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英文药名: fycompa（perampane Tablets） 中文药名: 吡仑帕奈片与试剂盒 生产厂家: 卫材(Eisai)
¹ Le métabolite actif monohydroxycarbazépine n’a pas été évalué. Certains médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) augmentent la clairance du pérampanel et, par conséquent, diminuent les concentrations plasmatiques du pérampanel. La carbamazépine, connue pour être un inducteur enzymatique puissant, a diminué de deux tiers les concentrations du pérampanel dans une étude menée chez des volontaires sains. Un résultat similaire a été observé dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d’épilepsie partielles recevant le pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour dans des études cliniques contrôlés contre placebo. La clairance totale de Fycompa a augmenté lors de l’administration concomitante de carbamazépine (multiplication par 3), de phénytoïne (multiplication par 2) et d’oxcarbazépine (multiplication par 2), qui sont des inducteurs connus des enzymes du métabolisme (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il convient de tenir compte de cet effet dans le cadre du schéma thérapeutique et de prendre les mesures thérapeutiques appropriées lors de l’ajout ou du retrait de ces médicaments antiépileptiques. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d’épilepsie partielles et recevant du pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour dans le cadre d’études cliniques contrôlées contre placebo, Fycompa n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la clairance du clonazépam, du lévétiracétam, du phénobarbital, de la phénytoïne, du topiramate, du zonisamide, de la carbamazépine, du clobazam, de la lamotrigine et de l’acide valproïque à la plus forte dose de pérampanel évaluée (12 mg/jour). Dans l’analyse pharmacocinétique de population de patients épileptiques, le pérampanel a diminué de 26% la clairance de l’oxcarbazépine. L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée en métabolite actif, la monohydroxycarbazépine, par la réductase cytosolique. L’effet du pérampanel sur les concentrations de la monohydroxycarbazépine n’est pas connu. La dose du pérampanel est déterminée par l’effet clinique indépendamment des autres médicaments antiépileptiques. Contraceptifs oraux En raison de l'interaction prouvée avec le lévonorgestrel, Fycompa peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception non hormonale supplémentaire (dispositif intra-utérin (DIU), préservatif). Chez des femmes en bonne santé, l’administration concomitante de Fycompa à la dose de 12 mg (mais pas de 4 ou 8 mg/jour) pendant 21 jours et d’un contraceptif oral combiné a diminué l’exposition au lévonorgestrel (les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC ont été diminuées chacune de 40%). L’ASC de l’éthinylestradiol n’a pas été modifiée par Fycompa à la dose de 12 mg, tandis que sa Cmax a été diminuée de 18%. Il convient de prendre en compte de manière appropriée le risque de diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux contenant des progestatifs chez les jeunes filles ou femmes en âge de procréer nécessitant un traitement par Fycompa (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Alcool Les effets du pérampanel et ceux de l’alcool étaient additifs ou synergiques sur les activités nécessitant attention et vigilance. L’administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a potentialisé les effets de l'alcool également concernant la vigilance et l'attention et a augmenté les degrés de colère, de désorientation et de dépression (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Ces effets peuvent également être observés lorsque Fycompa est utilisé en association avec d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC). Population pédiatrique Des études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Les données disponibles à ce sujet dans la population pédiatrique sont limitées: une analyse pharmacocinétique de population de patients adolescents inclus dans les études cliniques de phase III n’a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale. Grossesse/Allaitement Femmes en âge de procréer et contraception L'utilisation de Fycompa n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. En raison de l'interaction prouvée avec le lévonorgestrel, Fycompa peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs (voir rubrique «Mises en gardes et précautions» et «Interactions»). Fertilité L’effet du pérampanel sur la fertilité humaine n’a pas été établi. Les effets observés dans les études animales n'affectaient pas la fertilité (voir «Données précliniques»). Grossesse On ne dispose jusqu'ici que d’une expérience limitée (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du pérampanel chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat à des doses entraînant une toxicité maternelle (voir «Données précliniques»). Allaitement Les études menées chez des rates allaitantes ont mis en évidence l’excrétion de pérampanel et/ou de ses métabolites dans le lait (pour plus d’informations, voir rubrique «Données précliniques»). On ne sait pas si le pérampanel est excrété dans le lait maternel chez la femme. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l’allaitement ou arrêter le traitement par Fycompa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Fycompa a une influence importante sur l’aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Le pérampanel peut, entre autres, provoquer une torpeur, des vertiges, une somnolence, des nausées, une irascibilité et une irritabilité accrue et peut donc altérer fortement l’aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule, de ne pas utiliser de machines et de ne pas entreprendre d’autres activités susceptibles d’être dangereuses jusqu’à ce qu’ils soient certains que le pérampanel n’altère par leur capacité à effectuer ces tâches. Effets indésirables Dans l’ensemble des études contrôlées et non contrôlées menées chez des patients présentant des crises d’épilepsie partielles, 1'639 patients ont reçu le pérampanel, parmi lesquels 1'147 ont été traités pendant 6 mois et 703 pendant plus de 12 mois. Effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement: dans les études cliniques de phase III contrôlées, le taux d’arrêt de traitement en raison d’effets indésirables était de 2,9%, 7,7% et 19,2% respectivement chez les patients randomisés pour recevoir le pérampanel aux doses recommandées de 4 mg, 8 mg et 12 mg/jour et de 4,8% chez les patients du groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (>10% dans l’ensemble des groupes pérampanel et incidence supérieure chez les patients sous placebo) ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient les vertiges et la somnolence. Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les indications de fréquence utilisées pour la classification des effets indésirables sont les suivantes: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100, <1/10, occasionnels ≥1/1'000, <1/100, rares ≥1/10'000, <1/1'000. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: perte d’appétit, augmentation de l’appétit. Troubles psychiatriques Fréquents: anxiété, agressivité, colère, désorientation, symptômes dépressifs. Occasionnels: suicidalité, risque de mise en danger de soi-même et d'autrui. Système nerveux Très fréquents: vertiges (32%), somnolence (15%). Fréquents: ataxie, troubles de l’équilibre, dysarthrie, irritabilité. Troubles oculaires Fréquents: vision trouble, diplopie. Troubles auditifs Fréquents: vertige. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: nausées. Troubles musculosquelettiques Fréquents: dorsalgies. Troubles généraux Fréquents: asthénie, chutes, troubles de la marche, prise de poids. Population pédiatrique Sur la base des données de 143 adolescents (âgés de 12 à 18 ans) issues des études cliniques, les effets indésirables psychiatriques telles que l'agressivité et l'anxiété survenaient chez les adolescents plus fréquemment que chez les adultes. Il faut donc tenir compte dans cette population de manière appropriée du risque de mise en danger de soi-même ou d'autrui (voir également «Mises en garde et précautions»). Concernant les autres effets indésirables, sur la base des données limitées portant sur 143 adolescents, on peut présumer que la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les adolescents devraient être similaires à celles observées chez les adultes. Surdosage L'expérience clinique concernant un surdosage du pérampanel chez l’homme est limitée. Dans un cas de surdosage volontaire rapporté lors duquel une dose ayant pu éventuellement atteindre au maximum 264 mg de Fycompa a été ingérée, le patient a présenté des épisodes d’altération de l’état mental, une excitabilité/agitation accrue et un comportement agressif; il s’est rétabli sans séquelles. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour les effets du pérampanel. Un traitement symptomatique et de maintien des fonctions vitales, comprenant la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient est indiqué. Du fait de sa demi-vie longue, les effets provoqués par le pérampanel peuvent être prolongés. En raison de la faible clairance rénale, les mesures spécifiques telles qu’une diurèse forcée, une dialyse ou une hémoperfusion sont peu susceptibles d’être efficaces. Propriétés/Effets Code ATC:N03AX22 Mécanisme d'action Le pérampanel est le premier représentant de la classe des antagonistes sélectifs, non compétitifs des récepteurs ionotropiques au glutamate de type AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique) présents sur les neurones post-synaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. L’activation des récepteurs AMPA par le glutamate serait responsable de l’essentiel de la transmission synaptique excitatrice rapide dans le cerveau. Dans les études in vitro, le pérampanel a inhibé l’augmentation du calcium intracellulaire induite par l’activation des récepteurs AMPA. Le mécanisme précis par lequel le pérampanel exerce ses effets antiépileptiques chez l’homme n’est pas complètement élucidé. Effets pharmacodynamiques Une analyse (d’efficacité) pharmacocinétique-pharmacodynamique a été réalisée à partir des données groupées issues de trois études d’efficacité portant sur les crises d’épilepsie partielles. L’exposition au pérampanel est corrélée à la diminution de la fréquence des crises. Fonctions psychomotrices Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, on a eu recours à des méthodes standard d'évaluation comprenant une simulation de la conduite d'un véhicule afin de déterminer les effets du pérampanel sur les fonctions psychomotrices. Des doses uniques et répétées de 4 mg de pérampanel n'ont pas altéré les activités psychomotrices simples, l'aptitude à la conduite ou la coordination sensorielle et motrice. Des doses uniques et répétées de 8 mg et 12 mg ont altéré les fonctions psychomotrices de façon dose-dépendante. L'aptitude à conduire un véhicule était diminuée après une dose de 12 mg de pérampanel mais la stabilité posturale n'était pas altérée de manière significative. Les fonctions psychomotrices étaient revenues au niveau initial dans les 2 semaines suivant l’arrêt de l’administration de pérampanel. Après l'administration d'alcool aux volontaires sains dans la même étude, afin d'atteindre une concentration sanguine de 80 à 100 mg/100 ml, le pérampanel a altéré la fonction psychomotrice simple généralement après absorption de doses uniques de 4 à 12 mg (n= 35) et après 21 jours avec des doses répétées de 12 mg/jour (n= 24). Les effets du pérampanel sur des activités complexes telles que la conduite de véhicules et les effets délétères de l’alcool étaient additifs ou synergiques. Fonction cognitive Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, on a eu recours à des méthodes standard d'évaluation afin de déterminer les effets du pérampanel sur la vigilance et la mémoire. Après l'administration de doses uniques et répétées maximales de 12 mg de pérampanel par jour aucune altération n'a été observée. Attention et humeur Chez des volontaires sains ayant reçu de 4 à 12 mg/jour de pérampanel, le niveau de vigilance (réactivité) a diminué de façon dose-dépendante. L’humeur ne s’est détériorée chez les volontaires sains qu’après l’administration de 12 mg/jour; les changements d’humeur étaient minimes et traduisaient une baisse générale de la vigilance. L’administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a potentialisé les effets de l'alcool également concernant la vigilance et l'attention et a augmenté l'intensité de la colère, de la désorientation et de la dépression. Electrophysiologie cardiaque Les effets du pérampanel sur l'électrophysiologie cardiaque ont été déterminés dans le cadre d'une étude pharmacologique clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo et versus moxifloxacine chez des volontaires sains. Le pérampanel a été administré à des doses journalières maximales de 12 mg/jour pendant 7 jours. Le pérampanel n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QTc et n’a pas eu d’effet dose-dépendant ou cliniquement significatif sur la durée du complexe QRS. Efficacité clinique L’efficacité du pérampanel en association dans les crises d’épilepsie partielles a été établie par trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo d'une durée de 19 semaines chez des patients adultes et adolescents. Les patients présentaient des crises d’épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire et non correctement contrôlées par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants. Durant une période initiale de 6 semaines, les patients devaient présenter plus de cinq crises d’épilepsie et des périodes sans crise n’excédant pas 25 jours. Dans ces trois études cliniques, l’ancienneté