全球首个α-粒子辐射放射性治疗药物XOFIGO(RADIUM RA-223 DICHLORIDE)SOLUTION;INTRAVENOUS  中文药名  二氯化镭Ra-223）用于治疗伴有骨转移症状患者的去势抵抗性前列腺癌新药在瑞士批准上市 Xofigo® Bayer (Schweiz) AG OEMéd Composition Principe actif: dichlorure de radium-223. Excipients: Acidum hydrochloridum, Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad injectabilia. Spécification de la solution injectable prête à l'emploi: Volume: 6 ml de solution injectable. Apparence: liquide clair, incolore. pH: 6,0-8,0. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Solution aqueuse stérile injectable. Un millilitre de la solution prête à l'emploi contient, à la date de référence, 1'000 kBq de radium sous forme de dichlorure de radium-223, correspondant à 0,53 ng de radium-223. Le radium est présent dans la solution sous forme d'ions libres. Indications/Possibilités d’emploi Xofigo est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques sans métastases viscérales connues. Chez les patients non orchiectomisés, un traitement antiandrogène destiné à faire baisser le taux de testostérone au niveau de castration doit être poursuivi. Posologie/Mode d’emploi Mode d'administration Xofigo peut être administré en ambulatoire. Dans tous les cas, les mesures de précaution de l'Ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées. Xofigo est injecté lentement par voie intraveineuse (en règle générale, sur une durée allant jusqu'à 1 minute). La voie d'accès intraveineuse ou le cathéter doit être rincé à l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium avant et après l'injection de Xofigo. Pour plus d'instructions concernant l'utilisation du médicament, consulter la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Posologie chez les adultes Xofigo est administré selon le régime posologique suivant: 6 injections de 50 kBq par kg de poids corporel à des intervalles de 4 semaines. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration de Xofigo n'ont pas été étudiées au-delà de 6 injections. Le volume indiqué pour un patient donné est calculé sur la base des valeurs suivantes: •masse corporelle du patient (kg) •activité (50 kBq/kg de masse corporelle) •concentration de la radioactivité du produit (1'000 kBq/ml) à la date de référence. La date de référence est indiquée sur le flacon perforable et sur l'étiquette du pot en plomb. •Facteur de correction (Decay correction factor, dit facteur «DK») pour corriger le calcul en tenant compte de la désintégration physique du radium-223. Un tableau récapitulatif des facteurs DK est fourni avec chaque flacon perforable. Le volume total indiqué pour un patient donné est calculé sur la base de la formule suivante: Instructions spéciales pour la posologie Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée concernant l'usage de Xofigo n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Patients âgés (>65 ans) Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Enfants et adolescents La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Xofigo n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Femmes Xofigo n'est pas indiqué chez les femmes. Exposition aux rayonnements Les doses absorbées ont été calculées sur la base des données cliniques relatives à la répartition biologique à l'aide du logiciel OLINDA/EXM (pour «Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling»), lequel utilise l'algorithme MIRD (Medical Internal Radiation Dose), largement utilisé pour les radionucléides émetteurs bêta et gamma établis. Pour le radium-223, qui est principalement un émetteur alpha, des hypothèses supplémentaires ont été élaborées pour l'intestin, la moelle osseuse et l'os/les cellules ostéogènes, afin d'obtenir les meilleurs calculs possibles de la dose absorbée pour Xofigo, en tenant compte de sa biodistribution observée et de ses caractéristiques spécifiques. Lors d'une activité administrée de 3,65 MBq (50 kBq par kg de poids corporel chez un adulte de 73 kg), les doses absorbées par les os (cellules ostéogènes) et la moelle osseuse sont respectivement de 4,2050 Gy et 0,5064 Gy. En ce qui concerne les principaux organes impliqués dans l'élimination de Xofigo, les calculs de la dose de rayonnement absorbée ont fourni 0,0265 Gy pour la paroi de l'intestin grêle, 0,1180 Gy pour la paroi du côlon proximal et 0,1696 Gy pour la paroi du côlon distal (voir également le tableau 1). Les calculs pour les doses de rayonnement absorbées pour d'autres organes ont fourni des valeurs plus basses, p.ex. pour la paroi cardiaque (0,0063 Gy), les poumons (0,0003 Gy), le foie (0,0109 Gy), les reins (0,0117 Gy), la paroi vésicale (0,0147 Gy), les testicules (0,0003 Gy) et la rate (0,0003 Gy). La fréquence et la sévérité des effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques menées avec Xofigo sont bien inférieures à celles qui auraient été attendues au vu des calculs de doses absorbées par la moelle osseuse. Ceci pourrait être lié à la distribution spatiale des