英文药名：Otezla（apremilast filmcoated tablets）

中文药名：阿普斯特片

生产厂家：Celgene GmbH
药品介绍
2014年11月27日，生物技术巨头新基（Celgene）重磅药物Otezla（apremilast）近日在欧盟监管方面收获好消息，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已建议批准Otezla，用于2种适应症。欧盟委员会（EC）通常都会采纳CHMP的意见，这意味着Otezla将在未来2-3个月在欧盟获批上市。
在美国，FDA分别于2014年3月和9月批准Otezla用于活动性银屑病关节炎（PsA）及中度至重度斑块型银屑病（plaque psoriasis）适应症。
在欧盟，具体而言，CHMP已批准Otezla：（1）用于对其他系统疗法（包括环孢素、甲氨蝶呤或补骨脂素紫外线疗法（PUVA））治疗无响应、有禁忌或不耐受的中度至重度慢性斑块型银屑病（plaque psoriasis）成人患者的治疗；（2）作用单药或联合其他疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）用于对先前DMARD疗法响应不足或已经不能耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者的治疗。
Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，该药是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，为广泛的斑块型银屑病患者群体提供了一种有价值的治疗选择，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体。
银屑病（psoriasis）是一种由不受控免疫反应导致的皮肤慢性炎症性疾病，欧洲患者总数约为1400万例，全球患者总数超过1.25亿例。斑块型银屑病（plaque psoriasis）是最常见的疾病形式，约占银屑病病例的80%。约30%的银屑病患者可能发展为银屑病关节炎（PsA）。
关于Otezla（apremilast）：
Otezla（apremilast）是一种口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE，是炎性细胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。cAMP升高也会增加抗炎细胞因子，例如IL-10。
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Otezla®
Celgene GmbH
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Apremilast.
Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Farbstoffe, Excipiens pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 30 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Psoriasis
Otezla ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben, eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
Psoriatische Arthritis
Otezla ist als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs nicht angesprochen haben oder eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Otezla beträgt 30 mg zweimal täglich oral unter Anwendung eines initialen Titrationsschema wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Dosistitrationsschema

