2016年3月11日，美国FDA批准Pfizer的Xalkori(crizotinib)治疗晚期（转移性）非小细胞肺癌 (NSCLC) 的ROS-1基因重排。Xalkori是第一个，也是唯一一个获得FDA批准的治疗ROS-1阳性非小细胞肺癌的药物。 根据美国国家癌症研究所提供的数据，肺癌是癌症相关死亡的主力军，在2015年，估计就有22.12万新诊断患者，15.804万患者死亡。ROS-1基因重排，导致不正常的细胞，已在各种癌症中得到证实，包括非小细胞肺癌。大约1%的非小细胞肺癌患者是由ROS-1基因重排引起的。ROS-1基因重排的NSCLC与间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因重排的NSCLC很相似，2011年crizotinib被批准治疗ALK的晚期NSCLC。 FDA 药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品办公室主任Richard Pazdur, M.D. 表示“肺癌是很难治疗，特别是部分患者有不同的变异，而且其中还有一些是罕见的。Xalkori扩大的使用，为那些ROS-1阳性NSCLC患者提供一种有价值的治疗选择。” Xalkori是阻止肿瘤中含有ROS-1蛋白活性的口服药物。这种影响可能阻止非小细胞肺癌的扩大和蔓延。 多中心，50个患者参与Xalkori治疗ROS-1阳性NSCLC的疗效与安全性的评价。患者每日服用Xalkori两次，然后测量药物对肺肿瘤的影响。研究旨在衡量总体反应率，患者的肿瘤的完整或部分收缩百分比。结果表明，66%的参与者肿瘤经历完全或部分收缩，持续时间的中位数为18.3个月。 这项安全性研究结果与1,669例ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的安全性研究一致。 Xalkori最常见的副作用是视力障碍、 恶心、 腹泻、 呕吐、 肿胀、 便秘、 肝脏问题 （转氨酶升高）、 疲劳、 食欲下降、 上呼吸道感染，头晕和手或脚麻木或刺痛（神经病变）。Xalkori可能会导致严重的副作用，包括肝脏问题，致命肺炎症、异常心跳和一个或两个眼睛的部分或全部视力丧失。 FDA对于Xalkori的扩展使用授予突破性疗法和优先审查的资格，以及孤儿药资格 批准日期：2016年3月11日；公司：Pfizer公司 XALKORI®的安全和有效使用，请参阅下文完整处方资料 XALKORI®(克里唑蒂尼[crizotinib])胶囊，供口服使用 美国初次批准：2011 最近重大改变-红色为改变 适应证和用途，ROS1-阳性转移NSCLC(1.2) 3/2016 剂量和给药方法，患者选择(2.1) 3/2016 警告和注意事项，严重视觉障碍(5.5) 9/2015 警告和注意事项，胚胎-胎儿毒性(5.6) 3/2016 适应证和用途 XALKORI是一个激酶抑制剂适用为有以下患者的治疗： ⑴ 转移非小细胞肺癌(NSCLC)其肿瘤是用FDA-批准的测试检测间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性。(1.1) ⑵ 转移NSCLC其肿瘤是ROS1-阳性。(1.2) 剂量和给药方法 ⑴推荐剂量：250 mg口服，每天2次。(2.2) ⑵肾受损：250 mg口服，每天1次在患者有严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)无需透析。(2.2) 剂型和规格 胶囊：250 mg和200 mg。(3) 禁忌证 无。(4) 警告和注意事项 ⑴ 肝毒性：0.1%患者发生胎儿肝毒性。用定期肝测试监视。暂时停止，剂量减低，或永久终止XALKORI。(5.1) ⑵ 间质性肺病(ILD)/肺炎：2.9%患者发生。有LD/肺炎患者永久终止。(5.2) ⑶ QT间期延长：发生在2.1%患者。有病史患者或倾向QTc延长，或正在服用延长QT药物患者监视心电图和电解质。暂时停止，剂量减低，或永久终止XALKORI。 ⑷ 心动过缓：XALKORI可致心动过缓。定期监视心率和血压。暂时停止，剂量减低，或永久终止XALKORI。 ⑸ 严重视觉障碍：在0.2%患者被报道。