rayonnements de particules alpha, entraînant une non-uniformité spatiale de l'irradiation reçue par la moelle osseuse. Tableau 1: Dose calculée de rayonnement absorbée par les organes Organe cible Émission alpha1 (mGy/MBq) Émission bêta (mGy/MBq) Émission gamma (mGy/MBq) Surrénales 0,00 0,02 0,09 Cerveau 0,00 0,02 0,08 Seins 0,00 0,02 0,03 Paroi de la vésicule biliaire 0,00 0,02 0,21 Paroi du CD2 0,00 45,60 0,85 Paroi de l'intestin grêle 3,19 3,60 0,47 Paroi de l'estomac 0,00 0,02 0,12 Paroi du CP3 0,00 31,50 0,82 Paroi du cœur 1,61 0,07 0,05 Reins 2,99 0,11 0,11 Foie 2,79 0,10 0,08 Poumons 0,00 0,02 0,05 Muscle 0,00 0,02 0,10 Ovaires 0,00 0,02 0,46 Pancréas 0,00 0,02 0,09 Moelle osseuse 132,00 6,42 0,20 Cellules ostéogènes 1140,00 14,90 0,30 Peau 0,00 0,02 0,05 Rate 0,00 0,02 0,07 Testicules 0,00 0,02 0,06 Thymus 0,00 0,02 0,03 Thyroïde 0,00 0,02 0,05 Paroi de la vessie 3,71 0,16 0,16 Utérus 0,00 0,02 0,23 Corps entier 22,20 0,81 0,12 1 Aucune captation du radium‑223 n'ayant été observée dans la plupart des tissus mous, la contribution de l'émission alpha à la dose totale pour l'organe a été fixée à zéro pour ces organes. 2 CD: côlon distal. 3 CP: côlon proximal. Contre-indications Xofigo est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou qui allaitent. Mises en garde et précautions Myélosuppression Des cas de myélosupression, en particulier des cas de thrombopénie, neutropénie, leucopénie et pancytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par Xofigo (Consulter la rubrique «Effets indésirables»). Par conséquent, un bilan hématologique des patients doit être réalisé avant le début du traitement et avant chaque dose de Xofigo. Avant la première dose de Xofigo, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1,5× 109/l, la numération plaquettaire ≥100× 109/l et le taux d'hémoglobine ≥10,0 g/dl. Avant les doses supplémentaires, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1,0× 109/l et la numération plaquettaire ≥50× 109/l. Si ces valeurs ne reviennent pas à un niveau acceptable dans les 6 semaines suivant la dernière administration de Xofigo en dépit de soins standards, le traitement par Xofigo ne devra être poursuivi qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Les patients présentant une déplétion prouvée de leur réserve médullaire devront être traités avec précaution. Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez des patients atteints d'une maladie de Crohn ou d'une rectocolite hémorragique n'ont pas été étudiées. Compression médullaire Chez les patients présentant un risque immédiat de compression médullaire ou une compression confirmée non traités, un traitement adapté, conformément aux recommandations cliniques, doit être mené à terme avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo. Fractures osseuses Chez les patients présentant des fractures osseuses, les fractures doivent faire l'objet d'une stabilisation orthopédique avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo. Fertilité Il existe un risque potentiel d'effets indésirables sur les testicules et le sperme dus aux rayonnements émis par Xofigo (consulter la rubrique «Données précliniques»). Les patients devraient en être informés. En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo. Interactions La sécurité et l'efficacité de l'administration concomitante d'une chimiothérapie et de Xofigo n'ont pas été établies. L'utilisation simultanée de Xofigo et d'une chimiothérapie pourrait amplifier l'effet au niveau de la myélosuppression (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions»). Grossesse/Allaitement Xofigo n'est pas indiqué chez les femmes. Xofigo est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou qui allaitent. Contraception En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Il est peu probable que Xofigo affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cette aptitude peut toutefois être diminuée à cause de la maladie de base. Effets indésirables Le profil de sécurité global de Xofigo s'appuie sur les données collectées chez les 600 patients traités par Xofigo dans une étude de phase III. Les effets indésirables les plus sévères étaient une thrombopénie et une neutropénie (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables» plus loin dans ce paragraphe). La diarrhée, les nausées, les vomissements et la thrombopénie ont été les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥10%) chez les patients traités par Xofigo. Les effets médicamenteux indésirables sont représentés à l'intérieur de chaque groupe de fréquences et de classe de système d'organes (selon MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées. Les fréquences de survenue sont définies comme suit: Très fréquents: >10% Fréquents: 1%-10% Occasionnels: 0,1%–1% Rares: 0,01%–0,1% Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Très fréquents: thrombopénie Fréquents: neutropénie, pancytopénie, leucopénie