2012年8月3日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Zaltrap(ziv-aflibercept)为与一种FOLFIRI (叶酸[folinic acid]，氟尿嘧啶[fluorouracil]和伊立替康[irinotecan])化疗方案联用治疗结肠直肠癌成年。 Zaltrap是一种血管生成抑制剂抑制对肿瘤的血管供应。意向为患者癌症已播散至机体其他部分(转移)和其肿瘤是对一种含奥沙利铂[Oxaliplatin]-化疗方案耐药或进展后的患者。 FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“这个批准证实添加一种生物药物，Zaltrap，至一个常用化疗药物方案，FOLFIRI的的获益，”“注意到添加Zaltrap至FOLFIRI中位活存时间改善，伴反应率和延迟进展和生长改善。” 批准日期：August 3, 2012年8月3日；公司：Sanofi和Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 请参阅下文为ZALTRAP的完整处方资料 ZALTRAP® (ziv-aflibercept)注射剂为静脉输注 适应证和用途 ZALTRAP，与5-氟尿嘧啶[5-fluorouracil]，甲酰四氢叶酸，伊立替康[irinotecan]- (FOLFIRI)联用，是适用于转移结肠癌(mCRC)是对含奥沙利铂方案耐药或后已进展患者。(1) 剂量和给药方法 4 mg/kg每2周作为历时1小时静脉输注。(2.1，2.4) （1）不给静脉(IV)推注或丸注给药。(2.4) 剂型和规格 单次使用小瓶：100 mg/4 mL (25 mg/mL)，200 mg/8 mL (25 mg/mL) (3) 禁忌证 无(4) 警告和注意事项 在用ZALTRAP临床试验曾见到不良反应，有时严重和危及生命或致命，包括： （1）瘘管形成：如发生瘘管终止ZALTRAP。(2.2，5.4). （2）高血压：监测血压和治疗高血压。如高血压不能控制暂时暂停ZALTRAP。如发生高血压危象终止ZALTRAP。 (2.2，5.5) （3）动脉血栓事件(ATE) (如，短暂性缺血发作，脑血管意外，心绞痛)：如发生ATE终止ZALTRAP。(5.6) （4）蛋白尿：监测尿蛋白。当蛋白尿 ≥ 2 g每24小时暂停ZALTRAP。如果发生肾病综合征或血栓性微血管病(TMA) 终止ZALTRAP。(2.2，5.7) （5）中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症：延迟ZALTRAP/FOLFIRI给药直至中性粒细胞计数是≥ 1.5 x 109/L。(5.8) （6）腹泻和脱水：严重腹泻和脱水的发生率增加。更严密监视老年患者。 (5.9，8.5) （7）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止ZALTRAP。(5.10) 不良反应 最常见不良反应(所有级别，≥20% 生率和对ZALTRAP/FOLFIRI方案发生率至少大于2%)是白细胞减少，腹泻，中性粒细胞减少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板减少，ALT增加，高血压，体重减轻，食欲减退，鼻衄，腹痛，发声困难，血清肌酐增加，和头痛。(6.1) 报告怀疑不良反应，联系sanofi-aventis公司电话1-800-633-1610或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 特殊人群中使用 （1）妊娠：根据动物数据，ZALTRAP可能致胎儿危害。 (8.1) （2）哺乳母亲：终止药物或哺乳考虑药物对母亲的重要性。(8.3) （3）女性和男性生殖潜能：使用高效避孕时和直至末次剂量海鸥最小3个月。 (8.8) 完整处方资料  1 适应证和用途 ZALTRAP与5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸[leucovorin]，伊立替康-(FOLFIRI)联用适用于有转移结肠癌(mCRC)对含奥沙利铂[Oxaliplatin]方案耐药或已进展患者[见临床研究(14)]。 2 剂量和给药方法 2.1 推荐剂量和方案 每2周历时1小时静脉(IV)输注给予ZALTRAP 4 mg每kg。在治疗天给予FOLFIRI方案任何组分前给予ZALTRAP[见临床研究(14)]。 继续ZALTRAP直至疾病进展或不可接受毒性。 