有严重视觉障碍患者中终止XALKORI。进行一个眼科学评价。(5.5) ⑸ 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能妇女对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.6，8.1，8.3) 不良反应 最常见不良反应(≥25%)为视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，便秘，转氨酶升高，疲乏，食欲减退，上呼吸道感染，眩晕，和神经病变。(6) 报告怀疑不良反应，联系Pfizer公司电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用 ⑴ CYP3A抑制剂：避免XALKORI与强CYP3A抑制剂同时使用。(7.1) ⑵ CYP3A诱导剂：避免XALKORI与强YP3A诱导剂同时使用。(7.2) ⑶ CYP3A底物：避免XALKORI与有狭窄治疗指数CYP3A底物同时使用。(7.3) 在特殊人群中使用 哺乳：当服用XALKORI时不要哺乳喂养。(8.2) 完整处方资料 1 适应证和用途 1.1 ALK-阳性转移NSCLC XALKORI是适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)其肿瘤当被一种FDA-批准的测试为间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性患者的治疗。[见临床试验(14.1)]。 1.2 ROS1-阳性转移NSCLC XALKOR是适用为有转移NSCLC其肿瘤为ROS1-阳性患者的治疗[见临床研究(14.2)]。 2 剂量和给药方法 2.1 患者选择 根据在肿瘤标本中ALK或ROS1阳性的存在选择患者为转移NSCLC用XALKORI的治疗[见适应证和用途(1.1，1.2)和临床研究(14.1，14.2)]。 在当前不能得到为NSCLC中一种ROS1重排检测的FDA-批准的测试。参考14.2节为在临床研究鉴定患者有NSCLC中ROS1重排使用的测试的资料。 2.2 推荐的给药 XALKORI的推荐剂量是250 mg口服，每天2次直至疾病进展或患者再也不能耐受。 在有严重肾受损 [肌酐清除率(CLcr) <30 mL/min]不需要透析患者XALKORI的推荐剂量是250 mg口服，每天1次[见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。 XALKORI可与食物或无食物服用。整吞胶囊。如缺失一剂XALKORI，弥补该剂除非下一次剂量是在6小时内。如服用一剂XALKORI后发生呕吐，在常规时间服下一剂。 2.3 剂量调整 减低剂量如下。如由于3或4级严重程度不良反应，如同被美国国家癌症研究所对不良事件常用术语标准(NCI CTCAE)版本4.0定义，需要减低1或更多剂量： ● 首次剂量减低：XALKORI 200 mg服用口服每天2次 ● 第二次剂量减低：XALKORI 250 mg服用口服每天1次 ● 永久地终止如不能耐受XALKORI 250 mg服用口服每天1次。在表1和2中提供剂量减低指导原则。 每月和当临床上指示监视完全血细胞计数包括白血细胞分类，如观察到3或4级异常或如发热或发生感染用更频重复测试。 3 剂型和规格 ● 250 mg胶囊：硬胶囊胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250” 。 ● 200 mg胶囊：硬胶囊胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 200”。 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 肝毒性 跨越临床试验在2/1719例(0.1%)用XALKORI治疗患者发生药物诱发肝毒性与致命结局。0例(<1%)用XALKORI治疗患者发生谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)同时升高在大于或等于3倍正常上限(ULN)和总胆红素大于或等于2倍ULN，与正常碱性磷酸酶。