新型口服药物Lonsurf获美国FDA批准用于治疗结直肠癌
近日，美国FDA批准Lonsurf（一种由屈氟尿苷与Tipiracil组合而成的药丸）用于不再对其它治疗药物响应的晚期结直肠癌患者。
“过去10年已对结直肠癌带来新的理解，懂得了如何检测及治疗这种通常灾难性的疾病，”FDA药物评价与研究中心代谢及肿瘤产品办公室主任、医学博士Pazdur称。“但仍有许多患者需要额外的选择，今天的批准凸显了FDA在仍有未满足需求疾病领域内与制药公司一起致力于开发新的药物的承诺。”
据美国国家癌症研究所提供的信息，在美国结直肠癌是男女中第三大常见非皮肤癌。同时，也是美国癌症相关死亡的第二个主要因素，在过去10年，结直肠癌及相关死亡病例的数量已经下降，在某种程度上说这得益于疾病的筛查，如结肠镜检查。
Lonsurf是一种口服药物，其旨在治疗既往有过化疗及生物制剂治疗的晚期（转移性）结直肠癌患者。Lonsurf的有效性及安全性在一项由800名既往有过治疗的转移性结直肠癌受试者参与的国际、随机、双盲研究中得到评价。  
研究受试者接受Lonsurf+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗，直到疾病恶化或副作用变得不耐受为止。这项研究的主要终点是总生存期，次要终点为无进展生存期。以Lonsurf治疗患者平均生存了7.1个月，相比之下，以安慰剂治疗患者平均生存了5.3个月。通常，患者在服用Lonsurf 2个月后疾病开始进展，而服用安慰的患者在1.7个月后疾病开始进展。
Lonsurf治疗最常见副作用有贫血、抗感染白细胞（嗜中性白血球减少症）或血小板（血小板减少症）计算降低、身体虚弱、极度疲劳及缺乏精力 (疲劳)、恶心、食欲下降、腹泻、呕吐、腹痛和发热。
FDA建议医疗保健供应商在开始每轮Lonsurf治疗前获得完整的血液计数，并在整个治疗期间对患者进行监测，因为Lonsurf可能引起血液细胞及血小板产生（骨髓抑制）严重降低。
同时，鼓励医疗保健供应商告知女性在服用Lonsurf时胎儿可能发生的潜在风险。正在服用Lonsurf的女性不应母乳喂养。
安全和有效使用请参阅LONSURF完整处方资料
批准日期：2015年9月22日；公司：Taiho Oncology，Inc
LONSURF(曲氟尿苷[trifluridine]和tipiracil)片，为口服使用
美国初次批准：2015
适应证和用途
LONSURF是曲氟尿苷，核苷代谢抑制剂，和tipiracil，胸苷磷酸化酶抑制剂，的联用适用为患者有转移结肠直肠癌以前治疗过用基于氟嘧啶[fluoropyrimidine]-，奥沙利铂[oxaliplatin]-和伊立替康[irinotecan]-化疗，一种抗-VEGF生物学治疗，和如RAS野生型，一种抗-EGFR治疗的治疗。 (1)
剂量和给药方法
⑴ 推荐剂量：35 mg/m2/dose口服每天2次在每28天疗程第1至5天和第8至12 of天。(2.1)
⑵ 早晨和傍晚餐完成后1小时内服用LONSURF。(2.1)
剂型和规格
片：
⑴15 mg 曲氟尿苷/6.14 mg tipiracil(3)
⑵20 mg 曲氟尿苷/8.19 mg tipiracil(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
⑴ 严重骨髓抑制：每个疗程前和第15天得到完全血细胞计数。根据临床指征减低剂量和/或保持LONSURF。(5.1)
⑵ 胚胎-胎儿毒性：可能发生胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在风险。(5.2)
不良反应
最常见不良反应(≥10%)是贫血，中性粒细胞减少，虚弱/疲乏，恶心，血小板减少，食欲减退，腹泻，呕吐，腹痛，和发热。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Taiho Oncology公司电话1-844-878-2446或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
特殊人群中使用
⑴ 哺乳：不要哺乳喂养。(8.2)
⑵ 老年人使用：3或4级中性粒细胞减少和血小板减少和3级贫血在患者65岁或以上接受LONSURF中更常发生。(8.5)
⑶ 肾受损:有中度肾受损患者对增加毒性可能需要剂量修饰。(8.7)
完整处方资料
1 适应证和用途