Occasionnels: lymphopénie Troubles gastro-intestinaux Très fréquents: diarrhée, vomissements, nausées Troubles généraux et liés au site d'administration Fréquents: réactions au site d'injection. Description de certains effets indésirables Thrombopénie et neutropénie Une thrombopénie (tous grades confondus) est survenue chez 11,5% des patients traités par Xofigo et chez 5,6% des patients ayant reçu le placebo. Une thrombopénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 6,3% des patients traités par Xofigo et chez 2% des patients ayant reçu le placebo (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions»). Globalement, la fréquence des thrombopénies de grade 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (2,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (8,9% chez les patients traités par Xofigo contre 2,9% chez les patients sous placebo). Une neutropénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 5% des patients traités par Xofigo et 1% des patients ayant reçu le placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 2,2% des patients traités par Xofigo et 0,7% des patients ayant reçu le placebo Globalement, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (0,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (3,2% chez les patients traités par Xofigo contre 0,6% chez les patients sous placebo). Au cours d'un essai de phase I, les nadirs de la numération des polynucléaires neutrophiles et de la numération plaquettaire ont été atteints 2 à 3 semaines après l'administration intraveineuse d'une dose unique de Xofigo. Réactions au site d'injection Des réactions au site d'injection de grade 1 et 2, telles qu'un érythème, des douleurs et un gonflement, ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Xofigo et 0% des patients ayant reçu le placebo. Tumeurs malignes secondaires Xofigo contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n'a été rapporté dans les essais cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans. Surdosage Aucun cas de surdosage de Xofigo n'a été rapporté au cours des études cliniques. Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage accidentel, des mesures générales de soutien seront mises en place, incluant la surveillance de la toxicité potentielle hématologique et gastro-intestinale. Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 250 kBq par kg de masse corporelle ont été administrées et évaluées dans un essai clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée. Propriétés/Effets Code ATC: V10XX03 Propriétés physiques Le radium-223 est un émetteur alpha d'une période de 11,4 jours. L'activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq/ng. La désintégration en six étapes du radium-223 en plomb-207 fait intervenir des produits de filiation de courte durée de vie et s'accompagne d'un certain nombre d'émissions alpha, bêta et gamma avec différents niveaux d'énergie et différentes probabilités d'émission. Mécanisme d'action Xofigo est un produit radiopharmaceutique doté de propriétés antitumorales ciblées contre les métastases osseuses. Sa fraction active, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte dans l'organisme humain comme le calcium. Il forme des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse et cible ainsi sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules tumorales adjacentes, entraînant un effet antitumoral puissant. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 micromètres (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants. Pharmacodynamique Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse: phosphatases alcalines [ALP] osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP]; marqueurs de la résorption osseuse: télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulé du collagène de type I [ICTP]). Efficacité clinique La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA ), menée chez des patients symptomatiques ayant un cancer de la prostate résistant à la castration en progression et au moins deux métastases osseuses. Les patients présentant des métastases viscérales ou une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue, 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 50 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait par exemple de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes chez les patients non orchiectomisés, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole. Sur recommandation d'une commission indépendante de surveillance des données, l'étude est passée en «mode ouvert» après l'analyse intermédiaire, étant donné que l'efficacité avait été prouvée selon des critères d'interruption préalablement définis. Cette analyse est considérée comme la principale analyse de l'étude. Avant que les patients du groupe placebo se soient vu proposer la poursuite de leur traitement avec Xofigo, une analyse descriptive secondaire actualisée concernant