分别在187例(11.2%)和95(5.7%)患者发生ALT或AST升高大于5倍ULN。17例(1.0%)患者由于转氨酶升高需要永久地终止。转氨酶升高一般地发生在治疗的头2个月内。 监视肝功能测试，包括ALT，AST，和总胆红素，在治疗头2个月期间每2周，然后每月1次，和当临床上适应，在发生转氨酶升高患者中对肝转氨酶，碱性磷酸酶，或总胆红素有更频重复测试。如在表2中描述暂时停止，剂量减低，或永久地终止XALKORI[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6)]。 5.2 间质性肺病(肺炎) 用XALKORI治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性间质性肺病(ILD)/肺炎。跨越临床试验(n=1719)，50例XALKORI-治疗患者(2.9%)有任何级别的ILDf，18例(1.0%)患者有3或4级ILD，和8例(0.5%)患者有致命性ILD。间质性肺病一般地发生在XALKORI的开始后3个月内。 监视对肺症状指示性ILD/肺炎患者。排除ILD/肺炎的其他潜在的原因，而在诊断有药物相关ILD/肺炎患者中永久地终止XALKORI[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6)]。 5.3 QT间期延长 在用XALKORI治疗患者中可能发生QTc延长。跨越临床试验，34/1616例(2.1%)患者有QTcF(按Fridericia方法对心率校正的QT)大于或等于500 ms和79/1582例(5.0%)患者有一个通过心电图机自动读取评测从基线QTcF增加大于或等于60 ms。 在有先天性长QT综合症患者避免使用XALKORI。在有充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在服用已知延长QT间隔药物患者中监视ECGs和电解质。在发生QTc大于500ms或大于或等于60ms从基线变化有尖端扭转性室速或多形性室性心动过速或严重心律失常体征/症状患者中永久地终止XALKORI。在分开ECGs上至少2次发生QTc大于500ms患者不给 XALKORI直至恢复至一个QTc 低于或等于480 ms，然后如同表2所述在减低剂量恢复XALKORI 2[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.2)]。 5.4 心动过缓 在接受XALKORI患者中可能发生症状性心动过缓。跨越临床试验，用XALKORI治疗患者发生心动过缓在219/1719例(12.7%)。XALKORI-治疗患者发生3级昏厥为2.4%和化疗-治疗患者为0.6%。 避免利用XALKORI与已知致心动过缓其他药物联用(如，β-阻断剂，非二氢吡啶钙通道阻断剂，可乐定[clonidine]，和地高辛[digoxin])至程度可能性。常规地监视心率和血压。症状性心动过缓情况中是不危及生命，不给XALKORI直至恢复至无症状心动过缓或至一个心率60 bpm或以上，再评价同时药物的使用，和校正XALKORI的剂量。对由于XALKORI危及生命心动过缓永久地终止；但是，如伴随已知致心动过缓或低血压同时药物，不给XALKORI直至恢复至无症状心动过缓或至一个心率60bpm或以上，和如同时药物可被校正或被终止，再开始XALKORI在250mg每天1次与频繁监视[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6)]。 5.5 严重视觉障碍 跨越所有临床试验，4级视野缺损有视力丧失的发生率为0.2%(4/1719)。曾报道视神经萎缩和视神经障碍作为视力丧失潜在原因。 在有新发作的严重视觉障碍患者(在单眼或双眼最佳校正的视力低于20/200)终止XALKORI。对新发作的严重视觉障碍进行一个最佳矫正视力，眼底摄影，视野，光学相干断层成像(OCT)和其他评价组成的眼科学评价是适当的。在有一种严重视觉障碍患者，iXALKORI的风险表征资料不充分；不足以决定恢复XALKORI应考虑对患者潜在获益。 