LONSURF适用为有转移结肠直肠癌以前用基于氟嘧啶-，奥沙利铂-和伊立替康化疗，一个抗-VEGF生物学治疗，和如RAS野生型，一个抗-EGFR 治疗治疗过患者的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
LONSURF的推荐起始剂量是35 mg/m2直至最大80 mg每剂量(根据曲氟尿苷组分)口服每天2次早晨和傍晚餐完成1小时内在每个疗程的第1至5天和第8至12天直至疾病进展或不能接受的毒性。剂量取整至最接近的5 mg增量。
不要对丢失或保持剂量服用另外剂量。
LONSURF是细胞毒药物。遵循适用专用处置和遗弃程序。1
2.2 剂量修饰
每个疗程前和第15天得到完全血细胞计数。不要开始LONSURF疗程直至以下：
●绝对嗜中性计数(ANC)是大于或等于1,500/mm3或发热性中性粒细胞减少被解决
●血小板是大于或等于75,000/mm3
● 3或4级非-血液学不良反应被解决至0或1级
一个治疗疗程内，对以下任何保持LONSURF：
●绝对嗜中性计数(ANC)低于500/mm3或发热性中性粒细胞减少
●血小板低于50,000/mm3
●3或4级非-血液学不良反应
恢复后，如发生以下情况从以前剂量水平减低剂量5 mg/m2/dose后恢复LONSURF：
●发热性中性粒细胞减少
●无并发4级中性粒细胞减少(它已解决至大于或等于1,500/mm3)或血小板减少(它已恢复至大于或等于75,000/mm3)导致开始下一个疗程延迟超过1周
●无-血液学3或4级不良反应除了对3级恶心和/或通过抗吐 治疗控制呕吐或对抗腹泻药物3级腹泻反应
被允许最大3剂量减低是至最小剂量20 mg/m2 每天2次。在已被减低后不要不要递增LONSURF剂量。
3 剂型和规格
LONSURF(15 mg曲氟尿苷/6.14 mg tipiracil)是一个白色，双凸，圆，薄膜衣片，在一侧用灰色汁印有 ‘15’，和在另一侧‘102’和‘15 mg’。
LONSURF(20 mg曲氟尿苷/8.19 mg tipiracil)是一个淡红色，双凸，圆，薄膜衣片，在一侧用灰色汁印有‘20’，和另一侧‘102’和‘20 mg’。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 严重骨髓抑制
在研究1中，LONSURF 值严重和危及生命骨髓抑制(3-4级)贫血(18%)，中性粒细胞减少(38%)，血小板减少(5%)和发热性中性粒细胞减少(3.8%)组成。一例患者(0.2%)由于中性粒细胞减少感染死亡。在研究1中，LONSURF-治疗患者9.4%接受粒细胞集落刺激因子。
LONSURF的每个疗程前和在第15天得到完全血细胞计数和当临床指示时更频繁。对发热性中性粒细胞减少，4级中性粒细胞减少，或血小板低于50,000/mm3坚持LONSURF。对恢复在减低剂量恢复LONSURF。[见剂量和给药方法(2.2)]
5.2 胚胎-胎儿毒性
根据动物研究及其作用机制，对妊娠妇女给予LONSURF可能致胎儿危害。在怀孕大鼠中在妊娠期间口服给予曲氟尿苷/tipiracil在剂量水平导致暴露较低于人在推荐剂量35 mg/m2每天2次达到，致胚胎-胎儿致死性和胚胎-胎儿毒性。
忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用LONSURF治疗期间使用有效避孕。[见特殊人群中使用(8.1，8.3)，临床药理学(12.1)]
6 不良反应
在说明书其它节详细讨论以下严重不良反应：
● 严重骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据来自研究1，一项随机化(2:1)，双盲，安慰剂-对照试验其中533例患者(中位年龄63岁；61%男性；57%白种人，35%亚裔，1% 黑种人)有以前治疗过转移结肠直肠癌接受LONSURF作为单药在剂量35 mg/m2/dose给予每天2次在每个疗程的第1至5天和第8至12天。 LONSURF治疗均数时间为12.7周。
最常见不良药物反应或实验室异常(所有级别和发生率大于或等于10%)在用Lonsurf治疗患者率超过接受安慰剂患者率是贫血，中性粒细胞减少，虚弱/疲乏，恶心，血小板减少，食欲减退，腹泻，呕吐，腹痛，和发热。
在研究1，为一种不良事件3.6%患者终止LONSURF和13.7%患者需要剂量减低。最常见不良反应导致剂量减低是中性粒细胞减少，贫血，发热性中性粒细胞减少，疲乏，和腹泻。