moyenne de l’épilepsie était d’environ 21,06 ans. Entre 85,3% et 89,1% des patients prenaient deux à trois médicaments antiépileptiques concomitants avec ou sans stimulation vagale en parallèle. Deux études ont été menées pour comparer des doses de 8 et 12 mg/jour de pérampanel à un placebo et la troisième étude pour comparer des doses de 2, 4 et 8 mg/jour à un placebo. Dans les trois études, après une phase initiale de 6 semaines avant la randomisation destinée à établir la fréquence initiale des crises d’épilepsie, les patients ont été randomisés et la posologie a été augmentée progressivement jusqu’à la dose attribuée par randomisation. Pendant la phase de titration des trois études, le traitement a été instauré à la dose de 2 mg/jour et la dose était augmentée chaque semaine par paliers de 2 mg/jour jusqu’à la dose cible. Les patients présentant des événements indésirables intolérables pouvaient poursuivre le traitement à la même dose ou diminuer la posologie à la dose antérieure tolérée. Dans les trois études, la phase de titration a été suivie d’une phase d’entretien d’une durée de 13 semaines au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose stable de pérampanel. Les taux de répondeurs à 50% combinés ont été de 19% pour le placebo, 29% pour la dose de 4 mg, 35% pour la dose de 8 mg et 35% pour la dose de 12 mg. Un effet statistiquement significatif sur la diminution de la fréquence des crises au cours d’une période de 28 jours (entre la phase initiale et la phase de traitement) a été observé par rapport au groupe placebo avec le traitement par Fycompa aux doses de 4 mg/jour (étude 306), 8 mg/jour (études 304, 305 et 306) et 12 mg/jour (études 304 et 305). Ces études montrent que le pérampanel administré en association aux doses de 4 mg à 12 mg une fois par jour est significativement plus efficace que le placebo dans cette population. Les données des études contrôlées contre placebo démontrent une amélioration du contrôle des crises d’épilepsie avec une dose de 4 mg de Fycompa une fois par jour et que ce bénéfice est majoré lorsque la dose est augmentée à 8 mg/jour. Dans la population globale, l’efficacité observée à la dose de 12 mg n’a pas été meilleure que celle observée à la dose de 8 mg. Un bénéfice de la dose de 12 mg a été observé chez certains patients supportant bien la dose de 8 mg et lorsque la réponse clinique à cette dose était insuffisante. Enfants et adolescents Dans les trois études pivots de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, au total n= 143 adolescents âgés de 12 à 18 ans avaient été inclus en complément des patients adultes dans ces études. Les résultats chez ces adolescents étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. On ne dispose actuellement d'aucun résultat d'études complémentaires réalisées de manière ciblée dans une ou plusieurs classes d'âge pédiatrique pour la même indication. Pharmacocinétique La pharmacocinétique du pérampanel a été étudiée chez des volontaires sains adultes (âgés de 18 à 79 ans), des adultes et adolescents présentant des crises d’épilepsie partielles, des adultes atteints de la maladie de Parkinson, des adultes présentant une neuropathie diabétique, des adultes atteints de sclérose en plaques et des patients présentant une insuffisance hépatique. Absorption Après administration orale, le pérampanel est rapidement et totalement absorbé et a un effet de premier passage hépatique négligeable (la biodisponibilité absolue est d'environ 100%). Les aliments ne modifient pas l’ampleur de l’absorption, mais ralentissent sa vitesse. En cas d’administration concomitante avec des aliments, les concentrations plasmatiques maximales sont diminuées et retardées de 2 heures par rapport à l’administration à jeun. Chez des volontaires sains, l’augmentation des concentrations plasmatiques du pérampanel a été directement proportionnelle à celle des doses administrées dans la fourchette de doses comprises entre 2 mg et 12 mg. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d’épilepsie partielles qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour dans des études cliniques contrôlées contre placebo, une relation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique de pérampanel a été observée. Distribution Les données des études in vitro indiquent que la liaison du pérampanel aux protéines plasmatiques est d’environ 95%. Les études in vitro montrent que le pérampanel n’est pas un substrat ni un inhibiteur significatif des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3, des transporteurs d’anions organiques (OAT) 1, 2, 3 et 4, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1, 2 et 3 et des pompes d’efflux que sont la glycoprotéine P et la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Métabolisme Le pérampanel est fortement métabolisé par oxydation primaire suivie d’une glucuroconjugaison. Les résultats des études in vitro utilisant des CYP humains recombinants et des microsomes hépatiques humains montrent que le métabolisme oxydatif primaire fait intervenir le CYP3A et/ou le CYP3A5. Après l’administration de pérampanel radiomarqué, les métabolites du pérampanel n’ont été retrouvés qu’à l’état de traces dans le plasma. Élimination Après l’administration d’une dose de pérampanel radiomarqué chez 8 volontaires sains âgés, 30% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 70% dans les fèces. Dans les urines et les fèces, la radioactivité retrouvée était essentiellement composée d’un mélange de métabolites oxydés et conjugués. Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données combinées de 19 études de phase I, la demi-vie t½ moyenne du pérampanel était de 105 heures. Lorsque le pérampanel a été administré en association avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, le t½ moyen a été de 25 heures. Cinétique des populations particulières de patients Patients insuffisants hépatiques Les paramètres pharmacocinétiques du pérampanel après administration d’une dose unique de 1 mg ont été évalués chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et B, respectivement) en comparaison avec 12 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. La clairance apparente moyenne du pérampanel libre était de 188 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance légère contre 338 ml/min dans le groupe témoin et de 120 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance modérée contre 392 ml/min dans le groupe témoin. Le t½ a été plus long chez les sujets présentant une insuffisance légère (306 h contre 125 h) et chez les sujets présentant une insuffisance modérée (295 h contre 139 h) que chez les volontaires sains du groupe témoin. Patients insuffisants rénaux La pharmacocinétique du pérampanel n’a pas été évaluée de façon systématique chez les patients insuffisants rénaux. Le pérampanel est éliminé presque exclusivement par métabolisme suivi d’une excrétion rapide des métabolites; les métabolites du pérampanel ne sont retrouvés qu’à l’état de traces dans le plasma. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d’épilepsie partielles ayant une clairance de la créatinine comprise entre 39 et 160 ml/min et qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour dans le cadre d’études cliniques contrôlés contre placebo, la clairance du pérampanel n’a pas été influencée par la clairance de la créatinine. Sexe Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d’épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour dans le cadre d’études cliniques contrôlés contre placebo, la clairance du pérampanel chez les femmes (0,605 l/h) était plus faible de 17% que chez les hommes (0,730 l/h). Patients âgés (65 ans et plus) Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients âgés de 12 à 74 ans, présentant des crises d’épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour dans le cadre d’études cliniques contrôlés contre placebo, aucun effet significatif dû à l’âge sur la clairance du pérampanel n’a été observé. Adolescents (âgés de 12 à 18 ans) Une analyse pharmacocinétique de population des patients adolescents inclus dans les études de phase III n’a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale. Données précliniques Les données précliniques pouvant être éventuellement pertinentes pour l'utilisation clinique sont résumées ci-dessous. Dans une étude de pharmacologie de sécurité réalisé chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la température corporelle (allant jusqu'à +0,6 °C pour 5 mg/kg) a été observée. Dans les études de toxicité une hypothermie a parfois été observée après administration répétée de doses élevées. Dans les études cliniques, il n'a pas été constaté d'augmentation ou de diminution sensible de la température corporelle. Il a été établi que le foie est l'organe cible après administration répétée de doses élevées dans les études de toxicité (augmentation du poids, atrophie ou/et nécrose cellulaires). Basé sur la liaison covalente aux macromolécules, il y a accumulation de pérampanel qui atteint des concentrations tissulaires élevées dans cet organe et interagit avec le cytochrome P450, les enzymes UGT et la protéine de transport OAT2. Sur la base de l'exposition systémique (ASC) pour la dose