5.6 胚胎-胎儿毒性 根据其作用机制，XALKORI当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，在妊娠大鼠中在器官形成期间经口给予克里唑蒂尼在暴露相似于在人最大推荐剂量观察到相似导致胚胎毒性和胎儿毒性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能妇女用XALKORI治疗期间和最后剂量后共至少45天使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。忠告有生殖潜能女性伴侣的男性患者用XALKORI治疗期间和最后剂量后共至少90天使用避孕套[见在特殊人群中使用(8.3)和非临床毒理学(13.1)]。 6 不良反应 在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应： ● 肝毒性[见警告和注意事项(5.1)] ● 间质性肺病(肺炎)[见警告和注意事项(5.2)] ● QT间期延长[见警告和注意事项(5.3)] ● 心动过缓[见警告和注意事项(5.4)] ● 严重视觉障碍[见警告和注意事项(5.5)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在警告和注意事项节数据反映在1719例患者接受XALKORI 250 mg 每天2次纳入研究1 (包括一个另外109例从对照臂交叉来患者)，2，3，一项单臂试验(n=1063)的ALK-阳性NSCLC，和一项另外ALK-阳性NSCLC扩展队列一个剂量发现研究(n=154)对XALKORI暴露[见警告和注意事项(5)]. 下面描述数据是主要基于343例有ALK-阳性转移NSCLC患者接受XALKORI 250 mg每天2次来自2项开放，随机化，活性-对照试验(研究1和2)。来自一项单臂研究在50例患者有ROS1-阳性转移NSCLC也评价XALKORI的安全性(研究3)。 XALKORI的最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，便秘，转氨酶升高，疲乏，食欲减退，上呼吸道感染，眩晕，和神经病变。 以前未治疗过ALK-阳性转移NSCLC - 研究1 在表3数据是衍生自在一项随机化，多中心，开放，阳性-对照试验(研究1)340例有ALK-阳性转移NSCLC未曽接受以前全身治疗对晚期疾病患者接受治疗。患者在XALKORI臂(n=171)接受XALKORI 250 mg口服每天2次直至记录的疾病进展，对治疗不能耐受，或研究者确定患者是不再经历临床获益。总共169例在化疗臂患者接受培美曲塞[pemetrexed]500 mg/m2与顺铂75 mg/m2(n=91)联用或卡铂[carboplatin]在一个剂量被计算产生一个浓度时间曲线下面积(AUC) 5或6 mg min/mL(n=78)。化疗是通过静脉输注没3周共至6个疗程。在缺乏剂量-限制化疗-相关毒性。6个疗程后，患者保留用研究与无另外抗癌治疗，和肿瘤评估继续直至记录单疾病进展。 对在XALKORI臂患者研究治疗的中位时间为10.9个月和对在化疗臂患者为4.1个月。对从化疗交叉接受XALKORI后患者治疗的中位时间为5.2个月。在研究1跨越340例被治疗患者，中位年龄为53岁；16%患者为大于65岁。总共62%患者为女性和46%为亚裔。 在用XALKORI治疗58例(34%)患者报道严重不良事件。在用XALKORI治疗患者中报道的最频繁严重不良事件为呼吸困难(4.1%)和肺栓塞(2.9%)。在XALKORI-治疗患者的2.3%患者发生致命性不良事件，包括败血性休克，急性呼吸衰竭，和糖尿病酮症酸中毒。 在6.4%的XALKORI-治疗患者由于不良反应被要求剂量减低。在这些患者最频繁不良反应导致减量减低为恶心(1.8%)和转氨酶升高(1.8%)。 为不良反应永久终止XALKORI治疗为8.2%。在XALKORI-治疗患者中最频繁不良反应导致永久终止为转氨酶升高(1.2%)，肝毒性(1.2%)，和ILD(1.2%)。 表3和4总结了在XALKORI-治疗患者中常见不良反应和实验室异常。 