Tag 1
 Tag 2
 Tag 3
 Tag 4
 Tag 5
 Ab Tag 6
Morgens
 Nach­mittags
 Morgens
 Nach­mittags
 Morgens
 Nach­mittags
 Morgens
 Nach­mittags
 Morgens
 Nach­mittags
 Morgens
 Nach­mittags
10 mg
 Keine Dosis
 10 mg
 10 mg
 10 mg
 20 mg
 20 mg
 20 mg
 20 mg
 30 mg
 30 mg
 30 mg
In zulassungsrelevanten Studien wurde die grösste Verbesserung innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen beobachtet. Ist bei einem Patienten nach 24 Wochen noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden. Klinische Erfahrungen über 52 Wochen hinaus liegen nicht vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Abgesehen von nicht-biologischen DMARDs in Psoriatischer Arthritis wurde die Kombinationstherapie mit anderen systemischen Therapien sowie die Kombination mit PUVA nicht untersucht.
Die Kombinationstherapie mit Biologika wurde nicht untersucht und wird aufgrund des theoretischen Risikos für eine Kumulation unerwünschter Wirkungen nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Die Otezla Filmtabletten sind unzerkaut zu schlucken und können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerstossen, zerteilt oder zerkaut werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrie (<18 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten:
Eine Dosisanpassung ist bei Otezla nicht erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor.
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (ClCr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von Otezla auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Nachmittagdosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg Otezla pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
Depressionen
Die Behandlung mit Otezla kann mit Depressionen als Nebenwirkung verbunden sein. Bevor Otezla bei Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten in der Vorgeschichte angewendet wird, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. Die Patienten, ihre Betreuungspersonen und Angehörigen sind darauf hinzuweisen, dass auf das Auftreten bzw. eine Verschlechterung von Depressionen, suizidalen Gedanken oder sonstige Veränderungen der Stimmungslage unbedingt zu achten und beim Auftreten solcher Veränderungen der Arzt unmittelbar zu kontaktieren ist.
Beim Auftreten solcher Ereignisse soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung im Hinblick auf eine Fortsetzung der Behandlung mit Otezla vorgenommen werden.
Vorbestehende Infektionen
Otezla wurde bei Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen oder HCV-, HBV- und HIV-Infektionen nicht untersucht und soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Unverträglichkeiten
Otezla Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Stoffwechselstörungen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen
Die Co-Administration von Otezla mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit Otezla wird daher nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. Otezla kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
Es bestanden keine pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen zwischen Apremilast 30 mg zweimal täglich und Methotrexat sowohl bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (N=12) welche MTX als Einzeldosis von 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg und 20 mg erhielten als auch nicht bei Psoriasis-Arthritis Patienten (N=3) welche stabile orale MTX dosen (zwischen 7.5 mg und 20 mg während mindestens 3 Monaten) erhielten.
Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten, bestand keine pharmakokinetische Interaktion. Otezla kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva eingenommen werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Während der Behandlung mit Apremilast sollen sichere Empfängnisverhütungsmethoden angewendet werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Apremilast bei Schwangeren vor. Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Bei Apremilast Dosen welche die zurzeit höchste für den Menschen empfohlene Dosis überschritten, wurden Effekte wie embryofötaler Verlust bei Mäusen und Affen, sowie verminderte Fötengewichte und verzögerte Ossifikation bei Mäusen beobachtet. Keine solchen Effekte wurden beobachtet, wenn die Exposition dem 1,3 Fachen der klinischen Exposition entsprach. Siehe «Präklinische Daten».
Stillzeit
Apremilast wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Apremilast oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
Frauen, die mit Apremilast behandelt werden, sollen nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Otezla hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Die in den klinischen Phase-3-Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15.7%) und Übelkeit (13.9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0.3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0.3% der Patienten über starke Übelkeit berichteten. Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8.4%), Kopfschmerzen (7.9%) und Spannungskopfschmerzen (7.2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den ersten 16 Wochen der Behandlung zum Therapieabbruch führten, waren Durchfall (1.7%) und Übelkeit (1.5%). Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war gering und liess nicht erkennen, dass ein bestimmtes Organsystem besonders betroffen wäre.
Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse (MedDRA SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder SOC und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigender Bedeutung aufgeführt.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden anhand von Daten aus den Phase-3-Studien des klinischen Entwicklungsprogramms von Apremilast ermittelt. Bei den angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelt es sich um die Häufigkeiten in den Otezla-Armen der vier Phase-3-Studien bei PsA (n = 1945) resp. der beiden Phase-3-Studien bei PSOR (n = 1184) (angegeben ist jeweils die höhere Häufigkeit in den beiden Datenbeständen).
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10000).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachyarrhythmie.
Infektionen und Infestationen
Häufig: Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Schlafstörungen, Depressionen.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Migräne, Spannungskopfschmerzen, Kopfschmerzen.
Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Husten.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Durchfall (15.7%), Übelkeit (13.9%).
Häufig: Erbrechen, häufiger Stuhlgang, Oberbauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
Häufig: Rückenschmerzen.
Allgemeine Störungen
Häufig: Fatigue.
Untersuchungen
Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten mit bestätigter Überempfindlichkeit berichteten über Engegefühl des Halses, Pruritus, Urtikaria, Hautquaddeln und Ausschlag.
Gewichtsabnahme
Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0.8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0.2%) der Placebogruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Otezla 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg. Insgesamt hatten 19.2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0.2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
Depression
Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-III-Studien zu PSOR berichteten 1.2% (14/1184) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0.5% (2/418) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Keine dieser Depressionen wurde als schwerwiegend eingestuft oder führte zum Ausscheiden aus der Studie.
Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-III-Studien zu PSA berichteten 0.9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0.7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/ depressive Verstimmung wurde in 0.1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0.2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
In den Otezla Phase-II und Phase-III Studien wurden unter Apremilast jeweils 2 Fälle mit suizidalen Ideen bzw. Suizidversuchen und kein Suizid beobachtet, gegenüber 2 Suiziden unter Placebo.
Weitere spezielle Patientengruppen
Sicherheit bei älteren Patienten
In den klinischen Studien wurden beim Sicherheitsprofil insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren Patienten ab 65 Jahren und jüngeren erwachsenen Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit von Otezla wurde bei PsA- oder PSOR-Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In den klinischen Studien zu PsA und PSOR war das bei Patienten mit leichter Niereninsufizienz beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von Otezla bei PsA- oder PSOR-Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsufizienz nicht untersucht.
Überdosierung
Otezla wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Anhaltspunkt für dosislimitierende Toxizitäten ergab. Bei Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L04AA32
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Apremilast ist ein oraler kleinmolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen wichtige PDE. Durch PDE4-Hemmung werden intrazelluläre cAMP-Spiegel angehoben. Die spezifischen Mechanismen über welche die Psoriasis/Psoriasis-Arthritis beeinflusst wird sind nicht vollständig aufgeklärt.
In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis bewirkte Apremilast eine signifikante Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plasmaproteinspiegel von IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 und TNF-α. Nach 40-wöchiger Behandlung mit Apremilast fand sich eine Abnahme der Plasmaproteinspiegel von IL-17 und IL-23 sowie ein Anstieg von IL-10. In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apremilast die Epidermisdicke der von Läsionen befallenen Haut, die Infiltration durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer Gene, einschliesslich derjenigen für induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 und IL-8.
Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Psoriasis-Arthritis
Erfahrungen aus klinischen Studien in Patienten mit Psoriasis-Arthritis welche mit kleinmolekularer DMARDS und/oder Biologika vortherapiert waren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla wurde in 3 ähnlich aufgebauten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) an 1493 erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene Gelenke und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Vortherapie mit DMARDs, einschliesslich biologischer DMARDs (z.B. TNF-Blocker), oder bestehender kleinmolekularer DMARD-Therapie untersucht.
Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62.0%), asymmetrische Oligoarthritis (26.9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6.2%), Arthritis mutilans (2.7%) und prädominante Spondylitis (2.1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
In den 3 Studien wurden die Patienten auf Placebo (n = 496), Otezla 20 mg (n = 500) oder Otezla 30 mg (n = 497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54.5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9.0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7.4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13.9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70.7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
Eine Vortherapie nur mit kleinmolekularen DMARDs wurde bei 76.4% der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22.4% der Patienten angegeben, darunter 7.8% mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane PsA-Erkrankungsdauer betrug 5 Jahre.
Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten. Patienten, deren Anzahl an druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenken keine mindestens 20%ige Besserung aufwiesen, wurden nach 16 Wochen als Nonresponder eingestuft. Placebo-Nonresponder wurden im Verhältnis 1:1 auf Otezla 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich verblindet rerandomisiert. Otezla-Patienten erhielten weiterhin ihre initiale Behandlung. Nach 24 Wochen wurden alle verbliebenen Placebo-Patienten entweder auf Otezla 20 mg zweimal täglich oder auf Otezla 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Am Ende von 52 Wochen konnten die Patienten für insgesamt bis zu 5 Jahre in eine unverblindete Langzeit-Verlängerungsstudie eintreten.
Der Anteil der Patienten welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien Palace 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten.
Tabelle 1: Anteil der Patienten mit ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studie PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen

PALACE 1				PALACE 2				PALACE 3
	Placebo		Otezla 30 mg zweimal täglich		Placebo		Otezla 30 mg zweimal täglich		Placebo		Otezla 30 mg zweimal täglich
	Na	%	Na	%	Na	%	Na	%	Na	%	Na	%
ACR 20
Woche 16	168	19.0%	168	38.1%***	159	18.9%	162	32.1%**	169	18.3%	167	40.7%***
Woche 24	168	13.1%	168	35.1%***	159	15.7%	162	24.7%*	169	15.4%	167	31.1%***
Woche 52a	N/Ab		130	54.6%	N/Ab		116	52.6%	N/Ab		127	63.0%
ACR 50
Woche 16	168	6.0%	168	16.1%**	159	5.0%	162	10.5%	169	8.3%	167	15.0%
Woche 24	168	4.2%	168	19.0%***	159	8.8%	162	11.7%	169	7.7%	167	16.2%*
Woche 52a	N/Ab		130	24.6%	N/Ab		118	18.6%	N/Ab		126	30.2%
ACR 70
Woche 16	168	1.2%	168	4.2%	159	0.6%	162	1.2%	169	2.4%	167	3.6%
Woche 24	168	0.6%	168	10.1%***	159	3.1%	162	2.5%	169	3.6%	167	5.4%
Woche 52a	N/Ab		130	13.8%	N/Ab		118	6.8%	N/Ab		125	10.4%

N/A = nicht zutreffend.
* p ≤0.05 verglichen mit Placebo; ** p ≤0.01 verglichen mit Placebo; *** p ≤0.001 verglichen mit Placebo
a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N = Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N = Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten
b Kein Placebo nach Woche 24.
Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschliesslich MTX, vergleichbar (Tabelle 2). Bei den Zuvor ausschliesslich mit niedermolekularen DMARDs oder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten grösser (Tabelle 3).
Ähnliche ACR20-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschliesslich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet; die Anzahl von Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war jedoch zu gering, um eine sinnvolle Bewertung zu erlauben.
Tabelle 2: Anteil der Patienten mit ACR-20 Ansprechen in der Studie PALACE 1/2/3 nach 16 Wochen mit oder ohne DMARD Begleittherapie

Placebo		Otezla 30 mg zweimal täglich
Na	%	Na	%
Monotherapie
PALACE 1	58	10.3%	62	46.8%
PALACE 2	46	15.2%	49	22.4%
PALACE 3	68	13.2%	66	39.4%
Mit DMARD Begleittherapie
PALACE 1	110	23.6%	106	33.0%
PALACE 2	113	20.4%	113	36.3%
PALACE 3	101	21.8%	101	41.6%

a N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten innerhalb jeder Subgruppe
Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in PALACE 1, 2 und 3 nach vorherige Anwendung von Biologika in Woche 16 eine ACR-20-Response erreichten

