utilisation : . Taux plasmatiques de muromonab-CD3 (déterminés par méthode ELISA) ; les taux-cibles doivent être > = 800 ng/ml ; ou . Phénotypage quantitatif de la surface des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) ; objectif : lymphocytes T CD3+ < 25 cellules/mm3. - Avant un retraitement : Titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin (déterminés par méthode ELISA) : la possibilité d'une réutilisation avec succès peut être exclue si le titre est > 1/100 ; un titre > = 1/1000 constitue une contre-indication à l'emploi du produit. Recommandations patients AVERTIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN OU L'INFIRMIERE en cas de : - Syndrome de libération de cytokines : fièvre élevée (souvent avec des pointes, jusqu'à 41,7°C), frissons, céphalées, tremblements, nausées/vomissements, diarrhée, douleur abdominale, malaise, douleur musculaire et articulaire, faiblesse généralisée, essoufflement, oppression thoracique…. - Réaction allergique : éruption sur tout le corps, essoufflement, respiration sifflante, chute de la tension artérielle, gonflement autour de la bouche ou des yeux, pouls rapide ou transpiration. Grossesse et allaitement ORTHOCLONE OKT3 est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ainsi que chez les mères qui allaitent. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les traitements concomitants (azathioprine, corticostéroïdes, ciclosporine) peuvent avoir contribué aux effets neuropsychiatriques, infectieux, néphrotoxiques, thrombotiques et/ou néoplasiques signalés chez les patients traités par ORTHOCLONE OKT3. En outre, l'utilisation d'indométacine par quelques patients qui recevaient simultanément un traitement par ORTHOCLONE OKT3 peut avoir contribué au développement de certains phénomènes encéphalopathiques et d'autres phénomènes centraux (voir rubrique Effets indésirables.). Posologie et mode d'administration ORTHOCLONE OKT3 ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience des médicaments immunosuppresseurs et de la prise en charge des patients ayant subi une transplantation d'organe solide. Posologie La dose recommandée d'ORTHOCLONE-OKT3 dans le traitement du rejet aigu résistant aux stéroïdes d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques est de 5 mg par jour en injection intraveineuse directe (bolus) pendant 10 à 14 jours. Le traitement doit débuter dès que le rejet aigu cortico résistant est diagnostiqué. Mode d'administration ORTHOCLONE OKT3 doit être administré en injection IV directe en moins d'une minute. Il est reservé uniquement à l'injection par voie intraveineuse. Ne pas administrer avec d'autres solutions médicamenteuses. Avant l'administration d'ORTHOCLONE OKT3, il convient d'évaluer soigneusement le statut volémique du patient. Il est impératif, en particulier avant les premières doses, qu'il n'y ait aucun signe clinique de surcharge volémique, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, avec une radiographie du thorax sans signe d'insuffisance cardiaque ou de surcharge liquidienne, et une prise de poids limitée à ≤ 3 % par rapport au poids minimum du patient pendant la semaine précédant l'injection (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. avant de traiter par ORTHOCLONE-OKT3). Il est fortement conseillé d'administrer 8,0 mg/kg de succinate de méthylprednisolone sodique par voie intraveineuse 1 à 4 heures avant la première dose d'ORTHOCLONE OKT3, afin de diminuer l'incidence et la sévérité des réactions consécutives à la première dose ; ces réactions ont été attribuées au syndrome de libération de cytokines sous l'action d'ORTHOCLONE OKT3 (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi. syndrome de libération de cytokines). L'administration concomitante de paracétamol et d'antihistaminiques peut également contribuer à réduire certaines réactions précoces (voir rubrique Effets indésirables.). Voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour les recommandations concernant la préparation. Utilisation pédiatrique L'expérience chez l'enfant est très limitée, par conséquent aucune adaptation spécifique de la posologie en fonction du poids corporel ne peut être conseillée. Durée et précautions particulières de conservation Durée de conservation : 9 mois. Précautions particulières de conservation : A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et  +8°C).