2.2 剂量调整/建议延迟治疗 为终止ZALTRAP： （1）严重出血[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)] （2）胃肠道穿孔[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)] （3）损害伤口愈合[见黑框警告，警告和注意事项(5.3)] （4）瘘管形成[见警告和注意事项(5.4)] （5）高血压危象或高血压危象脑病[见警告和注意事项(5.5)] （6）动脉血栓事件[见警告和注意事项(5.6)] （7）肾病综合征或血栓性微血管病(TMA)[见警告和注意事项(5.7)] （8）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)[见警告和注意事项(5.10)] 短暂暂停ZALTRAP： （1）选择手术前至少4周[见警告和注意事项(5.3)] （2）对当前或严重高血压，直至控制。恢复后，持久减少ZALTRAP剂量2毫克每kg[见警告和注意事项(5.5)]。 （3）对每24小时2 g蛋白尿。当蛋白尿小于2 g每24小时时恢复。对当前蛋白尿，暂停ZALTRAP直至蛋白尿小于2 g每24小时而后持久减低ZALTRAP剂量至2 mg每kg[见警告和注意事项(5.7)]。 对与伊立替康，5-氟尿嘧啶(5-FU)，或甲酰四氢叶酸相关毒性，参考当前相关处方资料。 2.3 为给药配制 用前肉眼观察小瓶。ZALTRAP是透明，无色至淡黄色溶液。Do not use 小瓶如溶液变色或云雾状或溶液含颗粒时不要使用。 在初次插入小瓶后不要再次插入。遗弃任何硫在小瓶内未使用部分。 抽吸处方剂量的ZALTRAP和稀释在0.9%氯化钠溶液，USP或5%注射用葡萄糖溶液，USP达到最终浓度0.6–8 mg/mL。 使用聚氯乙烯(PVC)含二(2-乙基己基)酯(DEHP)输液袋或聚烯烃输液袋。 贮存已稀释ZALTRAP在2-8°C (36-46°F)直至4小时。遗弃柳在输液袋内任何未使用部分。 2.4 给药 通过一个微米级聚醚砜滤膜静脉输注历时1小时给予已稀释的ZALTRAP溶液。不要使用聚偏二氟乙烯(PVDF)或尼龙制造滤膜。 不要静脉(IV)推注或丸注给药。 ZALTRAP不要与其他药物在相同输液袋或静脉输注线联用。 ZALTRAP的输注条件可使用以下材料之一制造： （1）含DEHP PVC （2）无DEHP含三辛酯，偏苯三酸(TOTM) PVC （3）聚丙烯 （4）聚乙烯内衬聚氯乙烯 （5）聚氨酯 3 剂型和规格 得到以下规格ZALTRAP： （1）100 mg每4 mL(25 mg每mL)溶液，单次使用小瓶 （2）200 mg每8 mL(25 mg每mL)溶液，单次使用小瓶 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 出血 用ZALTRAP治疗患者出血风险增加，包括严重和有时致命出血事件。在mCRC患者中用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道出血(所有级别)38%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为19%。接受ZALTRAP/FOLFIRI患者报道3-4级出血事件，包括胃肠道出血，血尿，和术后出血为3%，与之比较，接受安慰剂/FOLFIRI患者为1%。接受ZALTRAP患者中还发生严重颅内出血和肺出血/咯血包括致命性事件。 监视患者的出血体征和症状。有严重出血患者不要开始ZALTRAP。发生严重出血患者终止ZALTRAP[见剂量和给药方法(2.2)]。 5.2 胃肠道穿孔 接受ZALTRAP患者中可能发生胃肠道(GI)穿孔包括致命性GI穿孔。跨越三项3期安慰剂-对照临床研究(直肠结肠，胰腺，和肺癌人群)，用ZALTRAP治疗患者(所有级别)GI穿孔的发生率为0.8%而用安慰剂治疗患者为0.3%。用ZALTRAP治疗患者3-4级GI穿孔事件发生0.8%而用安慰剂治疗患者为0.2%。 监视患者的GI穿孔体征和症状。经受GI穿孔患者终止ZALTRAP治疗[见剂量和给药方法(2.2)]。 5.3 损害伤口愈合 在动物模型中ZALTRAP损害伤口愈合[见非临床毒理学(13.2)]。用ZALTRAP/FOLFIRI方案治疗患者2例(0.3%)报道3级损害伤口愈合而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者方案没有。 选择手术前至少暂停ZALTRAP 4周。重大手术后至少4周不要恢复ZALTRAP和直至手术伤口完全愈合。对次要手术如中央静脉取/注口部位，活检，和拔牙，一旦手术伤口完全愈合，可开始/恢复ZALTRAP。有损害伤口愈合患者终止ZALTRAP [见剂量和给药方法(2.2)]。 