la sécurité et la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés. En ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie, les groupes Xofigo et placebo (collectif de l'analyse intermédiaire) étaient comparables. Les données ci-après ont été enregistrées pour le groupe Xofigo: •Âge moyen des patients: 70 ans (fourchette de 49 à 90 ans) •87% des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1. •41% recevaient des bisphosphonates. •42% des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir. •46% des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54% présentaient des douleurs de niveau 2-3 selon la classification de l'OMS. •Pendant la période de traitement, 83% des patients ont reçu des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21% des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes. •16% des patients présentaient <6 métastases osseuses, 44% des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de «superscan». Les résultats de l'analyse intermédiaire (principale analyse) et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement meilleure chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 1). Selon les deux sets de données, l'amélioration de la survie globale était de 44%, calculé sur la base du Hazard Ratio. L'analyse intermédiaire a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie (Overall Survival=OS) de 2,8 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,552/0,875), p=0,00185, OS médian: 14,0 mois contre 11,2 mois) avec une réduction du risque de décès de plus de 30%. L'analyse actualisée a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie de 3,6 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,581/0,832), OS médian 14,9 mois contre 11,3 mois). Tableau 2: Données de survie de l'étude de phase III ALSYMPCA Paramètre d'efficacité Xofigo  Placebo  Analyse intermédiaire (analyse principale) n=541 n=268 Nombre de décès (%) 191 (35,3%) 123 (45,9%) Durée médiane de survie globale (mois) (IC de 95%) 14,0 (12,1–15,8) 11,2 (9,0–13,2) Valeur de pa (test bilatéral) 0,00185 Hazard Ratiob (IC de 95%) 0,695 (0,552/0,875) Analyse actualisée n=614 n=307 Nombre de décès (%) 333 (54,2%) 195 (63,5%) Durée médiane de survie globale (mois) (IC de 95%) 14,9 (13,9–16,1) 11,3 (10,4–12,8) Hazard Ratiob (95% d'IC) 0,695 (0,581/0,832) HR=Hazard Ratio (Xofigo versus Placebo), IC=intervalle de confiance a L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie. b Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo. Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse intermédiaire) Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (voir le tableau 3). Les événements osseux (Skeletal Related Events, SRE), définis par la survenue de l'un des événements suivants: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur sont apparus significativement plus tardivement que chez les patients du groupe placebo (analyse intermédiaire: HR=0,610, IC de 95% 0,461–0,807, p=0,00046, durée médiane jusqu'au premier SRE=13,5 mois sous Xofigo contre 8,4 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,658, IC de 95% 0,522–0,830, durée médiane jusqu'au premier SRE=15,6 mois sous Xofigo contre 9,8 mois sous placebo). •Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une compression de la moelle épinière était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,443, IC de 95% 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analyse actualisée: HR=0,516, IC de 95% 0,286–0,931; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois, car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte). •Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une fracture osseuse était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,450, IC de 95% 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analyse actualisée: HR=0,620, IC de 95% 0,351–1,093; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois, car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte). •La durée jusqu'à une radiothérapie externe pour soulager les douleurs était significativement prolongée sous Xofigo (analyse intermédiaire: HR=0,649, IC de 95% 483–0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, durée médiane sous Xofigo 17,0 contre 10,8 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,670, IC de 95% 0,525–0,854, durée médiane =17,1 mois sous Xofigo contre 17,5 mois sous placebo). Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, en conséquence, le nombre d'événements de radiothérapie externe RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE. Tableau 3: Critères d'évaluation secondaires de l'étude ALSYMPCA: durée jusqu'à l'apparition d'événements osseux (SRE), durée jusqu'à la radiothérapie externe (RTE), durée jusqu'à une compression médulaire et durée jusqu'à une fracture osseuse Événement osseux (SRE)a Critères composites SRE RTE pour soulager la douleur Compression médullaire Fractures osseuses Xofigo Pbo Xofigo Pbo Xofigo Pbo Xofigo Pbo Analyse intermédiaire (Xofigo: n=541 patients; placebo: n=268 patients)  Incidence [Nombre (%) de patients] 132 (24,4%) 82 (30,6%) 122 (22,6%) 72 (26,9%) 17 (3,1%) 16 (6,0%) 20 (3,7%) 18 (6,7%) Analyse de la durée jusqu'à l'événement (95% d'IC) [nombre médian de mois] 13,5 (12,2–19,6) 8,4 (7,2–NEd) 17,0 (12,9–NE) 10,8 (7,9–NE) NE NE NE NE Valeur de pa (test bilatéral)  0,00046 0,00375 0,01647 0,01255 HRc (95% d'IC) 0,610 (0,461–0,807) 0,649 (0,483–0,871) 0,443 (0,223–0,877) 0,450 (0,236–0,856) Analyse actualisée (Xofigo: n=614 patients; placebo: n=307 patients) Incidence [nombre (%) de patients] 202 (32,9%) 116 (37,8%) 186 (30,3%) 105 (34,2%) 25 (4,1%) 21 (6,8%) 32 (5,2%) 20 (6,5%) Analyse de la durée jusqu'à l'événement (95% d'IC) [nombre médian de mois] 15,6 (13,5–18,0) 9,8 (7,3–23,7) 17,1 (14,1–19,8) 17,5 (7,9–29,0)e NE NE NE NE HRc (95% d'IC) 0,658 (0,522–0,830) 0,670 (0,525–0,854) 0,516 (0,286–0,931) 0,620 (0,351–1,093) RTE = radiothérapie externe, HHR = Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC = intervalle de confiance, Pbo = placebo. a  Un SRE était défini comme: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur. b L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie. c Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo. d NE: Non évaluable en raison du nombre insuffisant d'événements au-delà de la médiane. e Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, comme conséquence, le nombre d'événements de RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE Les résultats de l'étude de phase III ALSYPMCA relative au délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) indiquent un effet positif sur l'évolution de la maladie, sur la base du prolongement du délai avant l'apparition d'une métastase osseuse douloureuse. Analyse de la survie dans les sous-groupes L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment du taux de phosphatases alcalines (PAL) totales, de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel. Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques Au cours de l'étude ALSYMPCA, 93 patients (15,5%) du groupe Xofigo et 54 patients (17,9%) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques. Pharmacocinétique Les données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie de Xofigo ont été obtenues sur la base de 3 études de phase I. Des données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 25 patients, avec des activités comprises entre 46 et 250 kBq/kg. Des données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été recueillies chez 6 patients ayant reçu une dose de 100 kBq/kg à deux reprises à 6 semaines d'intervalle et chez 10 patients ayant reçu une dose unique de 50, 100 ou 200 kBq/kg. Absorption/Biodisponibilité Xofigo est administré par injection intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%. Distribution Après injection intraveineuse, le radium-223 est rapidement éliminé du sang et incorporé principalement dans l'os et les métastases osseuses ou excrété par l'intestin. Quinze minutes après l'injection, environ 20% de l'activité injectée demeure dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l'activité injectée est retrouvée dans le sang. Cette fraction diminue jusqu'à moins de 1% en l'espace de 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques. Une activité est observée dans l'os et dans l'intestin 10 minutes après l'injection. Le taux d'activité retrouvé dans l'os est compris dans un intervalle de 44% à 77% 4 heures après l'injection. Aucune accumulation significative n'a été observée dans les autres organes, tels que le cœur, le foie, les reins, la vessie et la rate, 4 heures après l'injection. Métabolisme Le radium-223 est un isotope qui se désintègre et n'est pas métabolisé. Élimination L'excrétion par voie fécale est la principale voie d'élimination hors de l'organisme. Environ 5% du produit est excrété dans les urines. Aucun indice laissant penser à une élimination hépatobiliaire n'a été trouvé. Les mesures sur le corps entier 7 jours après l'injection (après correction liée à la désintégration) indiquent que 76% (valeur médiane) de l'activité administrée a été excrétée hors de l'organisme. La vitesse d'élimination du dichlorure de radium-223 hors du tractus gastro-intestinal est influencée par la forte variabilité des vitesses de transit intestinal au sein de la population, avec une évacuation des selles comprise dans un intervalle allant d'une fois par jour à une fois par semaine. Linéarité La pharmacocinétique du dichlorure de radium-223 est linéaire dans l'intervalle d'activité évalué (46 à 250 kBq/kg). Cinétique pour certains groupes des patients Patients âgés (>65 ans) Parmi les 600 patients traités par Xofigo dans l'étude de phase III, 447 (74,5%) étaient âgés de 65 ou plus et 196 (32,7%) de 75 ans ou plus. Insuffisance hépatique La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été