Subgruppe Studie	Placebo		Otezla 30 mg zweimal täglich
	Na	%	Na	%
Vorherige Behandlung nur mit niedermolekularen DMARDs (Biologika-naive Patienten)
PALACE 1	120	23.3%	124	41.1%
PALACE 2	135	20.7%	134	34.3%
PALACE 3	121	20.7%	124	42.7%
Vorherige Behandlung mit Biologikab
PALACE 1	41	4.9%	41	26.8%
PALACE 2	23	8.7%	23	21.7%
PALACE 3	48	12.5%	43	34.9%

DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum.
a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten innerhalb der jeweiligen Subgruppe.
b Die Teilnehmer konnten vorher mit Biologika und zusätzlich mit niedermolekularen DMARDs behandelt worden sein
In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der Krankheitsaktivitätsskala («Disease Activity Scale», DAS) 28 mit C-reaktivem Protein (CRP) und der Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apremilast-Gruppe im Vergleich zu Placebo grösser (nominaler p <0,0004 bzw. p <0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Die Verzögerung der Progression struktureller Schäden wurde nicht untersucht.
Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei den für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden diese Verbesserungen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten.
Körperlichen Funktion und Quality of Life
Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebogruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Otezla Gruppe grösser als in der Placebo Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
Tabelle 4: Veränderung des HAQ-DI Scores gegenüber der Baseline in den Studien Palace 1/2/3 in Woche 16, 24 und 52

Placebo		Otezla 30 mg zweimal täglich
Na	Änderung	Na	Änderung
PALACE 1
Woche 16	168	-0.086	168	-0.244**
Woche 24	168	-0.076	168	-0.258***
Woche 52	N/Ab		132	-0.318
PALACE 2
Woche 16	159	-0.053	162	-0.193**
Woche 24	159	-0.085	162	-0.206*
Woche 52	N/Ab		117	-0.330
PALACE 3
Woche 16	169	-0.065	167	-0.192**
Woche 24	169	-0.053	167	-0.192**
Woche 52	N/Ab		127	-0.350

* p ≤0.05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0.01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0.001 für Apremilast vs. Placebo.
a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N = Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N = Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten
b Kein Placebo nach Woche 24.
HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; 0 = beste Bewertung, 3 = schlechteste Bewertung; mit diesem Fragebogen wird die Fähigkeit des Patienten, folgende Tätigkeiten zu verrichten, ermittelt: Ankleiden/Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Erreichen von Gegenständen, Greifen, Hygiene und Verrichtung von Aktivitäten des täglichen Lebens.
In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in Gesundheitsfragebogen «Short Form Health Survey» Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Erkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue).
Psoriasis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1257 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥10% der Körperoberfläche (KOF) befallen war, ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und ein sPGA (static Physician Global Assessment)-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.
Diese Studien waren bis zur Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 auf Otezla 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Otezla 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich auf Otezla randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, nach 32 Wochen entweder auf Placebo oder auf Otezla 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Patienten, die auf Placebo rerandomisiert wurden und nach 32 Wochen ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50% ihrer gegenüber Baseline verzeichneten PASI-Verbesserung (ESTEEM 2) einbüssten, wurden erneut mit Otezla 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die anfangs auf Placebo randomisiert worden waren, erhielten Otezla bis Woche 52. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten. Zu den weiteren Endpunkten gehörten befallene KOF, Pruritus-VAS, Nagelbefall (NAPSI), Kopfhautbefall (ScPGA) und Resultate aus Fragebögen zur Lebensqualität (DLQI und SF-36 MCS).
Über beide Studien hinweg betrachtet, lag das mediane Alter bei 45.8 Jahren (18-83 Jahre). Bei Baseline betrug der mittlere KOF-Befall 25.19% (Median 21.0%), der mittlere PASI-Score 19.07 (Median 16.80) und der Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0% resp. 29.8%. Etwa 30% aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54% eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (einschliesslich Therapieversagern), davon 37% eine herkömmliche systemische Vorbehandlung und 30% eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18% der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.
Die Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 5) dargestellt. Otezla bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Besserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen nach 16 Wochen. Auch für das sPGA-, PASI-50- und PASI-90-Ansprechen konnten nach 16 Wochen klinische Verbesserungen belegt werden.
Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)