5.4 瘘管形成 用ZALTRAP治疗患者中涉及胃肠道和非-胃肠道部位的瘘管形成发生率较高。有mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI方案治疗患者9/611例(1.5%)报道瘘管(肛门，肠内脏，肠皮肤，结肠阴道，小肠部位)而用安慰剂/FOLFIRI方案治疗为3/605例(0.5%)。用ZALTRAP治疗患者发生3级GI瘘管形成2例(0.3%)和安慰剂-治疗患者1例(0.2%)。 发生瘘管患者终止ZALTRAP治疗[见剂量和给药方法(2.2)]。 5.5 高血压 ZALTRAP增加3-4级高血压风险。有NYHA类别III或IV心衰患者中无给予ZALTRAP临床试验经验。用安慰剂/FOLFIRI治疗患者报道有mCRC，3级高血压(定义为存在抗高血压治疗或用一种以上药物治疗)患者为1.5%而用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者为19%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗报道1例(0.2%)4级高血压(高血压危象)。其中那些用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级高血压，54%在头2个疗程治疗时发生。 用ZALTRAP治疗期间当临床指示每2周或更频监测血压。用适当抗高血压药治疗和继续常规监视血压。不能控制高血压患者暂停ZALTRAP直至控制，和对随后疗程持久减低ZALTRAP剂量至2 mg每kg。高血压危象或高血压危象脑病患者终止ZALTRAP[见剂量和给药方法(2.2)]。 5.6 动脉血栓事件 已接收ZALTRAP患者中发生动脉血栓事件(ATE)，包括短暂缺血发作，脑血管意外，和心绞痛更频繁。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道ATE为2.6%和用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为1.7%。用ZALTRAP/FOLFIRI患者报道11例(1.8%)发生3-4级事件而安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生4例(0.7%)。 经受ATE患者终止ZALTRAP [见剂量和给药方法(2.2)]。 5.7 蛋白尿 用ZALTRAP治疗患者更频发发生严重蛋白尿，肾病综合征,和血栓性微血管病(TMA)。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道蛋白尿为62%，与之比较，用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为41%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者中发生3-4级蛋白尿为8%而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为1%[见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生肾病综合征2例患者(0.5%)与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者未发生。跨越整个研究被纳入的3/2258例癌症患者报道TMA。 ZALTRAP治疗期间通过尿试纸分析和尿蛋白肌酐比值(UPCR)监视蛋白尿发展或蛋白尿变坏。收集患者得到24-小时尿得到UPCR大于1的患者。 对蛋白尿2 g每24小时或以上暂停ZALTRAP给药，和当蛋白尿小于2 g每24小时恢复。如复发，暂停直至蛋白尿小于2 g每24小时而后持久减低ZALTRAP剂量至2 mg每kg。发生肾病综合征或TMA患者终止ZALTRAP[见剂量和给药方法(2.2)]。 5.8 中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症 接受ZALTRAP患者中性粒细胞减少并发症(发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少感染)的发生率较高。在 mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级中性粒细胞减少为37%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为30%[见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级发热性中性粒细胞减少为4%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生2%。