部份中文阿柏西普处方资料（仅供参考） 【中文药名】阿柏西普注射劑 【英文名称】Ziv-Aflibercept 【商标名称】ZALTRAP 25mg/ml 【成 分 名】aflibercept 【劑      量】注射劑25毫克/毫升 【生产厂家】赛诺菲 【国外批准】2012/8/3 【作用机制】血管内皮生成（VEGF）受体抑制剂. 【适 应 症】联合FOLFIRI治疗含奥沙利铂疗法后进展的转移性结直肠癌。 【用法用量】4mg/kg每2周作为历时1小时静脉输注。 【不良反应】白细胞减少症、腹泻、白细胞减少、蛋白尿、增加AST和ALT，口腔炎、乏力、血小板减少、高血压等 首个可显著提高既往经过奥沙利铂治疗的转移性结直肠癌患者生存期的药物,第二个获得批准的治疗结直肠癌的VEGF抑制剂 【临床试验获益】 结直肠癌：临床试验结果显示Ziv-aflibercept联合FOLFIRI治疗结直肠癌的中位总生存达13.5个月，中位无疾病进展生存达6.9个月，明显高于对照组的中位总生存6.9个月，中位无疾病进展生存4.7个月。 【上市国家】瑞士 Zaltrap（aflibercept）是一种血管新生抑制剂（angiogenesis inhibitor），能够抑制肿瘤的血液供应。该药用于转移性癌症及对含奥沙利铂（oxaliplatin）化疗方案有抗性或经含奥沙利铂（oxaliplatin）化疗方案治疗后癌症恶化的患者的治疗. ZALTRAP Inf Konz 100mg/4ml ZALTRAP Inf Konz 200mg/8ml Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Zaltrap® Sanofi-Aventis (Suisse) SA AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Aflibercept (rekombinantes Fusionsprotein, hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen). Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, Dinatrii phosphas heptahydricus, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 25 mg/ml. Durchstechflaschen mit Aflibercept zu 100 mg/4 ml und 200 mg/8 ml. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Zaltrap ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) indiziert, die unter oder nach einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie eine Resistenz oder einen Progress aufweisen. Dosierung/Anwendung Die Behandlung mit Zaltrap muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes durchgeführt werden. Die empfohlene Dosis von Zaltrap beträgt 4 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt von FOLFIRI. Die Behandlungszyklen werden alle 2 Wochen wiederholt. Die Behandlung mit Zaltrap muss bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt werden. Dosisanpassungen Abbruch der Behandlung mit Zaltrap in folgenden Fällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): •Schwere Blutung. •Gastrointestinale Perforation. •Fistelbildung. •Hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie. •Arterielle thromboembolische Ereignisse. •Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie). •Nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie. •Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie). •Verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert. •Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom. Vorläufiger Unterbruch der Behandlung mit Zaltrap: •Während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff. •Bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum vollständigen Abklingen der Reaktion. Je nach Klinik Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden. •Bei einer Hypertonie, bis diese kontrolliert ist. •Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie, die Behandlung aussetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren. •Bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie sobald die Proteinurie <2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten Reduktion der Dosis auf 2 mg/kg. •Bei Neutropenie <1,5× 109/l oder Thrombozytopenie <75× 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75× 109/l beträgt. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Bezüglich der weiteren Toxizität, die in Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu beachten. Spezielle Populationen Pädiatrische Population Es gibt keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Zaltrap erforderlich. Ältere Patienten müssen engmaschig auf das mögliche Auftreten von Diarrhö und auf eine potenzielle Dehydrierung hin überwacht werden. Leberinsuffizienz Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich ist. Für die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten zu Aflibercept vor. Niereninsuffizienz Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Den klinischen Daten zufolge war die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Exposition vergleichbar. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Änderung der Initialdosis notwendig ist. Die Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt, weshalb diese Patienten mit Vorsicht zu behandeln sind. Kontraindikationen Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe. Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Angaben in der jeweiligen gültigen Fachinformation zu beachten. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Blutungen Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf, einschliesslich schwerer, manchmal tödlicher Blutungsereignisse. Die Patienten müssen auf die Zeichen einer Blutung hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht bei Patienten mit schweren Blutungen verabreicht werden. Herzinsuffizienz und verminderte Ejektionsfraktion Für mit Zaltrap behandelte Patienten liegen Berichte über eine Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion vor. Die Patienten müssen daher engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz oder einer verminderten Ejektionsfraktion überwacht werden. Wenn die genannten Anzeichen und Symptome auftreten, muss die Behandlung mit Zaltrap abgebrochen werden. Gastrointestinale Perforation Fälle von gastrointestinaler Perforation, insbesondere gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Die Patienten sind auf sämtliche Zeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Fistelbildung Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Hypertonie Ein erhöhtes Risiko für eine Hypertonie Grad 3–4 (einschliesslich Fälle von Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI beobachtet. Es wird empfohlen, den arteriellen Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Arterielle thromboembolische Ereignisse Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare arterielle Erkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgebrochen werden. Venöse thromboembolische Ereignisse: Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen wie insbesondere tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich) berichtet. Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen (Grad 4) (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen. Proteinurie Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Harnstreifentest und Bestimmung der Protein/Kreatinin-Ratio (P/C-Ratio) überwacht werden. Bei Patienten mit einer P/C-Ratio >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24 h-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden. Neutropenie und neutropenische Komplikationen Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF und eine Sekundärprophylaxe bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 erwogen werden. Diarrhö und Dehydrierung Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika einzusetzen und Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig. Überempfindlichkeitsreaktionen Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Pateinten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Situation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden. Verzögerte Wundheilung Die Behandlung mit Aflibercept kann mit einem Risiko für eine verzögerte Wundheilung einhergehen und die Abheilung von Wunden beeinflussen. Die Behandlung mit Aflibercept muss während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unterbrochen werden. Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept begonnen wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept begonnen/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist. Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe «Dosierung/Anwendung»). Osteonekrose der Kiefer (ONJ) Bei Krebspatienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose der Kiefer berichtet. Mehrere dieser Patienten, bei denen ONJ ein identifiziertes Risiko darstellt, waren gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt worden. Dieses Risiko muss daher besonders berücksichtigt werden, wenn Zaltrap und Bisphosphonate gleichzeitig oder nacheinander intravenös verabreicht werden. Invasive Zahnbehandlungen sind ebenfalls ein identifizierter Risikofaktor einer Osteonekrose der Kiefer. Eine zahnärztliche Untersuchung und eine geeignete prophylaktische Zahnpflege müssen vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhalten haben, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES) Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden. Intravitreale Anwendung nicht empfohlen Zaltrap ist eine hyperosmolare Lösung, die nicht für die Kompatibilität mit dem intraokularen Milieu formuliert ist. Zaltrap darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden. Interaktionen Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Die in den Kombinationstherapiestudien gemessenen ungebundenen und gebundenen Aflibercept-Konzentrationen waren vergleichbar mit denjenigen, die in den Monotherapiestudien mit Aflibercept gemessen wurden. Das deutet darauf hin, dass diese Kombinationen (einschliesslich Oxaliplatin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin oder Erlotinib) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept haben. Gemäss den Kombinationsstudien der Phase I und im Vergleich zu früheren oder publizierten Daten hat Aflibercept keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Substanzen: Irinotecan, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, Cisplatin, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin und Erlotinib. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es gibt keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und das Skelett betreffender fetaler Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell und eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft haben. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Stillzeit Es wurden keine Studien zum Einfluss von Zaltrap auf die Milchproduktion, zur Konzentration in der Muttermilch und zu den Wirkungen auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Zaltrap abgebrochen/unterbrochen werden soll. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der therapeutische Nutzen für die Mutter zu berücksichtigen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zur Wirkung von Aflibercept auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten mit Symptomen, die das Sehen, die Konzentration oder die die Reaktionsfähigkeit beeinflussen, sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken und keine Maschinen zu bedienen. Unerwünschte Wirkungen Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer Phase-III-Studie (VELOUR) bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) untersucht: 611 Patienten erhielten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz >20%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Anstieg der ASAT-Werte, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Anstieg der ALAT-Werte, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, abdominale Schmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3–4 (≥5%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37%), Diarrhö (19%), Hypertonie (19%), Leukopenie (16%), Stomatitis (13%), Müdigkeit (13%), Infektionen (12,3%), Proteinurie (8%) und Asthenie (5%). Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Behandlungsabbruch bei ≥1% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydrierung, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie. Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7% der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassungen). Mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Bei 16 (2,6%) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten wurden Todesfälle berichtet, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren. Die Ursachen dieser Todesfälle bei den Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydrierung bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, gastrointestinale Störung (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, unbekannte Todesursache bei 2 Patienten. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut höchstens 2% häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Konstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase und Hyperbilirubinämie. Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI mindestens 2% grösser war (alle Schweregrade) als ihre Inzidenz bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind geordnet nach Organklasse und Häufigkeit nach MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren). Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Infektionen und Infestationen Sehr häufig: Infektionen (46,2%; G ≥3: 12,3%). Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3%; G ≥3: 1,5%), Harnwegsinfektionen (9,2%; G ≥3: 0,8%), Rhinopharyngitis (4,6%; G ≥3: 0%). Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems Sehr häufig: Leukopenie (78,3%; G ≥3: 15,6%), Neutropenie (67,8%; G ≥3: 36,7%) Thrombozytopenie (47,4%; G ≥3: 3,3%). Häufig: Febrile Neutropenie (4,3%; G ≥3: 4,3%). Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3%; G ≥3: 0,5%). Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9%; G ≥3: 3,4%). Häufig: Dehydrierung (9,0%; G ≥3: 4,3%). Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,3%; G ≥3: 1,6%). Erkrankungen des Herzens Gelegentlich: Herzinsuffizienz. Selten: Reduzierte Ejektionsfraktion. Gefässerkrankungen Sehr häufig: Hypertonie (41,2%; G ≥3: 19,1%), Hämorrhagie (37,8%; G ≥3: 2,9%). Häufig: Venöse Thromboembolien (9,3%; G ≥3: 7,9%), arterielle Thromboembolien (2,6%; G ≥3: 1,8%). Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: Epistaxis (27,7%; G ≥3: 0,2%), Dysphonie (25,4%; G ≥3: 0,5%), Dyspnoe (11,8%; G ≥3: 0,8%). Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5%; G ≥3: 0,2%), Rhinorrhö (6,2%; G ≥3: 0%). Gastrointestinale Erkrankungen Sehr häufig: Diarrhö (69,2%; G ≥3: 19,3%), Stomatitis (50,1%; G ≥3: 12,8%), abdominale Schmerzen (26,8%; G ≥3: 4,4%), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8%; G ≥3: 1,1%). Häufig: Hämorrhoiden (5,7%; G ≥3: 0%), rektale Hämorrhagie (5,2%; G ≥3: 0,7%), Proktalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), aphtöse Stomatitis (4,9%; G ≥3: 0,7%), Odontalgie (3,1%; G ≥3: 0%), Fistel (1,1%; G ≥3: 0,3%). Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5%; G ≥3: 0,5%). Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0%; G ≥3: 2,8%). Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2%; G ≥3: 0%). Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5%; G ≥3: 0,3%). Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen Gelegentlich: Osteonekrose der Kiefer (ONJ). Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Proteinurie (62%; G ≥3: 7,9%), Anstieg des Serumkreatinins (22,6%; G ≥3: 0%). Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2%; G ≥3: 0,2%), thrombotische Mikroangiopathie (0,2%; G ≥3: 0%) Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Müdigkeit (47,8%; G ≥3: 12,6%), Asthenie (18,3%; G ≥3: 5,1%). Untersuchungen Sehr häufig: Anstieg der ASAT-Blutspiegel (57,5%; G ≥3: 3,1%), Anstieg der ALAT-Blutspiegel (47,3%; G ≥3: 2,7%), Gewichtsverlust (31,9%; G ≥3: 2,6%). Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen Blutungen Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich schwerer, manchmal tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1-2), wovon 27,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen Grad 3-4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende pulmonale Blutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf. Gastrointestinale Perforation Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, berichtet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3-4 traten bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle drei klinischen, Placebo kontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8% der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3% der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3-4 traten unter Zaltrap bei 0,8% der Patienten und unter Placebo bei 0,2% der Patienten auf. Fistelbildung Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3%) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2%) der mit Placebo behandelten Patienten auf. Hypertonie In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Hypertonie (alle Schweregrade) bei 41,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonie Risikos Grad 3-4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensiven Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2%) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3-4 entwickelt haben, trat diese bei 54% der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf. Arterielle thromboembolische Ereignisse In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse Grad 3-4 traten bei 11 Patienten (1,8%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5%) unter Placebo/FOLFIRI auf. Venöse thromboembolische Ereignisse Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 3-4 traten bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet. Proteinurie In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3-4 trat bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde. Neutropenie und neutropenische Komplikationen In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3-4 wurde bei 36,7% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3-4 war die febrile Neutropenie bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3-4 trat bei 1,5% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Infektionen Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2%; Grad 3–4: 12,3%), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7%; Grad 3–4: 6,9%), was besonders für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion. Diarrhö und Dehydrierung In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydrierung (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3-4 wurde bei 19,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydrierung Grad 3-4 wurde bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Überempfindlichkeitsreaktionen In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Verzögerte Wundheilung Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES) Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurde kein Fall von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhalten haben (0,5%). Pädiatrische Population Die Anwendungssicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Ältere Patienten Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydrierung war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten absolut mindestens 5% höher. Niereninsuffizienz Eine begrenzte Zahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Einschluss (n=49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10% höhere Inzidenz von Dehydrierung (alle Schweregrade) ausgenommen. Immunogenität Wie bei allen therapeutisch eingesetzten Proteinen besteht bei Zaltrap ein Risiko für Immunogenität. 17 Patienten (1,6%) unter Zaltrap und 2 Patienten (0,2%) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern >900. Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang ist die klinische Erfahrung nicht ausreichend um eine Beurteilung des Risikos zu machen. Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Deshalb kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Medikamente missverständlich sein. Überdosierung Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen von Zaltrap vor. Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen oder 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung. Es gibt kein spezifisches Antidot, um eine Überdosierung mit Zaltrap zu behandeln. Eine Überdosierung muss durch die geeignete symptomatische Therapie behandelt werden. Besonders Hypertonie und Proteinurie sind zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Der Patient muss unter engmaschiger medizinischer Beobachtung bleiben, um möglicherweise auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01XX44 Wirkungsmechanismus Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über zwei Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und FEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt. Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF TRAP bezeichnet, ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus VEGF-bindenden Fragmenten der extrazellulär gelegenen Domänen der Rezeptoren 1 und 2 für humanes VEGF und ist mit dem Fc-Fragment des menschlichen IgG1 fusioniert. Aflibercept fungiert als löslicher Rezeptor-Lockvogel, der mit höherer Affinität als die nativen Rezeptoren an VEGF-A und die verwandten Liganden PlGF und VEGF-B bindet. Aflibercept wirkt als Ligandenfalle und verhindert die Bindung der endogenen Liganden an ihre artverwandten Rezeptoren. Dadurch wird der durch die Rezeptoren vermittelte Signalweg unterbrochen. Aflibercept blockiert die Aktivierung der VEGF-Rezeptoren und die Proliferation der Endothelzellen, wodurch das Wachstum neuer Gefässe unterbunden wird, welche Tumore mit Sauerstoff und Nähstoffen versorgen. Aflibercept bindet humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), humanen PlGF (KD: 39 pM für PlGF-2) und humanen VEGF-B (KD: 1,92 pM) und bildet einen stabilen inerten Komplex ohne erkennbare biologische Aktivität. Pharmakodynamik Die Verabreichung von Aflibercept an Mäuse mit durch xenogene oder allogene Transplantation erwirkten Tumoren hat das Wachstum verschiedener Krebsarten gehemmt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht (VELOUR Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1'226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n=612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n=614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Leucovorin (razemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert. Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6% waren männlich und 97,8% wiesen einen initialen ECOG Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4% und 90,2% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10% der Patienten (10,4% und 9,8% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4%) zusammen mit Bevacizumab verabreicht. Die globalen Wirksamkeitsresultate der Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI im Vergleich zur Behandlung mit Placebo/FOLFIRI sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst. Hauptkriterien der Wirksamkeit - ITT-Population Placebo/FOLFIRI (n=614) Zaltrap/FOLFIRI (n=612) Medianes Gesamtüberleben (95%CI) (Monate) 12,06 13,5 HR 0,817 (0,714 bis 0,935) p= 0,0032 Medianes PFS (95%CI) (Monate) 4,67 6,90 HR 0,758 (0,661 bis 0,869) p=0,00007 Gesamtansprechen (CR+PR) (95%CI) (%) p-Wert gemäss Cochran-Mantel- Haenszel-Test 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2) 0,0001 Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95%CI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95%CI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Die HR (95%CI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG Leistungsstatus 1. Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95%CI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] als bei Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95%CI): 0,883, (0,74 bis 1,054)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95%CI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0) bei einer mittleren Überlebensdauer von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten. Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einer mittleren Überlebensdauer von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor). Pharmakokinetik Absorption Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Zeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung). Distribution Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept beträgt im Steady State 8 Liter. Metabolismus Es wurden keine Studien zur Metabolisierung von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und die einzelnen Aminosäuren gespalten werden. Elimination Ungebundenes Aflibercept wird hauptsächlich über die Bindung an endogenes VEGF und die Bildung eines stabilen inerten Komplexes eliminiert. Wie andere grossmolekulare Proteine muss ungebundenes und gebundenes Aflibercept über andere, langsamere biologische Mechanismen ausgeschieden werden, z.B. über den proteolytischen Katabolismus. Das an VEGF gebundene Aflibercept wird ohne nennenswerte Erhöhung der reversiblen Dissoziation und ohne Bildung von grösseren Immunkomplexen eliminiert. Bei Dosierungen über 2 mg/kg betrug die Clearance von ungebundenem Aflibercept 1,0 l/Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 Tagen. Die renale Elimination von Aflibercept dürfte minim sein. Linearität/Nicht-Linearität Entsprechend der Elimination des Medikaments durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 mg/kg und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist. Kinetik spezieller Patientengruppen Gewicht Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d.h. dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29% gesteigert war. Leberinsuffizienz Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Niereninsuffizienz Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Präklinische Daten Toxikologie und Pharmakologie beim Tier Die wöchentliche oder zweiwöchentliche Intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreifen Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen von Skelett (Wirkung auf die Wachstumszonen sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend einer plasmatischen Expositionen, die nahe bei derjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Wirkungen beobachtet bei einer Exposition, die unterhalb derjenigen bei Patienten unter therapeutischer Dosierung lag. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein. Die Verabreichung von Aflibercept führte bei Kaninchen zu einer verzögerten Wundheilung. In Wundmodellen mit Hautexzisionen und -inzisionen über die gesamte Hautdicke führte die Verabreichung von Aflibercept zu einer Reduktion der fibrösen Antwort, der Neovaskularisation, der Hyperplasie und der epidermalen Reepithelialisierung sowie zu einer geringeren Zugfestigkeit. Aflibercept hat die Bildung von venösen und arteriellen Thromben beim Kaninchen nicht gesteigert. Bei normotensiven Nagern führte Aflibercept zu einem arteriellen Blutdruckanstieg. Kanzerogenität und Mutagenität Es wurden keine Studien durchgeführt, um das kanzerogene und mutagene Potenzial von Aflibercept zu untersuchen. Wirkung auf die Fruchtbarkeit Es wurden keine Studien beim Tier durchgeführt, um den Einfluss von Aflibercept auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. Allerdings deuten die Daten einer Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen darauf hin, dass Aflibercept die Reproduktionsfunktion und die Fruchtbarkeit möglicherweise beeinträchtigt. Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer uterinen Endometrium- und Myometriumatrophie, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus. Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Wirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fruchtbarkeit sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel. Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potential. Folgende Wirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden mit Ausnahme von solchen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» erwähnt sind. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. Ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren. Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel: Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2-8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C dürfen normalerweise nicht überschritten werden. Hinweise für die Handhabung Zaltrap ist eine sterile, nicht pyrogene Lösung ohne Konservierungsmittel. Die Infusionslösung muss deshalb von einer medizinischen Fachperson unter entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Wie bei allen Medikamenten müssen bei der Handhabung Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, individuelle Schutzausrüstungen (z.B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind. Zubereitung der Infusionslösung: •Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein. •Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein. •Die Medikamentenmenge auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap Infusionslösung muss zwischen 0,6 mg und 8 mg Aflibercept/ml liegen. •Die benutzten Infusionsbeutel dürfen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein. •Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut Einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen. Wie alle parenteralen Medikamente muss die verdünnte Zaltrap Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden. Die verdünnten Zaltrap Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind: •Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP) •PVC ohne DEHP mit Tri-octyltrimellitate (TOTM) •Polypropylen •PVC umhüllt mit Polyethylen •Polyurethan Filter aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon dürfen nicht verwendet werden. Nicht benutztes oder übrig gebliebenes Arzneimittel muss gemäss den lokalen Bestimmungen entsorgt werden. Zulassungsnummer 62676 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE. Stand der Information Juli 2017. Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. ZALTRAP Inf Konz 100 mg/4ml Durchstechflasche 4 ml A SL (LIM) ZALTRAP Inf Konz 200 mg/8ml Durchstechflasche 8 ml A SL (LIM) Publiziert am 11.10.2017 赛诺菲转移性结直肠癌药物Zaltrap获欧盟上市批准 Zaltrap（aflibercept）是一种血管新生抑制剂（angiogenesis inhibitor），能够抑制肿瘤的血液供应。该药用于转移性癌症及对含奥沙利铂（oxaliplatin）化疗方案有抗性或经含奥沙利铂（oxaliplatin）化疗方案治疗后癌症恶化的患者的治疗。 2012年8月初，FDA批准赛诺菲（Sanofi）及Regeneron制药公司抗癌药物Zaltrap结合叶酸（folinic acid）、氟尿嘧啶（fluorouraci）、伊立替康（irinotecan）化疗方案，用于结直肠癌（colorectal cancer）成人患者的治疗。 2月5日，欧盟委员会批准Zaltrap上市许可，该产品联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康（FOLFIRI化疗法）用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)且对含铂治疗方案无效的患者。Zaltrap是赛诺菲与其合作伙伴新泽西再生元制药公司共同开发的产品，该产品的获批是基于代号为VELOUR的Ⅲ期临床试验数据，数据显示在FOLFIRI化疗法中加入Zaltrap能明显提高患者的平均生存期，从12.06个月提高到13.50个月。 该公司引用了鲁汶大学医院Eric Van Cutsem的话，他也是VELOUR临床研究的主要研究者，他说Zaltrap是转移性结直肠癌治疗中很重要一个合并药物，有助于填补一个重要的治疗缺口。他补充说，该药物是他负责的第一个在Ⅲ期临床试验中对提高患者生存期有统计学意义的药物，临床试验患者在参与试验前采用奥沙利铂为主的治疗方案，试验中采用FOLFIRI化疗法。 在欧洲，结直肠癌是最常见的癌症，也是第二大癌症死亡因素。2008年有43.6万人被诊断为结直肠癌，并有21.2万人因该病死亡。