ESTEEM 1		ESTEEM 2
	Placebo	Otezla 30 mg zweimal täglich*	Placebo	Otezla 30 mg zweimal täglich*
N	282	562	137	274
PASIa 75, n (%)	15 (5.3)	186 (33.1)	8 (5.8)	79 (28.8)
sPGAb «befallsfrei» oder «nahezu befallsfrei», n (%)	11 (3.9)	122 (21.7)	6 (4.4)	56 (20.4)
PASI 50, n (%)	48 (17.0)	330 (58.7)	27 (1.7)	152 (55.5)
PASI 90, n (%)	1 (0.4)	55 (9.8)	2 (1.5)	24 (8.8)

* p <0,0001 für alle Vergleiche versus Placebo ausser für PASI-90-Ansprechen in der Studie ESTEEM 2 – dort p = 0,0042
a PASI = Psoriasis Area and Severity Index
b sPGA = Static Physician Global Assessment
c FAS = Full Analysis Set
Der klinische Nutzen von Otezla wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Otezla setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche32-52) in der Studie ESTEEM 1 blieb die mittlere prozentuale Besserung im PASI in den Pateinten welche in Woche 32 auf Otezla rerandomisiert wurden gegenüber Baseline stabil (81 – 88%). Annähernd 61% dieser Patienten hatten eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Von den Patienten welche in Woche 32 auf Placebo rerandomisiert wurden hatten 11.7% eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Patienten welche auf Placebo rerandomisiert wurden verloren die PASI-75-Antwort schneller als die Patienten welche auf Otezla rerandomisiert wurden. Die mittlere Zeitdauer bis zum Verlust der PASI-75-Antwort war in Patienten welche auf Placebo bzw. auf Otezla rerandomisiert war 5.1 bzw. 17.7 Wochen.
In der Studie ESTEEM 2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Verlust der PASI-50-Antwort für Patienten welche in Woche 32 auf Placebo bzw. auf Otezla rerandomisiert wurden 12.4 Wochen bzw. 21.9 Wochen.
In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebogruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Otezla 30 mg zweimal täglich: -22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Otezla 30 mg zweimal täglich: -29,0%; Placebo: -7,1%, p = 0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Otezla behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei -43,6% und in ESTEEM 2 bei -60,0% lag.
In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebogruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46.5% vs. 17.5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Otezla 30 mg zweimal täglich 40.9%; Placebo 17.2%; p <0,0001).
In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebogruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
LIBERATE-Studie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf Otezla 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten Otezla 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit Otezla behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen Otezla und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
Signifikante Verbesserungen des Anteils von Patienten, welche ein PASI-50, -75 und -90 Ansprechen und einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten, fanden sich bei den mit Otezla resp. Etanercept behandelten Patienten jeweils im Vergleich zu Placebo, wie aus untenstehender Tabelle hervorgeht.
Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITTa; LOCF)

Placebo	Otezla 30 mg zweimal täglich	Etanercept 50 mg einmal wöchentlich
N	84	83	83
PASIb-75, n (%)	10 (11.9)	33 (39.8)	40 (48.2)
[zweiseitiges 95%-KI]c		[14.9, 40.1]e	[23.3, 48.5]e
PASI-50, n (%)	28 (33.3)	52 (62.7)	69 (83.1)
[zweiseitiges 95%-KI]c		[14.9, 43.9]f	[36.9, 62.7]f
PASI-90, n (%)	3 (3.6)	12 (14.5)	17 (20.5)
[zweiseitiges 95%-KI]c		[2.0, 19.2]g	[7.2, 26.1]g
sPGA-dScore von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1), n (%)	3 (3.6)	18 (21.7)	24 (28.9)
[zweiseitiges 95%-KI]c		[8.4, 27.7]h	[14.8, 35.5]h