在用XALKORI治疗患者中另外不良反应发生在总体发生率1%和60%间包括恶心(56%)，食欲减退(30%)，疲乏(29%)，神经病变(21%；其中包括步态不稳，感觉迟钝，肌肉无力，神经痛，周围神经病变，感觉异常，周边感觉神经病变，多神经病变，感觉障碍)，皮疹(11%)，肾囊肿(5%)，ILD(1%；ILD，肺炎)，和昏厥(1%)。 以前治疗过ALK-阳性转移NSCLC - 研究2 在表5数据是衍生自343例有ALK-阳性转移NSCLC患者纳入在一项随机化，多中心，阳性-对照，开放试验(研究2)。在XALKORI臂患者(n=172)接受XALKORI 250 mg口服每天2次直至记录的疾病进展，对治疗不能耐受，或研究者确定患者再也不经历临床获益。总共171例患者在化疗臂接受培美曲塞500 mg/m2(n=99)或多西他赛[docetaxel]75 mg/m2(n=72)通过静脉输注每3周直至记录的疾病进展，对治疗不能耐受，或研究者确定患者再也不经历临床获益。在化疗臂患者接受培美曲塞除非他们曾接受培美曲塞作为一线的部分或维持治疗。 研究治疗的中位时间为7.1个月对接受XALKORI患者和对接受化疗患者2.8个月。跨越347例患者被随机化至研究治疗(343例接受至少1剂的研究治疗)，中位年龄为50岁；14%患者是老于65岁。总共56%患者为女性和45%患者为亚裔。 在64例(37.2%)用XALKORI治疗患者报道严重不良反应和在化疗臂40(23.4%)例患者。在用XALKORI治疗患者中最频繁报道的严重不良反应为肺炎(4.1%)，肺栓塞(3.5%)，呼吸困难(2.3%)，和ILD(2.9%)。在研究2中在XALKORI-治疗患者致命不良反应发生9例(5%)患者，包括：急性呼吸窘迫综合征，心律失常，呼吸困难，肺炎，肺炎，肺栓塞，ILD，呼吸衰竭，和脓血症。 在16%的XALKORI-治疗患者由于不良反应被要求剂量减低。在用XALKORI治疗患者最频繁不良反应导致剂量减低为ALT升高(7.6%)包括有些患者有同时AST升高，QTc 延长(2.9%)，和中性粒细胞减少(2.3%)。 为不良反应在15%的患者XALKORI被终止。导致XALKORI的终止最常见不良反应为ILD(1.7%)，ALT和AST升高(1.2%)，呼吸困难(1.2%)，和肺栓塞(1.2%)。 表5和6总结了在XALKORI-治疗患者中常见不良反应和实验室异常。 在用XALKORI治疗患者的另外不良反应发生在总体发生率1%和30%间包括食欲减退(27%)，疲乏(27%)，神经病变(19%；感觉迟钝，步态不稳，感觉迟钝，肌肉无力，神经痛，周围神经病变，感觉异常，周边感觉神经病变，多神经病变，皮肤烧灼感)，皮疹(9%)，ILD(4%；急性呼吸窘迫综合征，ILD，肺炎)，肾囊肿(4%)，和肝衰竭(1%)。 ROS1-阳性转移NSCLC - 研究3 来自研究3，其中在50例患者有ROS1-阳性转移NSCLC中评价XALKORI的安全性图形，一般地是与在有ALK-阳性转移NSCLC(n=1669)患者中评价的XALKORI安全性图形一致。在研究3在92%的患者发生视觉障碍；90%为1级和2%为2级。对XALKORI暴露的中位时间为34.4个月。 选择性不良药物反应的描述 视觉障碍 视觉障碍，最常见视觉障碍，闪光幻觉，视力模糊，或玻璃体漂浮物，发生在1084/1719例(63.1%)患者。这些患者多数(95%)有1级视力不良反应。有13例(0.8%)有3和4级患者(0.2%)患者有4级视力障碍。 根据视觉症状评估问卷(VSAQ-ALK)，在研究1和2中用XALKORI治疗患者与用化疗治疗患者比较报道一个较高视觉障碍发生率。视觉障碍的发作一般地是在药物给药头一周内。在研究1和2中在XALKORI臂患者的多数(>50%)报道视觉障碍它发生在频数4-7天每周，持续至1分钟。和有轻度或无影响(一个最大计分为10的0至3计分)在VSAQ-ALK问卷中在每天活动上被捕获。 神经病变 神经病变，大多数常见性质感觉，发生在435/1719例(25%)患者。大多数事件(95%)严重程度是1或2级。 肾囊肿 52/1719例(3%)患者经受肾囊肿. 在XALKORI-治疗患者肾囊肿的多数是复杂。局部囊肿侵袭发生超出肾，在有些有影像特征提示脓肿形成。