用安慰剂/FOLFIRI治疗患者用安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生3-4级中性粒细胞减少感染/败血症1.5%而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生1.2%。 在基线时和ZALTRAP的每个疗程开始前监视CBC与分类计数。延迟ZALTRAP/FOLFIRI直至中性粒细胞计数在或高于1.5 x 109/L。 5.9 腹泻和脱水 用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者严重腹泻的发生率增加。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道3-4级腹泻19%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为8%。ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道3-4级脱水为4%相比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者1%[见不良反应(6.1)]。年龄65岁或和以上患者比年龄小于65岁患者腹比较泻的发生率增加[见老年人使用(8.5)]。密切监视老年患者的腹泻。 5.10 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) 3795例用ZALTRAP治疗患者单药治疗或与化疗联用中报道0.5%RPLS(也称为可逆性后部脑病综合征)。 RPLS用确证MRI的诊断和在发生RPLS患者中终止ZALTRAP。症状通常在几天内解决或改善，尽管有些患者经受进行性神经学后果或死亡[见剂量和给药方法(2.2)]。 6 不良反应 在使用说明书任何地方讨论以下严重不良反应： （1）出血[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)] （2）胃肠道 穿孔[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)] （3）损害伤口愈合[见黑框警告，警告和注意事项(5.3)] （4）瘘管形成[见警告和注意事项(5.4)] （5）高血压[见警告和注意事项(5.5)] （6）动脉血栓事件[见警告和注意事项(5.6)] （7）蛋白尿[见警告和注意事项(5.7)] （8）中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症[见警告和注意事项(5.8)] （9）腹泻和脱水[见警告和注意事项(5.9)] （10）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)[见警告和注意事项(5.10)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在ZALTRAP/FOLFIRI组最常报道不良反应(所有级别，发生率≥20%)在较高发生率(2%或组间差别较大)，按递减顺序为白细胞减少，腹泻，中性粒细胞减少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板减少，ALT增加，高血压，体重减轻，食欲减退，鼻衄，腹痛，发声困难，血清肌酐增加,和头痛(见表1)。 在ZALTRAP/FOLFIRI组最报道3-4级不良反应(≥5%)在较高发生率(2%或组间差别较大)，按递减顺序为中性粒细胞减少，腹泻，高血压，白细胞减少，口腔炎，疲乏，蛋白尿，和乏力(见表1)。 导致永久终止用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者方案的最常见不良反应≥1%是乏力/疲乏，感染，腹泻，脱水，高血压，口腔炎，静脉血栓栓塞事件，中性粒细胞减少。和蛋白尿。 17%的ZALTRAP患者剂量被减低和/或省略与之比较安慰剂-剂量调整为5%患者。60%用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者疗程延迟 >7天相比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为43%。 