a mITT = modifiziertes Intent-to-Treat-Kollektiv
b PASI = Psoriasis Area and Severity Index
c Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) wurde mithilfe des nach BMI stratifizierten CMH-Tests für den Behandlungsunterschied versus Placebo berechnet.
d sPGA = Static Physician Global Assessment
e Für PASI-75: p <0.0001 für Vergleiche Otezla vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
f Für PASI-50: p = 0.0002 für Otezla vs. Placebo und p <0.0001 für Etanercept vs. Placebo.
g Für PASI-90: p = 0.0169 für Otezla vs. Placebo und p = 0.0009 für Etanercept vs. Placebo.
h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p = 0.0005 für Otezla vs. Placebo und p <0.0001 für Etanercept vs. Placebo.
Pharmakokinetik
Absorption
Apremilast wird mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von ca. 73% gut resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) im Median nach ca. 2.5 Stunden (tmax) erreicht werden. Die Pharmakokinetik von Apremilast ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Akkumulation von Apremilast ist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probanden ca. 53% und bei Psoriasis-Patienten 68%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit nicht. Daher kann Apremilast zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Apremilast beträgt beim Menschen ca. 68%. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.
Metabolismus
Apremilast wird sowohl über CYP-vermittelte als auch über nicht-CYP-vermittelte Stoffwechselwege umfassend metabolisiert, und zwar unter anderem durch Oxidation, Hydrolyse und Konjugation. Dies lässt darauf schliessen, dass es bei Hemmung eines einzelnen Eliminationsweges wahrscheinlich zu keiner ausgeprägten Arzneimittelinteraktion kommt. Der oxidative Metabolismus von Apremilast wird primär von CYP3A4 getragen, wobei auch CYP1A2 und CYP2A6 geringfügige Beiträge leisten. Nach oraler Verabreichung ist Apremilast die Hauptkomponente im Blutkreislauf. Apremilast wird umfassend metabolisiert: Lediglich 3% resp. 4% der verabreichten Muttersubstanz werden im Urin bzw. den Fäzes wiedergefunden. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Glucuronidkonjugat von O-demethyliertem Apremilast (M12, inaktiv).
In vitro ist Apremilast weder ein Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Apremilast bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP-Enzymen die Clearance von oder Exposition gegenüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.
In vitro ist Apremilast ein Substrat und ein schwacher Inhibitor von P-Glycoprotein (IC >50 μM).
In vitro besitzt Apremilast eine nur geringfügige oder keine Hemmwirkung (IC50>10 μM) auf die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 2, die organischen Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 oder das BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und ist kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen unwahrscheinlich, wenn Apremilast zusammen mit Arzneistoffen verabreicht wird, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind.
Elimination
Die Plasma-Clearance von Apremilast beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt etwa 10 l/h, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 9 Stunden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Apremilast werden etwa 58% resp. 39% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, wobei etwa 3% resp. 4% der radioaktiven Dosis als Apremilast im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetik bei älteren Patienten
Apremilast wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apremilast-Exposition bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC etwa 13% und bei der Cmax etwa 6% höher als bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Es gibt nur wenige pharmakokinetische Daten für Patienten im Alter von mehr als 75 Jahren.
Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz
Zwischen Personen mit leichter oder mässiger Einschränkung der Nierenfunktion und entsprechenden nierengesunden Probanden (jeweils N = 8) besteht bei der Pharmakokinetik von Apremilast kein bedeutsamer Unterschied.
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion verkleinerte sich die AUC von Apremilast um ~14%, während sich die Cmax um ~6% erhöhte; bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergrösserte sich die AUC um ~23%, während die Cmax um ~13% abnahm.
Bei 8 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz, welchen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC resp. Cmax von Apremilast um ca. 89% bzw. 42%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder CLcr <30 ml/min) ist die Apremilast-Dosierung auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt.
Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Apremilast und seinem Hauptmetaboliten M12 wird durch eine mässige oder schwere Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Präklinische Daten
Fertilität und frühembryonale Entwicklung
In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apremilast in oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (entsprechend ca. dem 3-Fachen der klinischen Exposition) keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität.
In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, wurden ab einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen eine längere Zeit bis zur Paarung und Postimplantationsverluste beobachtet. Dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst. Die NOEL (No Observed Effect Level)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem 1,0-Fachen der klinischen Exposition).
Embryofötale Entwicklung
In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, waren die absoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von ≥20, mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und Ossifikationsverzögerung wurden bei ≥20 mg/kg/Tag beobachtet. Verminderte Fötengewichte und eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei ≥40 mg/kg/Tag beobachtet. Die NOEL-Dosis für Muttertiere und die embryofötale Entwicklung betrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition). Bis zur höchsten Dosierung von 80 mg/kg/Tag (dem 4,0-Fachen der klinischen Exposition) wurden keine behandlungsbedingten Entwicklungsmissbildungen beobachtet.
In einer bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1000 mg/kg/Tag durchgeführten Studie zur embryofötalen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte). Kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Bis zur höchsten in dieser Studie geprüften Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dem 3,5-Fachen der klinischen Exposition) wurden beim Affen keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die fötale Entwicklung oder Missbildungen beobachtet. Die abortierten Feten wurden jedoch nicht untersucht.
Prä- und postnatale Entwicklung
In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥80 mg/kg/Tag (dem ≥4,0-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Mortalität und die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet. Keine weiteren auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschliesslich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition [AUC]).
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien bei Mäusen (bei Dosierungen bis zu 1000 mg/kg/Tag entsprechend dem 8.8-Fachen der klinischen Exposition) und Ratten (bis zu 20 mg/kg/Tag in männlichen Mäusen entsprechend dem 0.08-Fachen der klinischen Exposition und bis zu 3 mg/kg/Tag in weiblichen Tieren entsprechend dem 1.1-Fachen der klinischen Exposition) ergaben keinen Anhalt für eine auf die Behandlung mit Apremilast zurückzuführende Karzinogenität.
Genotoxizität
Apremilast ist nicht genotoxisch.
Sonstige Hinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
65346 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Celgene GmbH, Zürich.
Stand der Information
Juli 2015.
Packungen