但是，跨越临床试验通过微生物学测试没有确证脓肿。 7 药物相互作用 7.1 药物可能增加克里唑蒂尼血浆浓度 克里唑蒂尼与强细胞色素P450(CYP)3A抑制剂的共同给药增加克里唑蒂尼血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。避免同时使用强CYP3A抑制剂，包括但不限于阿扎那韦[atazanavir]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑，奈法唑酮[nefazodone]，奈非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素[troleandomycin]，和伏立康唑[voriconazole]，避免柚子[grapefruit]或柚汁[grapefruit juice]可能也增加克里唑蒂尼的血浆浓度。谨慎对待中度CYP3A抑制剂的同时使用。 7.2 药物可能减低克里唑蒂尼血浆浓度 克里唑蒂尼与强CYP3A诱导剂的共同给药减低克里唑蒂尼血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A诱导剂的同时使用，包括但不限于卡马西平[carbamazepine]，苯巴比妥[phenobarbital]，苯妥英[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平[rifampin]，和圣约翰草[St. John’s Wort]。 7.3 药物其血浆浓度可能被克里唑蒂尼改变 克里唑蒂尼在体外和体内都抑制CYP3A[见临床药理学(12.3)]。在服用XALKORI患者避免同时使用有狭窄治疗范围的CYP3A底物，包括但不限于阿芬太尼[alfentanil]，环孢霉素[cyclosporine]，二氢麦角胺[dihydroergotamine]，麦角胺[ergotamine]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齐特[pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西罗莫司[sirolimus]，和他克莫司[tacrolimus]。如服用XALKORI患者中需要同时使用这些有狭窄治疗范围CYP3A底物，由于不良反应可能需要CYP3A底物的剂量减低。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 风险总结 根据其作用机制，当给予妊娠妇女XALKORI可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。对妊娠期间XALKORI的使用没有可得到的数据。在动物生殖研究中，在妊娠大鼠器官形成期间口服给予克里唑蒂尼在暴露相似于用最大推荐人剂量的暴露预期导致胚胎毒性和胎儿毒性[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。 不知道适用人群主要出生缺陷和流产的估算背景风险，在美国一般人群，主要出生缺陷和临床认可妊娠的流产估算背景风险分别为2至4%和15至20%。 数据 动物数据 克里唑蒂尼在器官形成期被给予妊娠大鼠和兔以研究对胚胎胎儿发育的影响。在大鼠中剂量≥50 mg/kg/day(根据AUC推荐人剂量约0.6倍)植入后丢失增加。在大鼠在剂量直至母体毒性剂量200 mg/kg/day(根据AUC推荐人剂量约2.7倍)或在兔仔剂量直至60 mg/kg/day(根据AUC推荐人剂量约1.6倍)，未观察到致畸胎效应，虽然在这些剂量胎畜体重减轻。 8.2 哺乳 风险总结 没有关于克里唑蒂尼在人乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生产的影响的资料。因为在哺乳喂养婴儿中对不良反应的潜能，用XALKORI治疗期间和最后剂量后共45天不要哺乳喂养。 8.3 生殖潜能女性和男性 避孕 女性 当给予妊娠妇女XALKORI可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能妇女用XALKORI治疗期间和最后剂量后共至少45天使用有效避孕。 