近日：欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已建议批准Otezla用于2种适应症。欧盟委员会（EC）通常都会采纳CHMP的意见，这意味着Otezla将在未来2-3个月在欧盟获批上市。 在美国，FDA分别于2014年3月和9月批准Otezla用于活动性银屑病关节炎（PsA）及中度至重度斑块型银屑病（plaque psoriasis）适应症。 在欧盟，具体而言，CHMP已批准Otezla：（1）用于对其他系统疗法（包括环孢素、甲氨蝶呤或补骨脂素紫外线疗法（PUVA））治疗无响应、有禁忌或不耐受的中度至重度慢性斑块型银屑病（plaque psoriasis）成人患者的治疗；（2）作用单药或联合其他疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）用于对先前DMARD疗法响应不足或已经不能耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者的治疗。 Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，该药是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，为广泛的斑块型银屑病患者群体提供了一种有价值的治疗选择，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体。 银屑病（psoriasis）是一种由不受控免疫反应导致的皮肤慢性炎症性疾病，欧洲患者总数约为1400万例，全球患者总数超过1.25亿例。斑块型银屑病（plaque psoriasis）是最常见的疾病形式，约占银屑病病例的80%。约30%的银屑病患者可能发展为银屑病关节炎（PsA）。 关于Otezla（apremilast）： Otezla（apremilast）是一种口服小分子磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4是一种环磷酸腺苷（cAMP）特异性PDE，是炎性细胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。cAMP升高也会增加抗炎细胞因子，例如IL-10。 Otezla® apremilast 10mg, 20mg and 30mg Filmtabletten  NEUE ARZNEISTOFFE Stoffgruppe 51：Immunmodulatoren Wirkstoff：Apremilast Fertigarzneimittel：Otezla® Hersteller Celgene Markteinführung (D)：02/2015 Darreichungsform 10mg Filmtabletten 20mg Filmtabletten 30mg Filmtabletten -------------------------------------- Indikationen Apremilast ist in zwei Indikationen zugelassen: bei Psoriasis-Arthritis(PsA) und bei Psoriasis. Allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARD) ist Apremilast indiziert zur Behandlung der aktiven PsA bei Erwachsenen, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis ist Apremilast indiziert, wenn die Patienten auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UV-A-Licht (PUVA) nicht angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder wenn eine solche Therapie kontraindiziert ist. Wirkmechanismus Apremilast hemmt die Phosphodiesterase-4 (PDE4), eine für cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante Phosphodiesterase. In der Folge steigen die intrazellulären cAMP-Spiegel, wodurch die Expression von Zytokinen wie TNF-α, Interleukin-(IL-)23 und -17 und anderen entzündlichen Mediatoren reduziert wird. Zudem beeinflusst cAMP auch die Konzentration antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10: Der IL-10-Spiegel steigt. In Summe wird das Netzwerk von pro- und antiinflammatorischen Mediatoren intrazellulär moduliert, und es kommt zur Downregulation der Entzündungsreaktion. Der Einfluss auf die Zytokin-Expression konnte in klinischen Studien nachgewiesen werden. Anwendungsweise und -hinweise Die Behandlung wird mit einer Dosis von 10 mg Apremilast begonnen und innerhalb einer Woche sukzessive bis zur empfohlenen Dosis von zweimal täglich 30 mg (im Abstand von etwa zwölf Stunden) gesteigert. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhalten in der Regel nur 30 mg täglich. Die Einnahme ist unabhängig von einer Mahlzeit. wichtige Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Anwendung des starken CYP3A4-Enzyminduktors Rifampicin kam es zu einer Abnahme der systemischen Apremilast-Exposition, die zu einem Wirksamkeitsverlust von Apremilast führen kann. Deshalb wird die Anwendung starker CYP3A4-Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut zusammen mit Apremilast nicht empfohlen. Apremilast kann aber zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol angewendet werden. Gleiches gilt für Methotrexat und orale Kontrazeptiva. Nebenwirkungen Die in den Phase-III-Studien zu Apremilast am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Probleme wie Übelkeit und Durchfall; daran litten knapp 14 bis 16 Prozent der Teilnehmer. Meistens traten die Probleme in den ersten beiden Therapiewochen auf und besserten sich innerhalb von vier Wochen. Zu den weiteren häufig berichteten Nebenwirkungen gehören Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen), Kopfschmerzen und Spannungskopfschmerzen (7,2 bis 8,4 Prozent der Patienten). Apremilast kann zur Gewichtsabnahme führen. Der mittlere Gewichtsverlust bei Patienten, die bis zu 52 Wochen damit behandelt wurden, betrug fast 2 kg. Mehr als 14 Prozent der Patienten nahmen zwischen 5 und 10 Prozent ihres Gewichts ab, fast 6 Prozent sogar mehr als 10 Prozent. Laut Fachinformation sollte das Gewicht bei untergewichtigen Personen daher regelmäßig kontrolliert werden. Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen. Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten. Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert. Studien Die Wirksamkeit von Apremilast wurde in zwei Hauptstudien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie in drei Hauptstudien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Alle Studien waren placebokontrolliert, es gab aber keinen direkten Vergleich mit einer anderen zugelassenen Therapie.   An den beiden doppelblinden randomisierten Hauptstudien ESTEEM-1 und -2 nahmen insgesamt 1257 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis teil. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, der nach 16 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatte. Dies war definiert als eine mindestens 75-prozentige Linderung der Symptome, gemessen mit dem Psoriasis Area Severity Index (PASI-75). Unter Verum erreichten in den beiden Studien 29 und 33 Prozent dieses Ziel (gepoolte Daten: knapp 29 Prozent). In der Placebogruppe waren es nur 5 und 6 Prozent der Teilnehmer. Das Ansprechen war bereits nach zwei Wochen sichtbar. Pluspunkt: Apremilast wirkte bei