在研究1，在LONSURF-治疗患者(27%)与接受安慰剂患者(15%)比较感染发生更频。在LONSURF-治疗患者最常报道感染，其发生更频是鼻咽炎(4%相比2%)，和泌尿道感染(4%相比2%)。
在研究1，在LONSURF-治疗患者发生肺栓塞(2%)与用安慰剂无患者比较更频。
其他临床经验
在15例(0.2%)患者报道间质性肺病，其中三例致死，在临床研究和在亚洲临床实践情况中约7,000例患者暴露于LONSURF。
7 药物相互作用
未曾用LONSURF进行药代动力学药物-药物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物数据及其作用机制，LONSURF可致胎儿危害。在妊娠大鼠中当怀孕期间给予剂量导致暴露低于或相似于暴露在人中推荐剂量LONSURF致胚胎-胎儿致死和胚胎-胎儿毒性[见数据]。在妊娠妇女对LONSURF暴露没有可得到浓度数据。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
曲氟尿苷/tipiracil被口服给予每天1次至雌性大鼠器官形成期时在剂量水平15，50，和150 mg/kg[曲氟尿苷(FTD)当量]。在FTD剂量大于或等于50 mg/kg(在临床剂量35 mg/m2每天2次暴露约0.33倍)观察到胎鼠体重减低。在FTD剂量150 mg/kg(在临床剂量35 mg/m2每天2次FTD暴露约0.92倍)观察到胚胎致死和结构异常(扭结尾，腭裂，缺趾，全身水肿，大血管变化，和骨骼异常)。
8.2 哺乳
风险总结
不知道LONSURF或其代谢物是否存在人乳汁中。在哺乳大鼠中，在哺乳汁中存在曲氟尿苷和tipiracil或其代谢物。没有数据评估LONSURF或其代谢物对哺乳喂养婴儿或对乳汁生产的影响。因为在哺乳喂养婴儿中对严重不良反应的潜能，忠告妇女用LONSURF治疗期间不要哺乳喂养和最终剂量后共一天。
数据
放射性排泄在用含14C-FTD或14C-tipiracil(TPI)的曲氟尿苷/tipiracil给药的哺乳大鼠乳汁中。FTD-衍生放射性的水平是在母体给予曲氟尿苷/tipiracil后1小时血浆暴露放射性的约50%一样高和直至给予后12小时母体血浆接近相同。给药后2小时开始对TPI-衍生放射性暴露在乳汁中较高于母体血浆和继续至给予trifuridine/tipiracil后至少12小时。
8.3 生殖潜力的女性和男性
避孕
女性
当给予一位妊娠妇女LONSURF可能致胎儿危害。[见特殊人群中使用(8.1)]
忠告有生殖潜能女性治疗期间使用有效避孕。
男性
因为对遗传毒性的潜能，忠告有生殖潜能女性伴侣的男性用LONSURF治疗期间使用避孕套和最终剂量后共至少3个月。[见非临床毒理学(13.1)]
8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定LONSURF的安全性和有效性。
动物数据
大鼠用曲氟尿苷/tipiracil处理在剂量大于或等于50 mg/kg(在临床剂量35 mg/m2 每天2次暴露的约0.33倍)观察到牙科毒性，包括美白，断裂，和错牙合畸形(成釉细胞退行性变性和乳头层细胞和成牙本质细胞排列紊乱)。
8.5 老年人使用
在研究1中，533例接受LONSURF患者；44%为65岁或以上，而7%为75和以上。在65或以上患者相比较年轻患者未观察到有效性总体差别，和建议对LONSURF开始剂量不根据年龄调整。
接受LONSURF的65岁或以上患者与65岁年轻患者比较，以下发生率较高：3或4级中性粒细胞减少(48%相比30%)，3级贫血(26%相比12%)，和3或4级血小板减少(9%相比2%)。
8.6 肝受损
未进行专门临床研究评价肝受损对LONSURF的药代动力学影响。建议对有轻度肝受损患者(总胆红素(TB)低于或等于正常上限(ULN)和AST大于ULN或TB低于ULN的1至1.5倍和任何AST)无剂量调整。有中度患者(TB大于ULN 1.5至3倍和任何AST)或严重(TB大于ULN 3倍和任何AST)肝受损没有被纳入研究1。[见临床药理学(12.3)]
8.7 肾受损
未进行专门临床研究评价肾受损对LONSURF的药代动力学影响。
在研究1中，有中度肾受损患者(CLcr = 30至59 mL/min，n= 47)与有正常肾功能患者(CLcr ≥ 90 mL/min，n= 306)或有轻度肾受损患者(CLcr = 60 to 89 mL/min，n= 178)比较，有一个≥ 3级不良事件较高发生率(差别至少5%)，严重不良事件，和剂量延迟和减低.