男性 因为对遗传毒性潜能，忠告有生殖潜能女性伴侣男性用XALKORI治疗期间和最后剂量后共至少90天使用避孕套[见非临床毒理学(13.1)]。 不孕不育 根据在动物中生殖器官发现，XALKORI在生殖潜能的女性和男性中可能致生育力减低。不知道对生育力这些效应是否是可逆的[见非临床毒理学(13.1)]。 8.4 儿童使用 尚未在儿童患者中确定XALKORI的安全性和疗效。 动物数据 在未成熟大鼠中观察到在150 mg/kg/day后每天1次给药共28天(根据AUC推荐人剂量约5.4倍)生长的长骨中骨形成减低。在幼年动物中尚未评价对儿童患者潜在担忧的其他毒性。 8.5 老年人使用 在XALKORI的临床研究有ALK-阳性转移NSCLC患者总数(n=1669)中，16%为65岁或以上和3.8%为75岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性总体差别。. 在有ROS1-阳性转移NSCLC XALKORI的临床研究没有包括充分数量的患者年龄65岁和以上患者以确定他们反应是否不用于与较年轻患者。 8.6 肝受损 尚未在有肝受损患者中研究XALKORI。因为克里唑蒂尼在肝中被广泛地代谢，肝受损是可能增加血浆克里唑蒂尼浓度。临床研究排除有AST或ALT大于2.5倍ULN，或大于5倍ULN患者，如由于肝转移。有总胆红素大于1.5倍ULN患者也被排除。因此，在有肝受损患者中慎用[见临床药理学(12.3)]。 8.7 肾受损 根据一项群体药代动力学分析对有轻度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者无需调整开始剂量。 在有严重肾受损 (CLcr <30 mL/min)不需要透析患者对克里唑蒂尼发生增加暴露。在有严重肾受损不需要透析患者给予XALKORI在一个剂量250 mg服用口服每天1次[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。 10 药物过量 无已知XALKORI过量病例。用XALKORI过量的治疗应由一般支持性措施组成。对XALKORI无抗毒药。 11 一般描述 XALKORI(克里唑蒂尼[crizotinib])是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂。对克里唑蒂尼分子式是C21H22Cl2FN5O。分子量为450.34道尔顿。克里唑蒂尼化学上被描述为(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine. 克里唑蒂尼的化学结构显示如下： 克里唑蒂尼是一种白色至淡黄色粉有pKa为9.4(哌啶阳离子)和5.6(吡啶阳离子)。克里唑蒂尼在水性介质中的溶解度减低跨越pH 1.6至pH 8.2范围从大于10 mg/mL至低于0.1 mg/mL。在pH 7.4分布系数的对数(辛醇/水)是1.65。 XALKORI胶囊是供应为印刷硬壳胶囊含250 mg或200 mg的克里唑蒂尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁在一起，和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。 12 临床药理学 12.1 作用机制 克里唑蒂尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met)，ROS1(c-ros)，和Recepteur d’Origine Nantais(RON)的一种抑制剂。易位[Translocations]可影响ALK基因导致致癌融合蛋白[oncogenic fusion proteins]的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。用肿瘤细胞株在基于细胞分析中证实克里唑蒂尼浓度-依赖性抑制ALK，ROS1，和c-Me磷酸化和在负荷肿瘤异种移植物表达棘皮动物微管结合蛋白-类似物-4[EML4-]或核仁磷酸蛋白(NPM)-ALK融合蛋白或c-Met小鼠中显示抗肿瘤活性。 