在表1中显示在研究1中研究治疗期间最常见不良反应和实验室异常其中接受ZALTRAP患者与FOLFIRI联用发生率为≥5%(所有级别)和用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者比安慰剂/FOLFIR发生频数较高≥2%。 接受ZALTRAP/FOLFIRI患者中发生感染(46%，所有级别；12%，3-4级)频数较高于接受安慰剂/FOLFIRI患者(33%，所有级别；7%，3-4级)包括泌尿道感染，鼻咽炎，上呼吸道感染，肺炎，导管部位。. 在mCRC患者中，静脉血栓栓塞事件(VTE)，包括主要地深部静脉血栓形成和肺栓塞，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生9%和用安慰剂/FOLFIRI治疗患者7%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级VTE为8%而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为6%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生肺栓塞5%和用安慰剂/FOLFIRI治疗患者3.4%。 6.2 免疫原性 如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性潜能。在跨越15项研究各种癌症患者中，在基线时1.4%(41/2862)患者对抗产品抗体(APA)测试阳性。接受静脉ziv-aflibercept患者发生APA的发生率是3.1%(53/1687)和接受安慰剂患者中为1.7%(19/1134)。对APA测试阳性患者中和有足够样品为进一步测试，在ziv-aflibercept-治疗患者中17/48例和接受安慰剂患者中2/40例被检测到中和抗体。 在有中和抗体阳性患者中比总体人群平均游离ziv-aflibercept谷浓度较低。根据得到的有限数据不可能评估中和抗体对疗效和安全性的影响。 免疫原性数据是高低依赖于分析试验的灵敏度和特异性。另外，观察到某个分析抗体阳性发生率可能受几种因素影响，包括样品处置，采样时间，同时给药，和所患疾病。因为这些理由，比较对ZALTRAP抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。 7 药物相互作用 未进行专门对ZALTRAP的药物-药物相互作用研究。根据交叉-研究比较和群体药代动力学分析未发现ziv-aflibercept和伊立替康/SN-38或5-FU间临床上重要的药代动力学药物-药物相互作用。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 风险总结 在妊娠妇女中没有用ZALTRAP适当和对照良好的研究。在兔中ZALTRAP在暴露水平低于人在推荐剂量时的暴露是胚胎毒性和致畸胎，有外部，内脏，和骨骼胎儿畸形发生率增加。妊娠期间只有如果潜在获益胜过对胎儿的潜在风险时才应使用ZALTRAP。 动物数据 在妊娠兔中在器官形成期间当每3天给予时在所有试验静脉剂量，≥ 3 mg每kg，Ziv-aflibercept均产生胎儿毒性。不良胚胎-胎儿效应包括植入后丢失发生率增加和外部(包括全身性水肿，脐疝，膈疝和腹裂，腭裂，先天性缺指趾，和闭锁)，内脏(在心脏，大动脉，和动脉中)，骨胎儿畸形(包括脊椎，胸骨节,和肋骨融合；额外的弓和肋[supernumerary arches和ribs]，和不完全骨化)。给予3 mg每kg剂量至兔导致全身暴露(AUC)是患者在推荐剂量AUC的约30%。随剂量增加胎儿畸形的发生率和严重程度增加。 8.3 哺乳母亲 不知道ZALTRAP是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为在哺乳婴儿中来自ZALTRAP严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在611例mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者，205例(34%)为65岁或以上，和33例(5%)是75岁或以上。当与较年轻者比较，老年患者(≥65岁)经受较高发生率(≥5%)的腹泻，眩晕，乏力，体重减轻，和脱水。监视老年患者更密切监视腹泻和脱水[见警告和注意事项(5.9)]。 在<65岁和≥65岁接收ZALTRAP/FOLFIRI患者ZALTRAP对总活存的影响相似。 对大于或等于65岁患者建议不调整ZALTRAP的剂量。 8.6 肝受损 未曾进行专门临床研究评价评价肝受损对ziv-aflibercept的药代动力学的影响。 根据来自1507例患者数据的一项群体PK分析， in有轻度和中度肝受损患者中ziv-aflibercept暴露与有正常肝功能患者相似[见临床药理学(12.3)]。