建议在患者有轻度或中度肾受损(CLcr 30至89 mL/min) LONSURF的开始剂量无剂量调整；但是有中度肾受损患者对增加毒性可能需要剂量修饰。有严重肾受损(CLcr < 30 mL/min)患者没有被纳入在研究1。[见临床药理学(12.3)]
8.8 种族
在研究1中西方和亚洲亚组间关于 of 不良事件或≥ 3级不良事件的总体发生率在或LONSURF或安慰剂组没有临床意义的差别。
10 药物过量
在临床研究中给予LONSURF的最高剂量是180 mg/m2每天。对LONSURF药物过量没有已知的抗毒药。
11 一般描述
LONSURF含曲氟尿苷[trifluridine]和tipiracil盐酸盐在克分子比值1:0.5。
曲氟尿苷
曲氟尿苷，一种基于胸苷核苷类似物抗肿瘤药，化学上被描述为2’-deoxy-5-(trifluoromethyl) uridine，和有以下结构式：

曲氟尿苷有分子式C10H11F3N2O5和分子量296.20。曲氟尿苷是白色结晶粉，溶于水，乙醇，0.01 mol/L盐酸，0.01 mol/L氢氧化钠溶液；易溶于甲醇，丙酮；微溶于2-丙醇，乙腈；微溶于乙醚；和非常微溶于异丙醚。
Tipiracil盐酸盐
Tipiracil盐酸盐，一种胸苷磷酸化酶抑制剂，在化学上被描述为 5chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione monohydrochloride或2,4(1H,3H)-Pyrimidinedione，5-chloro-6-[(2-imino-1-pyrrolidinyl)methyl]-，hydrochloride(1:1),和有以下结构式
 

Tipiracil盐酸盐有分子式C9H11ClN4O2•HCl和分子量279.12。Tipiracil盐酸盐是白色结晶粉，溶于水，0.01 mol/L盐酸，和0.01 mol/L氢氧化钠；微溶于甲醇；非常微溶于乙醇；和实际上不溶于乙腈，2-丙醇，丙酮，二异丙醚，和乙醚。
LONSURF片(15 mg 曲氟尿苷/6.14 mg tipiracil)
每片LONSURF薄膜衣片，为口服使用，含15 mg曲氟尿苷和6.14 mg的tipiracil当量至7.065 mg 的tipiracil盐酸盐作为活性成分。LONSURF片含以下无活性成分：一水乳糖，预胶化淀粉，硬脂酸，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛。和硬脂酸镁。
LONSURF片(20 mg 曲氟尿苷/8.19 mg tipiracil)
每片LONSURF薄膜衣片，为口服使用，含20 mg曲氟尿苷和8.19 mg的tipiracil当量至9.420 mg 的tipiracil盐酸盐作为活性成分。LONSURF片含以下无活性成分：一水乳糖，预胶化淀粉，硬脂酸，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，三氧化二铁，和硬脂酸镁。
两种薄膜包衣片(LONSURF 15 mg/6.14 mg和20 mg/8.19 mg)都用墨汁印含虫胶，三氧化二铁红，三氧化二铁黄，二氧化钛，FD&C蓝 No. 2 铝色淀，巴西棕榈蜡。和滑石。
12 临床药理学
12.1 作用机制
LONSURF是基于胸苷核苷类似物，曲氟尿苷，和胸苷磷酸化酶抑制剂，tipiracil组成，在克分子浓度比值1:0.5(重量比值，1:0.471)。包括tipiracil通过胸苷磷酸化酶抑制其代谢增加曲氟尿苷暴露。
摄入癌细胞后，曲氟尿苷背掺入至DNA，干扰DNA合成和抑制细胞增殖。曲氟尿苷/tipiracil在异种移植物小鼠显示对KRAS野生型和突变体人结肠直肠癌的抗肿瘤活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
LONSURF给予42例有晚期实体瘤患者在推荐剂量方案没有巨大影响(即 > 20 ms)在均数QTc 间期当与安慰剂比较和没有确定明显暴露-QT相互关系。2/42例患者(4.8%)有QTc大于500 msec和1/42例患者(2.4%)有一个 QTc从基线增加大于60 msec。
12.3 药代动力学