verschiedenen Manifestationen der Psoriasis, einschließlich Pruritus, Nagel- und Kopfhautbefall sowie bei verschiedenen Subgruppen, zum Beispiel Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte, und unabhängig von der Vortherapie. Die Lebensqualität verbesserte sich signifikant. In den PALACE-1- bis -3-Studien, an denen 1493 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis teilnahmen, wurde Apremilast mit Placebo verglichen. Patienten, die bereits DMARD wie Methotrexat, Sulfasalazin oder Leflunomid einnahmen, konnten diese Behandlung fortsetzen. Die Gabe von Biologika, zum Beispiel TNF-α-Blocker, war aber nicht erlaubt. Primärer Endpunkt war eine 20-prozentige Besserung auf der Skala des American College of Rheumatology (ACR-20) nach 16 Wochen Das ACR-20-Ziel erreichten in den drei Studien 32 bis 41 Prozent der Patienten unter Verum gegenüber 18 bis 19 Prozent in der Placebogruppe (gepoolte Daten: 37 versus 19 Prozent). Die Ansprechraten waren bei Patienten mit oder ohne Begleittherapie vergleichbar. Ebenso sprachen Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen an. Bei beiden Krankheitsbildern – Psoriasis und Psoriasis-Arthritis – hielt der Nutzen an, wenn die Behandlung auf 32 oder 52 Wochen verlängert wurde. Hintergrundinfos Besonderheiten Otezla ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern. Otezla ist verschreibungspflichtig. --------------------------------------- 包装规格[德国上市为盒式板装] 10mg/20mg/30mgx27粒[混合剂]     30mgx56粒  30mgx168粒 口服OTEZLA®显示对活动性银屑病关节炎患者有长期临床效益 OTEZLA组的疾病活动性指标在第16周的改善有临床意义，最长维持至治疗第52周三项III期PALACE研究1,493例患者数据显示，52周疗程中，OTEZLA的安全性特征一致，实验室指标未见有临床意义的改变PALACE 1研究16周单独分析显示，OTEZLA组的工作效率高于安慰剂组瑞士布德利 -- (美国商业资讯) -- Celgene Corporation (NASDAQ:CELG)的全资子公司Celgene International Sàrl今天发布了该公司的磷酸二酯酶4 (PDE4) OTEZLA组的疾病活动性指标在第16周的改善有临床意义，最长维持至治疗第52周 三项III期PALACE研究1,493例患者数据显示，52周疗程中，OTEZLA的安全性特征一致，实验室指标未见有临床意义的改变 PALACE 1研究16周单独分析显示，OTEZLA组的工作效率高于安慰剂组 瑞士布德利 -- (美国商业资讯) -- Celgene Corporation (NASDAQ:CELG)的全资子公司Celgene International Sàrl今天发布了该公司的磷酸二酯酶4 (PDE4)选择性抑制剂口服制剂OTEZLA的III期临床试验的追加分析结果。其中包括有关OTEZLA对银屑病关节炎疾病活动性、安全性和耐受性长期（52周）影响的PALACE 1、2、3试验结果分析，另外还包括PALACE 1研究的16周生产效率单独分析结果。这些结果在法国巴黎召开的欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR 2014)上呈报。 德国Erlangen大学医院内科III部-风湿科和免疫科主任Georg Schett, M.D., Ph.D.说：“银屑病关节炎令人痛苦，患者会一直被该病的症状折磨。PALACE试验一年数据分析结果提示，根据我们迄今所见的有效性和安全性数据，OTEZLA有望在银屑病关节炎各类表现的长期处治中帮助患者。” PALACE 1、PALACE 2、PALACE 3研究：疾病活动性的衡量指标 三项研究的长期（52周）结果显示，第16周时，OTEZLA治疗组的银屑病关节炎疾病活动性指标改善优于安慰剂组，包括关节压痛和肿胀。疾病活动性的评估采用28个关节计数的疾病活动性评分(DAS-28)、C反应蛋白(CRP)的水平、银屑病关节炎缓解标准修订版(PsARC)缓解和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)缓解优或良。疾病活动性的三种指标均显示，OTEZLA持续治疗的患者在第52周时仍维持改善。 PALACE 1、PALACE 2、PALACE 3研究：52周安全性数据汇总 PALACE 1、2、3试验（包含1,493例患者）长期安全性数据汇总分析结果显示，与既往报道的24周安全性结果相比，OTEZLA治疗的银屑病关节炎患者在最长达52周的疗程中未见新的安全性发现。