对有严重肝受损患者无可供利用的资料。 8.7 肾受损 未曾进行专门临床研究评价肾受损对ziv-aflibercept的药代动力学的影响。 根据来自1507例患者数据的一项群体PK分析，在有轻，中度，和严重肾受损患者ziv-aflibercept暴露是与正常肾功能患者相似[见临床药理学(12.3)]。 8.8 女性和男性生殖潜能 如同猴中发现提示用ZALTRAP治疗期间男性和女性生殖功能和生育能力可能被损害[见非临床毒理学(13.1)]。这些动物发现停止治疗后18周内是可逆的。治疗期间和至末次给药后最小3个月有女性和男性生殖潜能应使用高效避孕 10 药物过量 无ZALTRAP过量病例报道。无给予ZALTRAP剂量超过7 mg每kg每2周或9 mg每kg每3周的安全性资料。 11 一般描述 Ziv-aflibercept是一种重组融合蛋白由来自人血管内皮生长因子(VEGF)受体1和2的细胞外结构区的VEGF-结合蛋白融合至人IgG1的Fc部分。Ziv-aflibercept是通过r重组DNA技术在一种中国仓鼠卵巢(CHO) K-1哺乳动物表达系统生产。Ziv-aflibercept是一种二聚体糖蛋白有蛋白分子量97千道尔顿(kDa)和含糖基化，构成总分子质量的另外15%，导致总分子量为15 kDa。 ZALTRAP是一种无菌，透明，无色至淡黄色，无热原，无防腐剂，溶液为通过静脉输注给药。ZALTRAP在每4 ml单次使用100 mg小瓶和每8 ml的制剂200 mg供应为25 mg/mL ziv-aflibercept在山梨醇20 (0.1%)，氯化钠(100 mM)，柠檬酸钠(5 mM)，磷酸钠(5 mM),和蔗糖(20%)，在注射用水中USP，pH为6.2。 12 临床药理学 12.1 作用机制 Ziv-aflibercept作用如同一个可溶性受体结合至人VEGF-A(平衡解离常数KD为0.5 pM对VEGF-A165和0.36 pM对VEGF-A121)，对人VEGF-B (KD为1.92 pM)，和对人PlGF(对PlGF-2的KD为39 pM)。通过结合至这些内源性配基，ziv-aflibercept可抑制其同源受体结合和激活。这种抑制作用可导致心血管形成减低和血管通透性减低。 在动物中，ziv-aflibercept被显示抑制内皮细胞的增殖，因此抑制新血管的生长。在小鼠中抑制外移植结肠肿瘤的生长。 12.3 药代动力学 用特异性酶联免疫分析方法测定游离和结合VEGF的ziv-aflibercept血浆浓度。每2周静脉给予ZALTRAP游离ziv-aflibercept浓度在剂量2-9 mg/kg范围内似乎表现出线药代动力学。4 mg/kg后，游离ziv-aflibercept消除半衰期约6天(范围4-7天)。第二次剂量后游离ziv-aflibercept达到稳定浓度。每2周给予4 mg/kg时游离ziv-aflibercept的蓄积约为1.2. 。 特殊人群 根据一项群体药代动力学分析，年龄，种族，和性别对游离ziv-aflibercept的暴露没有重要临床重要影响。患者体重≥100 kg与体重50至100 kg比较全身暴露增加29%。 肝受损 根据一项群体药代动力学分析包括有轻度(总胆固醇 >1.0×-1.5× ULN和任何SGOT/AST，n=63)和中度(总胆固醇 >1.5×-3× ULN和任何SGOT/AST，n=5)肝受损患者，总胆固醇，天门冬氨酸氨基转移酶，和丙氨酸氨基转移酶对游离ziv-aflibercept的清除率无影响。对有严重肝受损(总胆固醇 >3×ULN和任何SGOT/AST)患者无可供利用的数据。 肾受损 根据一项群体药代动力学分析其中包括患者有轻度(CLCR 50-80 mL/min，n=549)，中度(CLCR 30-50 mL/min，n=96)，和严重肾受损(CLCR <30 mL/min，n=5)，肌酐清除率对游离ziv-aflibercept的清除率无临床重要影响。 12.6 心脏电生理 在一项87例实体肿瘤患者随机，安慰剂-对照研究中评价每三周6 mg/kg静脉ZALTRAP对QTc间期的影响。在研究中根据Fridericia校正法检测平均QT间期从基线无大变化(即，当对安慰剂校正大于20 ms)。但是，由于研究设计的缺陷限不能排出不能排出平均QTc间期(即，小于10 ms)小增加。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 未曾进行研究评价ziv-aflibercept的致癌性或致突变性。 在猴中Ziv-aflibercept的生殖功能和生育能力受损。