LONSURF每天2次给药后，跨越剂量范围15至35 mg/m2，曲氟尿苷的全身暴露(浓度曲线下面积，AUC)增加大于剂量-正比例。LONSURF 35 mg/m2 每天2次给予后，单剂量后曲氟尿苷的均数消除半衰期(t1/2 )是1.4小时和tipiracil是2.1小时。曲氟尿苷的稳态时均数消除半衰期为2.1小时和tipiracil为2.4小时。
对AUC 0-last曲氟尿苷的积蓄为3-倍和对在稳态时血浆峰浓度(Cmax)是2-倍；而对tipiracil观察到无积蓄。
单剂量LONSURF含tipiracil和曲氟尿苷35 mg/m2的给药与单独曲氟尿苷35 mg/m2比较，曲氟尿苷均数AUC 0-last增加37-倍和Cmax至22-倍与减低变异性。
吸收
在有癌症患者中单次口服给予LONSURF在35 mg/m2，至曲氟尿苷血浆峰浓度均数时间(Tmax )为2小时左右。
与有癌症患者在空腹状态给予单剂量LONSURF 35 mg/m2比较，一个标准化高-脂肪，高热量餐减低曲氟尿苷Cmax ，tipiracil Cmax和AUC约40%，但曲氟尿苷AUC没有变化。根据曲氟尿苷Cmax的增加和嗜中性计数减低间观察到的相关性，建议在早晨和傍晚餐完成后1小时内服用LONSURF。
分布
曲氟尿苷主要结合至人血清白蛋白。在体外在人血浆中曲氟尿苷的蛋白结合是大于96%，与药物浓度和tipiracil的存在无关。Tipiracil的血浆蛋白结合是低于8%。
消除
代谢
曲氟尿苷和tipiracil是不被细胞色素P450(CYP)酶代谢。曲氟尿苷主要地是通过胸苷磷酸化酶代谢消除形成一个无活性代谢物，5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTY)。在血浆或尿未检测到其它主要代谢物。
排泄
单剂量60 mg的LONSURF后，对未变化曲氟尿苷均数48-小时累积尿排泄是1.5%，对FTY是19.2%，和对未变化tipiracil为29.3%。
特殊人群
年龄，性别，和种族
根据群体药代动力学分析，没有年龄，性别，或种族(白种人或亚裔)对曲氟尿苷或tipiracil的药代动力学临床胸苷影响。
肾受损
在研究1中，根据群体药代动力学分析，有轻度肾受损患者(CLcr = 60至89 mL/min，n= 38)比有正常肾功能患者(CLcr ≥ 90 mL/min，n= 84)在稳态时估算的曲氟尿苷均数AUC是较高31%和在有中度肾受损患者(CLcr = 30至59 mL/min，n= 16)较高43%。
在有轻度肾受损患者比有正常肾功能患者tipiracil的估算均数AUC较高34%和有中度肾受损患者较高65%。未曾在有严重肾受损(CLcr < 30 mL/min)或肾病终末期患者中研究曲氟尿苷和tipiracil的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)]。
肝受损
在研究1中，有来自有正常肝功能患者数据(TB和AST低于或等于ULN，n=96)和患者有轻度肝受损(TB低于或等于ULN和AST大于ULN或TB低于1至1.5倍ULN和任何AST，n= 42)，根据群体药代动力学分析轻度肝受损对或曲氟尿苷或tipiracil的暴露没有临床相关影响。在研究1中，没有纳入有中度(TB大于1.5至3 ULN倍和任何AST)或严重(TB大于ULN 3倍和任何AST)肝受损患者。未曾在有中度至严重肝受损患者研究曲氟尿苷和tipiracil的药代动力学[见特殊人群中使用(8.6)]。
药物相互作用研究
曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物，和不被细胞色素P450(CYP)酶代谢。在人肝或肝细胞任一Tipiracil都不被代谢。
在体外研究表明曲氟尿苷，tipiracil，和FTY都不抑制CYP酶和对CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A4/5没有诱导作用。
体外研究表明曲氟尿苷不是人摄入和流出转运蛋白的抑制剂或底物。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在动物中未进行长期研究评价曲氟尿苷/tipiracil致癌性潜能。曲氟尿苷/tipiracil在细菌回复突变试验，在哺乳动物培养细胞染色体畸变，和在小鼠微核试验是遗传毒性。