examinées. Dans la mesure où le radium-223 n'est ni métabolisé par le foie ni éliminé par voie biliaire, l'insuffisance hépatique ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223. Insuffisance rénale Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR]: 50 à 80 ml/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCR: 30 à 50 ml/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) ou terminale. Cependant, dans la mesure où l'excrétion urinaire est minime et où l'élimination se fait principalement par voie fécale, l'insuffisance rénale ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223. Données précliniques Toxicité systémique Lors d'études de toxicité chez des rats, les résultats déterminés reposent surtout sur une altération de l'hématopoïèse et de l'ostéogenèse induite par les rayonnements. Ces altérations apparaissent lors de l'administration de dichlorure de radium-223 à des doses dès 20 kBq par kg de poids corporel. Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 450 kBq de dichlorure de radium-223 par kg de masse corporelle (9 fois l'activité recommandée en clinique). Également chez le chien, un décollement de la rétine a été observé après injection unique d'activités de 150 ou 450 kBq par kg de masse corporelle (soit 3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de la dose recommandée en clinique de 50 kBq par kg de masse corporelle toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le dichlorure de radium-223 s'accumule spécifiquement dans le tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium-223. L'apparition d'ostéosarcomes a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Il s'agit d'un effet connu des radionucléides à tropisme osseux. Par contre, aucun ostéosarcome n'est apparu au cours d'études avec des chiens. La signification de cette réaction pour l'être humain n'est pas claire. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome. En raison de son mode d'action, le dichlorure de radium-223 peut potentiellement induire des tumeurs malignes secondaires (consulter la rubrique «Effets indésirables/tumeurs malignes secondaires»), au même titre que la radiothérapie conventionnelle et d'autres agents radiothérapeutiques. Toxicité sur l'embryon/les fonctions de la reproduction Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement. De façon générale, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement. Fertilité Un très petit nombre de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats du sexe masculin après une administration unique de ≥2'054 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium-223 (≥41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations unique ou répétées de ≥325 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium-223 (≥6,5 fois l'activité recommandée en clinique). Génotoxicité/cancérogénicité Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo. Généralement, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérogènes. Pharmacologie de sécurité Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux, (système cardiovasculaire [chien], appareil respiratoire ou système nerveux central [rat]), après administration de doses uniques d'activité allant de 450 à 1'000 kBq par kg de masse corporelle (soit 9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique). Remarques particulières Incompatibilités En l'absence d'études de compatibilité, Xofigo ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de référence est indiquée sur le flacon perforable et sur l'étiquette du pot en plomb. Remarques concernant le stockage Remarques concernant la manipulation Remarques générales Xofigo (un produit radiopharmaceutique émettant des particules alpha) doit être réceptionné, utilisé et administré uniquement par des personnes autorisées dans des services agréés. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination de Xofigo sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités officielles compétentes. Xofigo doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées. Radioprotection L'emploi de substances radioactives chez I'homme est soumis en Suisse à la dernière version de l'Ordonnance sur la radioproprotection. En conséquence, l'utilisation de produits radiopharmaceutiques est permise uniquement avec l'autorisation correspondante de I'Office fédéral de la santé publique. Afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel, il convient de respecter l'ordonnance mentionnée plus haut ainsi que l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées. Le rayonnement gamma associé à la désintégration du radium-223 et de ses produits de filiation permet de mesurer la radioactivité de Xofigo et de détecter les contaminations à l'aide d'instruments standards. L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour d'autres personnes (p.ex. personnel médical, les personnes de référence et les personnes faisant ménage commun avec le patient) en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par des liquides corporels comme les urines, les selles, les vomissements, etc. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales. Bien que le radium-223 soit principalement un émetteur alpha, des rayonnements gamma et bêta sont associés à la désintégration du radium-223 et des isotopes radioactifs constitués par ses produits de filiation. L'exposition aux rayonnements externes associée à la manipulation des doses destinées au patient est considérablement plus faible qu'avec les autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique dans la mesure où la radioactivité administrée sera habituellement inférieure à 8 MBq. Cependant, dans le respect du principe ALARA (pour «As Low As Reasonably Achievable», c'est-à-dire aussi bas que raisonnablement possible) afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements, il est recommandé de passer le moins de temps possible dans les zones d'irradiation, de se tenir à la plus grande distance possible des sources de rayonnement et d'utiliser une protection adéquate. Élimination des déchets Tout reste de médicament ou de matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Xofigo doit être traité comme un déchet radioactif et doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur. Xofigo peut contenir de faibles traces d'actinium-227 (demi-vie 21,77 ans) et de thorium-227 (demi-vie 18,7 jours). La présence d'actinium-227 doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée pendant 6 mois dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de radium-223 et de possibles traces de thorium-227 soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Ensuite, les déchets peuvent être éliminés avec les eaux usées, en respectant les exigences légales suisses, avec une autorisation pour l'élimination d'actinium-227. Inhumation de patients L'inhumation de patients traités peu de temps avant avec Xofigo doit se faire conformément aux dispositions de l'Art. 38 et de l'annexe 6 de l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées. La crémation peut exiger un délai d'attente, qui dépend de la quantité injectée de radium-223 (p.ex. un délai d'attente de 25 jours pour 4 MBq de radium-223). Le patient doit être informé de ce possible délai d'attente avant le traitement et doit se déclarer d'accord avec ce délai d'attente. Instructions pour la préparation Ce médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Xofigo est une solution limpide et incolore et ne doit pas être utilisé en cas de changement de coloration, de présence de particules ou de défectuosité du récipient. La quantité de radioactivité présente dans le volume de produit devant être administré au patient doit être confirmée par une mesure à l'aide d'un activimètre correctement étalonné. Xofigo est une solution prête à l'emploi et ne doit pas être dilué ou mélangé à une autre solution. Chaque flacon est à usage unique strict. Numéro d’autorisation 62732 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich. Mise à jour de l’information Août 2014. Tableau des facteurs de correction de la desintegration du radium-223 Les changements dus au passage à l'heure d'été ou d'hiver ne sont pas inclus dans ce tableau puisque le changement d'une heure n'est pas considéré comme significatif pour un radionucléide possédant une demi-vie de 11,4 jours. EUROPE 12 h midi Central European Time (CET) Jour par rapport à la date de référence Facteur de correction DK -14 2,34 -13 2,20 -12 2,07 -11 1,95 -10 1,83 -9 1,73 -8 1,62 -7 1,53 -6 1,44 -5 1,35 -4 1,27 -3 1,20 -2 1,13 -1 1,06 0 1,00 1 0,94 2 0,89 3 0,83 4 0,78 5 0,74 6 0,69 7 0,65 8 0,62 9 0,58 10 0,55 11 0,51 12 0,48 13 0,45 14 0,43 Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement XOFIGO sol inj 6000 kBq/6ml (nc) vial 6 ml (nc) A LS (LIM) Publié le 05.09.2014 本品瑞士上市 抗前列腺癌新药Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）获欧盟批准 2013年11月15日,拜耳（Bayer）宣布，抗癌药物Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）已获欧盟委员会（EC）批准，用于有症状骨转移（symptomatic bone metastases ）及无已知内脏转移（no known visceral metastatic disease）的阉割性前列腺癌（CRPC）患者的治疗。 Xofigo的获批，是基于关键性III期ALSYMPCA研究的数据，该项研究中，与安慰剂相比，Xofigo显着改善了整体存活率（OS），同时延迟了首次有症状骨骼事件（SSE）的发生时间。 此前，Xofigo已于今年5月获得了FDA的批准，是首个α-粒子辐射放射性治疗药物。拜耳拥有Xofigo的全球独家销售权。在美国，拜耳与Algeta US公司共同推广该药。 临床试验中，Xofigo表现出了良好的安全性，该药以一种完全新颖的方式改善患者的预后。镭233发射的α粒子能够作用于骨转移的癌细胞，能够帮助改善患者的生存。 骨骼是体内转移性癌症影响的最常见部位，前列腺癌的骨转移尤其普遍。转移性前列腺癌中有约90%的患者发生骨转移。骨转移能够导致增加骨骼事件的发生频率，并已被证明是CRPC患者发病和致死的主要病因. 关于Xofigo： Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）是一种α-粒子辐射放射性治疗药物，其活性部分（active moiety）模拟了钙离子（calcium），通过与骨骼中的羟基磷灰石（HAP）形成复合物，选择性地靶向骨骼，尤其是骨转移区域。镭233【α-发射器（80千电子伏/微米）】发射的高LET （linear energy transfer, 线性能量转移）射线，能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应。对肿瘤微环境（包括骨细胞和破骨细胞）的额外效应，也有助于体内（in vivo）的疗效。 来自Xofigo的α粒子量程小于100微米（不到10个细胞直径），能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害.