在一项6-个月重复剂量毒性研究中，在性成熟猴， ziv-aflibercept抑制卵巢和滤泡发育功能，如证据：减低卵巢重量，减低黄体组织量，减低成熟滤泡数，子宫内膜和肌层萎缩，阴道萎缩，孕酮峰消失和月经出血。在雄性猴中注意到精子形态学改变和精子运动减低。在所有测试剂量均观察到这些效应包括最低测试剂量，3 mg每kg。在停止治疗18周内观察到可逆。在猴中用3 mg每kg每剂全身暴露(AUC)是人患者推荐剂量AUC的约60%。 13.2 动物毒理学和/或药理学 每周/每2周静脉静脉给予ziv-aflibercept至正在生长的年青成年(性成熟)食蟹猴至6个月导致骨中变化(影响轴向和四肢骨骼的生长板)，鼻腔(鼻中隔和/或鼻甲的萎缩/丧失)，肾(有炎症肾病)，卵巢(成熟滤泡，颗粒细胞，和/或卵泡膜细胞数减少),和肾上腺(有炎症空泡形成减少)。注意到大多数ziv-aflibercept-修改发现来自最低测试剂量(3 mg每kg每dose)与相关人推荐剂量AUC的60%。 在另一项研究中在性不成熟食蟹猴(静脉治疗共3个月)，观察到相似效应。在给药恢复期后骨骼和鼻腔效应是不可逆的。 在兔中重复给予ziv-aflibercept导致伤口愈合延迟。在皮肤全层切除和切口皮伤口模型中，ziv-aflibercept 给药减低纤维反应，心血管形成，表皮增殖/再上皮化，和抗张力强度。 14 临床研究 研究1是一项在转移结肠癌(mCRC)患者中的随机，双盲，安慰剂-对照研究，患者是接受基于奥沙利铂联合化疗，有或无既往贝伐单抗[bevacizumab].时或6个月耐药或已进展。总共1226例患者被随机化(1:1)接受或ZALTRAP (N=612；4 mg每kg在第1天历时1小时静脉输注)或安慰剂(N=614)，与5-氟尿嘧啶加伊立替康联用[FOLFIRI：伊立替康180 mg每m2 IV历时90分钟输注和甲酰四氢叶酸[leucovorin](dl消旋) 400 mg每m² 在当天用一个Y形-线，历时2小时静脉输注，接着5-FU 400 mg每m² 静脉推注，接着用5-FU 2400 mg每m² 历时46-小时连续静脉输注]。治疗疗程在两上臂每2周重复1次。患者被治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效终点是总活存。通过ECOG体能状态(0相比1相比2)和按既往用贝伐单抗(有或无) 赋予治疗分层。 治疗组间人口统计参数特征相似。1226例患者被随机化，中位年龄为61岁，59%为男性，87% 为白种人，7% 为亚裔，3.5%为黑种人，和98%有基线ECOG体能状态(PS)为0或1。1226例随机化患者中，89%和90%患者分别用安慰剂/FOLFIRI和ZALTRAP/FOLFIRI治疗，接受以前基于奥沙利铂联合化疗在转移/晚期情况。总共346患者(28%) 接受贝伐单抗与以前基于奥沙利铂联合治疗。 图1和表2中总结了对ZALTRAP/FOLFIRI方案相比安慰剂/FOLFIRI方案的总体疗效结果。 计划的子组对总活存分析根据分层因子在随机化时产生接受既往贝伐单抗患者中为危害比HR为0.86(95% CI：0.68至1.1)和既往未接受贝伐单抗暴露患者HR为0.79 (95% CI：0.67至0.93)。 图1 –按治疗组总活存(月数) – Kaplan-Meier曲线 16 如何供应/贮存和处置 16.1 如何供应 ZALTRAP在含ziv-aflibercept浓度25 mg/mL 5 mL和10 mL小瓶内供应。 NDC 0024-5840-01：纸盒含一个(1)单次使用小瓶100 mg每4mL(25 mg/mL) NDC 0024-5840-03：纸盒含三个(3)单次使用小瓶100 mg每4 mL(25 mg/mL) NDC 0024-5841-01：纸盒含一个(1) 单次使用小瓶200 mg每8 mL(25 mg/mL) 16.2 贮存和处置 ZALTRAP小瓶贮存在冰箱2至8°C(36至46°F)。避光保存小瓶原纸盒中。 17 患者咨询资料 忠告患者： （1）ZALTRAP可能引起严重出血。忠告患者对出血或出血头晕症状联系其卫生保健提供者包括。 （2）ZALTRAP增加损害伤口愈合的风险。指导患者未首先与其卫生保健提供者讨论前不要进行手术或操作(包括拔牙)。 （3）ZALTRAP可能亲切或加重已存在的高血压。劝告患者进行常规血压监视和如血压升高或如发生来自高血压症状包括严重头痛，头晕，或神经学症状联系卫生保健提供者。 （4）严重腹泻，呕吐，或严重腹痛通知卫生保健提供者。 （5）发热或其他感染体征通知卫生保健提供者。 （6）动脉血栓栓塞事件风险增加。 （7）妊娠或哺乳期间用ZALTRAP对胎儿或新生儿潜在风险和男性和女性治疗期间和ZALTRAP治疗末次剂量后至少3个月均需要使用使用高效避孕。忠告患者如用ZALTRAP治疗期间成为妊娠立即联系卫生保健提供者。