动物研究表明在大鼠中曲氟尿苷/tipiracil对雄性生育力无影响。观察到黄体数和植入胚胎数剂量-相关增加，但雌性生育力没有影响。
14 临床研究
14.1 结肠直肠癌
研究1
在有以前治疗过转移结肠直肠癌(CRC) 患者中进行一项国际，随机化，双盲，安慰剂-对照研究评价LONSURF的临床疗效和安全性。
总共800例患者被2:1随机化接受LONSURF(N=534)加最佳支持疗法(BSC)或匹配的安慰剂(N=266)加BSC。随机化被按KRAS状态(野生型相比突变体)，自首次转移诊断时间(<18个月相比≥ 18个月)，和地区(日本相比美国，欧洲和澳大利亚)分层。关键合格性标准包括对转移CRC以前治疗用至少2线标准化疗，ECOG 0-1，没有脑转移，和在过去四周没有腹水需要引流。在每28-天疗程第1 -5天和8 – 12天在餐后患者接受35 mg/m2 LONSURF或匹配的安慰剂口服每天2次直至疾病进展或不能接受毒性。主要疗效结局测量是总体生存(OS)和一个另外疗效结局测量是无进展生存(PFS)。中位年龄为63岁，61%是男性， 58%和35% 分别是白种人和亚裔，和所有患者有基线ECOG性能状态(PS) 0或1。疾病的原发部位为结肠(62%)或直肠(38%)。在研究纳入时KRAS状态为野生型(49%)或突变体(51%)。所有患者接受以前治疗用基于氟嘧啶-，奥沙利铂-,和伊立替康化疗。所有除一例患者接受贝伐单抗[bevacizumab]，和所有除两例患者有KRAS野生型肿瘤接受帕尼单抗[panitumumab]或西妥昔单抗[cetuximab]。[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3)]
在LONSURF加BSC臂患者与接受安慰剂加BSC臂患者比较总体生存和无进展生存显示统计显著改善。(见表3和图1)

图1总体生存的Kaplan-Meier曲线。
15 参考文献
1. “OSHA Hazardous Drugs”. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
LONSURF 15 mg/6.14 mg片以白色，双凸，圆，薄膜衣片，在一侧以灰色汁印有‘15’，和另一侧‘102’和’15 mg’供应。这个片被包装在HDPE瓶带有防儿童密闭盖以下列外观：
●20数量：NDC 64842-1025-1
●40数量：NDC 64842-1025-2
●60数量：NDC 64842-1025-3
LONSURF 20 mg/8.19 mg片是以淡红色，双凸，圆，薄膜衣片，在一侧用灰汁印有‘20’，和另一侧‘102’和‘20 mg’供应。该片被包装在HDPE瓶有防儿童密闭盖以下列外观：
●20数量：NDC 64842-1020-1
●40数量：NDC 64842-1020-2
●60数量：NDC 64842-1020-3
16.2 贮存和处置
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。 LONSURF是一种细胞毒药物。遵循适用专用处置和遗弃程序。1 如贮存在原始瓶在外面， 30天后遗弃。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
严重骨髓抑制：
忠告 the 患者 to立即地联系他们的卫生保健提供者如他们经受感染的体征和症状和忠告患者保持所有预约的血液检验。[见警告和注意事项(5.1)]
胃肠道毒性：
忠告患者联系他们的卫生保健提供者对严重或持续恶心，呕吐，腹泻，或腹痛.[见不良反应(6.1)]
给药指导：
忠告患者可得到两种强度规格的LONSURF和他们可能接受两种规格片提供处方剂量。忠告患者仔细阅读处方说明书和服用适当数量片的重要性。忠告患者吃早晨和傍晚餐后1小时后服用LONSURF。[见剂量和给药方法(2.1)]
忠告患者任何其他人处置他们的药物应戴手套。[见参考文献(15)]
胚胎-胎儿毒性：
忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性用LONSURF治疗期间使用有效避孕。[见警告和注意事项(5.2)和特殊人群中使用(8.3)]
哺乳：
忠告妇女用LONSURF治疗期间和最终剂量后共一天不要哺乳喂养。[见特殊人群中使用(8.2)]