24周疗程的不良事件(AEs)性质、发生率和严重程度接近52周疗程。 多数AE的严重程度属轻度或中度，AE所致停药率低（OTEZLA 20毫克每天2次组为7.5%，OTEZLA 30毫克每天2次组为8.3%），主要发生于治疗的最初24周。24周疗程的AE发生率和严重程度接近52周。最常报告的AE是恶心、腹泻、头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。严重AE发生率，OTEZLA 20毫克每天2次组为 6.8%，OTEZLA 30毫克每天2次组为7.2%。1例患者（OTEZLA 20毫克每天2次）因多器官衰竭死亡，未疑诊为治疗相关。 重大心脏事件、严重感染（包括机会性感染）或恶性肿瘤的每100例受试者年暴露量校正发生率接近安慰剂。 52周数据未显示OTEZLA治疗需要实验室监测，接近PALACE 1、2、3研究既往报道的24周数据。 PALACE 1研究：工作效率 PALACE 1研究261例患者的工作效率分析结果显示，第16周时，OTEZLA治疗组的工作效率和工作受限改善均优于安慰剂组。该研究中的患者在基线和第16周完成《工作受限问卷》，该问卷有25项条目，评估慢性健康状况对工作业绩和生产力的影响。WLQ指数的计算采用四大领域的工作受限：躯体需求、精神需求、时间管理需求和付出需求。 关于PALACE研究 PALACE 1、2、3是枢纽性III期多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，有2个活性治疗组。这些研究中，约1,500例受试者按1:1:1随机接受OTEZLA 20毫克每天2次、OTEZLA 30毫克每天2次或外观相同的安慰剂，疗程为16周。第16周时，部分安慰剂组患者随机分配至2个OTEZLA组之一，其余仍然用安慰剂，直至第24周。第24周之后，患者开始一个后续的长期、开放、活性治疗期。PALACE 1、2、3研究纳入了谱系广泛的活动性银屑病关节炎患者，包括既往用过口服延缓病程的抗风湿药(DMARDs)和/或生物制剂的患者，这些患者中有一部分曾经用肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂无效。 PALACE 1、2、3研究的主要终点是第16周的美国风湿科学会20%改善(ACR20)修订版标准，次要终点包括银屑病关节炎的体征和症状的其他衡量指标、躯体功能和患者自诉的转归指标。 汇总来看，PALACE研究是监管报批中迄今为止样本最大的银屑病关节炎研究。 2014年3月21日，美国食品药品管理局(FDA)核准OTEZLA用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。银屑病关节炎/银屑病的联合上市授权申请(MAA)于2013年第四季度向欧洲卫生管理部门递交。 有关OTEZLA的进一步信息，请访问www.otezla.com。 关于OTEZLA OTEZLA是磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制剂口服制剂，特定作用于单磷酸环腺苷酸(cAMP)。PDE4抑制可导致细胞内cAMP水平升高。 重要安全性信息 适应证 OTEZLA® (apremilast)适用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。 重要安全性信息 禁忌症 OTEZLA禁用于已知对apremilast或其剂型中任何成分超敏的患者。 警示和注意事项 抑郁症：OTEZLA治疗与抑郁不良反应增加有关。临床试验期间，1.0% (10/998)的OTEZLA治疗患者报告抑郁症或抑郁心境，相比之下，安慰剂组为0.8% (4/495)；0.3% (4/1441) 的OTEZLA治疗患者因抑郁症或抑郁心境而停药，相比之下，安慰剂组没有患者停药(0/495)。OTEZLA组报告严重抑郁的患者为0.2% (3/1441)，相比之下，安慰剂组没有患者报告严重抑郁(0/495)。OTEZLA组的0.2% (3/1441)患者可见自杀意念和行为，相比之下，安慰剂组没有自杀意念和行为(0/495)。安慰剂组有2例患者自杀，OTEZLA组没有患者自杀。 对于有抑郁史和/或自杀意念/行为的患者、或OTEZLA用药期间发生此类症状的患者，须慎重权衡OTEZLA治疗的风险和收益。须告知患者、照料者和家属，必须警惕抑郁、自杀意念或其他心境变化的出现和恶化，如果发生这些变化，必须与医疗保健提供者联系。 体重减轻：OTEZLA用药患者中10%报告体重减轻5-10%，安慰剂组为3.3%。应定期监测体重；评估无法解释或有临床意义的体重减轻，并考虑停用OTEZLA。 药物相互作用：OTEZLA与利福平（一种CYP450酶强诱导剂）合用时会降低apremilast暴露量；OTEZLA可能失效。不推荐OTEZLA与CYP450酶诱导剂（例如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英）合用。 不良反应 （在5天剂量递增后）服用OTEZLA最长达16周的患者中，报告率至少为2%、且发生率比安慰剂组高至少1% 的不良反应（OTEZLA%，安慰剂%）有：腹泻(7.7, 1.6)、恶心(8.9, 3.1)、头痛(5.9, 2.2)、上呼吸道感染(3.9, 1.8)、呕吐(3.2, 0.4)、鼻咽炎(2.6, 1.6)、上腹痛(2.0, 0.2)。 特殊人群用药 妊娠和哺乳母亲：OTEZLA属于妊娠C类；尚未在妊娠女性中研究过。仅在潜在收益大于对胎儿的潜在风险时，方可用于妊娠期。Apremilast或其代谢产物是否存在于人类乳汁尚属未知。OTEZLA应慎用于哺乳女性。 肾功能损害：重度肾功能损害（肌酐清除率小于30毫升/分钟）患者应降低OTEZLA剂量；详细情况，参见完整处方信息的第二节“剂量与用法”。 关于银屑病关节炎 银屑病关节炎是一种令人痛苦的慢性炎性疾病，特点是关节疼痛、僵硬、肿胀、特定韧带和肌腱的炎症、躯体功能减退。据估计，世界各地有近3800万人罹患银屑病关节炎。银屑病关节炎可影响日常活动，有报道称可加重工作残疾。银屑病关节炎常见体征和症状包括关节疼痛、僵硬、肿胀。有关银屑病关节炎的进一步信息，请访问www.discoverpsa.com。有关PDE4在炎性疾病中的作用的进一步信息，请访问www.discoverpde4.com。