sans effet toxique observable (no-observed-adverse-effect level: NOAEL) établie chez les animaux et pour les patients insuffisants hépatiques, l'écart de sécurité est de ≤1. Le pérampanel n'a pas mis en évidence de toxicité génétique dans les études in vitro et in vivo réalisées. Dans une étude de cancérogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, des kératoacanthomes (chez les animaux mâles) et des phéochromocytomes (chez les animaux femelles) ont été observés dans les groupes témoins et avec une incidence plus élevée dans les groupes traités par le pérampanel, sans qu'ils soient statistiquement significatifs. L'incidence se situait dans la marge d'une survenue spontanée chez les rats âgés. Dans les études effectuées chez l'animal une incidence plus élevée de réactions cutanées après exposition à la lumière UV (formation de rides, apparition de zones blanches ou de zones erythémateuses/rouges) avec une marge de sécurité de ≤3 (basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) a été observée. Des études de distribution tissulaire avec le 14C-pérampanel ont mis en évidence de longs temps de rétention concernant la radioactivité (jusqu'à 110 semaines) dans le globe oculaire chez les rongeurs et les non rongeurs. Les études de toxicité générales n'ont, certes, pas mis en évidence de lésions ophtalmoscopiques ou histopathologiques oculaires liés au traitement après administration répétée. Cependant, dans l'étude de cancérogénicité d'une durée de 2 ans, une kératite dose-dépendante (≥3 mg/kg/jour, marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) et des infiltrations des cellules inflammatoires/des ulcères de la peau (≥3 mg/kg/jour, marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) ont été observées chez la souris. Les effets non néoplasiques sur le tractus uro-génital (dilatations et lésions mésenchymateuses) qui sont apparus dans le cadre de cette étude peuvent s'expliquer par une rétention urinaire/des obstructions rénales et vésiculaires. Dans les études de fécondité chez le rat, des cycles prolongés et irréguliers ont été observés chez les femelles après administration de doses élevées (30 mg/kg; marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique à la dose sans effet observable (no-observed-effect level, NOEL) et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour); ces changements n’ont toutefois pas altéré la fécondité et les premiers stades du développement embryonnaire. Il n’y a pas eu d’effet sur la fécondité des mâles. L’excrétion dans le lait a été mesurée chez les rates 10 jours après la mise à bas. Les concentrations étaient maximales après une heure et étaient 3,65 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques. Le pérampanel traverse la barrière placentaire. Le passage à travers la barrière placentaire était cependant relativement faible; 0,09% ou moins de la dose administrée a été détecté chez les fœtus. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat à des doses entraînant une toxicité maternelle (marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour). Dans une étude de toxicité sur le développement péri- et post-natal chez le rat, des conditions anormales de parturition et d’allaitement à des doses toxiques et une augmentation de la mortinatalité dans la descendance (marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC, à la dose sans effet observable (no-observed-effect level: NOEL) et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) ont été observées. De plus, les valeurs de l'indice de natalité et de l’indice de viabilité avaient tendance à diminuer 4 jours après la mise à bas et on a observé dans la descendance une baisse de la prise de poids et une différenciation morphologique retardée (retard à l'ouverture vaginale ou retard de la séparation balano-préputiale). Une altération du comportement et des fonctions de reproduction de la descendance n’a cependant pas été observée. Dans des études de toxicité effectuée chez de jeunes rats et chiens une hypersensibilité au pérampanel a été observée en comparaison avec des animaux adultes à une exposition systémique similaire. Remarques particulières Incompatibilités Sans objet. Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Remarques concernant le stockage A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le médicament hors de la portée des enfants. Numéro d’autorisation 62440 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Eisai Pharma SA, Zurich. Mise à jour de l’information Novembre 2012. Présentation
Publié le 16.02.2013
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