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
OTEZLA Filmtabl 30 mg (iH 07/15)	56 Stk (iH 07/15)		B	SL (LIM)
OTEZLA Starterpackung 4x10,4x20,19x30mg (iH 07/15)	27 Stk (iH 07/15)		B	SL (LIM)

Publiziert am 18.08.2015
V2015-12-31

Otezla混合片资料附件：http://www.compendium.ch/mpro/mnr/26629/html/de
口服OTEZLA (Apremilast)显示对活动性银屑病关节炎患者有长期临床效益
OTEZLA组的疾病活动性指标在第16周的改善有临床意义，最长维持至治疗第52周
三项III期PALACE研究1,493例患者数据显示，52周疗程中，OTEZLA的安全性特征一致，实验室指标未见有临床意义的改变
PALACE 1研究16周单独分析显示，OTEZLA组的工作效率高于安慰剂组
瑞士布德利 — (美国商业资讯) — Celgene Corporation (NASDAQ:CELG)的全资子公司Celgene International Sàrl今天发布了该公司的磷酸二酯酶4 (PDE4)选择性抑制剂口服制剂OTEZLA的III期临床试验的追加分析结果。其中包括有关OTEZLA对银屑病关节炎疾病活动性、安全性和耐受性长期（52周）影响的PALACE 1、2、3试验结果分析，另外还包括PALACE 1研究的16周生产效率单独分析结果。这些结果在法国巴黎召开的欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR 2014)上呈报。
德国Erlangen大学医院内科III部-风湿科和免疫科主任Georg Schett, M.D., Ph.D.说：“银屑病关节炎令人痛苦，患者会一直被该病的症状折磨。PALACE试验一年数据分析结果提示，根据我们迄今所见的有效性和安全性数据，OTEZLA有望在银屑病关节炎各类表现的长期处治中帮助患者。”
PALACE 1、PALACE 2、PALACE 3研究：疾病活动性的衡量指标
三项研究的长期（52周）结果显示，第16周时，OTEZLA治疗组的银屑病关节炎疾病活动性指标改善优于安慰剂组，包括关节压痛和肿胀。疾病活动性的评估采用28个关节计数的疾病活动性评分(DAS-28)、C反应蛋白(CRP)的水平、银屑病关节炎缓解标准修订版(PsARC)缓解和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)缓解优或良。疾病活动性的三种指标均显示，OTEZLA持续治疗的患者在第52周时仍维持改善。
PALACE 1、PALACE 2、PALACE 3研究：52周安全性数据汇总
PALACE 1、2、3试验（包含1,493例患者）长期安全性数据汇总分析结果显示，与既往报道的24周安全性结果相比，OTEZLA治疗的银屑病关节炎患者在最长达52周的疗程中未见新的安全性发现。24周疗程的不良事件(AEs)性质、发生率和严重程度接近52周疗程。
多数AE的严重程度属轻度或中度，AE所致停药率低（OTEZLA 20毫克每天2次组为7.5%，OTEZLA 30毫克每天2次组为8.3%），主要发生于治疗的最初24周。24周疗程的AE发生率和严重程度接近52周。最常报告的AE是恶心、腹泻、头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。严重AE发生率，OTEZLA 20毫克每天2次组为 6.8%，OTEZLA 30毫克每天2次组为7.2%。1例患者（OTEZLA 20毫克每天2次）因多器官衰竭死亡，未疑诊为治疗相关。
重大心脏事件、严重感染（包括机会性感染）或恶性肿瘤的每100例受试者年暴露量校正发生率接近安慰剂。
52周数据未显示OTEZLA治疗需要实验室监测，接近PALACE 1、2、3研究既往报道的24周数据。
PALACE 1研究：工作效率
PALACE 1研究261例患者的工作效率分析结果显示，第16周时，OTEZLA治疗组的工作效率和工作受限改善均优于安慰剂组。该研究中的患者在基线和第16周完成《工作受限问卷》，该问卷有25项条目，评估慢性健康状况对工作业绩和生产力的影响。WLQ指数的计算采用四大领域的工作受限：躯体需求、精神需求、时间管理需求和付出需求。
关于PALACE研究
PALACE 1、2、3是枢纽性III期多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，有2个活性治疗组。这些研究中，约1,500例受试者按1:1:1随机接受OTEZLA 20毫克每天2次、OTEZLA 30毫克每天2次或外观相同的安慰剂，疗程为16周。第16周时，部分安慰剂组患者随机分配至2个OTEZLA组之一，其余仍然用安慰剂，直至第24周。第24周之后，患者开始一个后续的长期、开放、活性治疗期。PALACE 1、2、3研究纳入了谱系广泛的活动性银屑病关节炎患者，包括既往用过口服延缓病程的抗风湿药(DMARDs)和/或生物制剂的患者，这些患者中有一部分曾经用肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂无效。
PALACE 1、2、3研究的主要终点是第16周的美国风湿科学会20%改善(ACR20)修订版标准，次要终点包括银屑病关节炎的体征和症状的其他衡量指标、躯体功能和患者自诉的转归指标。
汇总来看，PALACE研究是监管报批中迄今为止样本最大的银屑病关节炎研究。
2014年3月21日，美国食品药品管理局(FDA)核准OTEZLA用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。银屑病关节炎/银屑病的联合上市授权申请(MAA)于2013年第四季度向欧洲卫生管理部门递交。
有关OTEZLA的进一步信息，请访问www.otezla.com。
关于OTEZLA
OTEZLA是磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制剂口服制剂，特定作用于单磷酸环腺苷酸(cAMP)。PDE4抑制可导致细胞内cAMP水平升高。
重要安全性信息
适应证
OTEZLA® (apremilast)适用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。
重要安全性信息
禁忌症
OTEZLA禁用于已知对apremilast或其剂型中任何成分超敏的患者。
警示和注意事项
抑郁症：OTEZLA治疗与抑郁不良反应增加有关。临床试验期间，1.0% (10/998)的OTEZLA治疗患者报告抑郁症或抑郁心境，相比之下，安慰剂组为0.8% (4/495)；0.3% (4/1441) 的OTEZLA治疗患者因抑郁症或抑郁心境而停药，相比之下，安慰剂组没有患者停药(0/495)。OTEZLA组报告严重抑郁的患者为0.2% (3/1441)，相比之下，安慰剂组没有患者报告严重抑郁(0/495)。OTEZLA组的0.2% (3/1441)患者可见自杀意念和行为，相比之下，安慰剂组没有自杀意念和行为(0/495)。安慰剂组有2例患者自杀，OTEZLA组没有患者自杀。
对于有抑郁史和/或自杀意念/行为的患者、或OTEZLA用药期间发生此类症状的患者，须慎重权衡OTEZLA治疗的风险和收益。须告知患者、照料者和家属，必须警惕抑郁、自杀意念或其他心境变化的出现和恶化，如果发生这些变化，必须与医疗保健提供者联系。
体重减轻：OTEZLA用药患者中10%报告体重减轻5-10%，安慰剂组为3.3%。应定期监测体重；评估无法解释或有临床意义的体重减轻，并考虑停用OTEZLA。
药物相互作用：OTEZLA与利福平（一种CYP450酶强诱导剂）合用时会降低apremilast暴露量；OTEZLA可能失效。不推荐OTEZLA与CYP450酶诱导剂（例如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英）合用。
不良反应
（在5天剂量递增后）服用OTEZLA最长达16周的患者中，报告率至少为2%、且发生率比安慰剂组高至少1% 的不良反应（OTEZLA%，安慰剂%）有：腹泻(7.7, 1.6)、恶心(8.9, 3.1)、头痛(5.9, 2.2)、上呼吸道感染(3.9, 1.8)、呕吐(3.2, 0.4)、鼻咽炎(2.6, 1.6)、上腹痛(2.0, 0.2)。
特殊人群用药
妊娠和哺乳母亲：OTEZLA属于妊娠C类；尚未在妊娠女性中研究过。仅在潜在收益大于对胎儿的潜在风险时，方可用于妊娠期。Apremilast或其代谢产物是否存在于人类乳汁尚属未知。OTEZLA应慎用于哺乳女性。
肾功能损害：重度肾功能损害（肌酐清除率小于30毫升/分钟）患者应降低OTEZLA剂量；详细情况，参见完整处方信息的第二节“剂量与用法”。
关于银屑病
银屑病是免疫介导的非传染性慢性炎性皮肤病，病因不明。该病为慢性复发性疾病，严重程度不一，轻者为局限性斑块，重者殃及全身。斑块状银屑病是银屑病最常见类型。约80%的银屑病患者为斑块状银屑病，外观为突起的、红色的皮肤斑块，被银白色鳞片覆盖。斑块常形成于肘部、膝部、下背部和头皮。银屑病的男女患病率接近。全球银屑病患者估计有1.25亿。