12.2 药效动力学 心脏电生理学 在一项在52例有ALK-阳性NSCLC患者接受克里唑蒂尼250 mg每天2次进行的ECG子研究，最大均数QTcF从基线变化(通过Fridericia法校正的QT)为12.3 ms(2-侧90%上限CI：19.5 ms). 一个暴露-QT分析提示在QTcF一个克里唑蒂尼血浆浓度-依赖增加[见警告和注意事项(5.3)]。 12.3 药代动力学 吸收 单次口服给药后，克里唑蒂尼被吸收有中位达峰时间4至6小时。克里唑蒂尼250 mg每天2次后，15天内达到稳态和保持稳定，有中位蓄积比4.8。跨越200-300 mg每天2次剂量范围稳态全身暴露(观察到最低浓度Cmin和AUC)的增加似乎大于剂量正比例方式。 单次250 mg口服给药后克里唑蒂尼的中位绝对生物利用度是43%(范围：32%至66%)。 高脂肪餐减低克里唑蒂尼AUC从零时至无限时[AUCinf]和观察到最大血浆浓度[Cmax]约14%。XALKORI可有或无食物给药[见剂量和给药方法(2.1)]。 分布 静脉给予50 mg剂量后克里唑蒂尼的几何平均分布容积(Vss)是1,772 L，表明从血浆广泛分布如组织。 在体外克里唑蒂尼与人血浆蛋白的结合是91%和与药物浓度无关。体外研究提示克里唑蒂尼是P-糖蛋白(P-gp)的底物。血-与-血浆浓度比值是接近1。 消除 单剂量的克里唑蒂尼后，患者中克里唑蒂尼的均数表观血浆半衰期为42小时。 单次250 mg放射性标记的克里唑蒂尼给予健康受试者后，在粪和尿中分别回收给药剂量的63%和22%。在粪和尿中未变化的克里唑蒂尼分别代表约给药剂量的53%和2.3%。 在稳态时克里唑蒂尼250 mg每天2次后的均数表观清除率(CL/F)是(60 L/h)较低于单次250 mg口服剂量后(100 L/h)，这可能是由于在多次给药后CYP3A被克里唑蒂尼的自身抑制作用。 代谢 克里唑蒂尼主要被CYP3A4/5代谢。在人中主要代谢通路为哌啶环氧化为克里唑蒂尼内酰胺和O-脱烷基作用与O-脱烷基代谢物随后的2相结合。 特殊人群 肝受损：因克里唑蒂尼是在肝脏中广泛地被代谢，肝受损是可能增加血浆克里唑蒂尼浓度。但是，尚未在有肝受损患者中研究XALKORI。临床研究排除患者有ALT或AST大于ULN 2.5 倍或如由于肝转移大于ULN 5倍。患者有总胆红素大于ULN 1.5倍也被排除[见在特殊人群中使用(8.6)]。利用数据来自约1200例有癌症患者接受XALKORI群体药代动力学分析提示基线总胆红素(0.1 to 2.1 mg/dL)或AST水平(7至124 U/L)对克里唑蒂尼的暴露没有一个临床上相关影响。 肾受损：利用群体药代动力学分析评价在有轻度(CLcr 60-89 mL/min，n=433)和中度(CLcr 30-59 mL/min，n=137)肾受损患者克里唑蒂尼的药代动力学。轻度或中度肾受损对克里唑蒂尼的暴露没有临床上相关影响。 在7例有严重肾受损(CLcr <30 mL/min)不需要透析患者和8例有正常肾功能(CLcr ≥90 mL/min)患者进行一项研究。所有患者接受单次250 mg口服剂量的XALKORI。有严重肾受损患者与有正常肾功能患者比较对克里唑蒂尼均数AUCinf增加79%和均数Cmax增加34%。对克里唑蒂尼的活性代谢物观察到AUCinf和Cmax中相似变化[见剂量和给药方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.7)]。 民族或种族：亚裔患者(n=523)和非-亚裔患者(n=691)间克里唑蒂尼的暴露中差别无临床上相关。 年龄：根据群体药代动力学分析年龄对克里唑蒂尼的暴露没有影响。 体重和性别：根据群体药代动力学分析体重或性别对克里唑蒂尼的暴露无临床上相关影响。 药物相互作用 其他药物对克里唑蒂尼的影响 强CYP3A抑制剂：单次150 mg口服剂量的克里唑蒂尼与酮康唑[ketoconazole](200 mg每天2次)，一种强CYP3A抑制剂，的共同给药与单独克里唑蒂尼比较增加克里唑蒂尼AUCinf和Cmax值分别约3.2-倍和1.4-倍。但是，尚未评价CYP3A抑制剂对crizotinib稳态暴露影响的大小[见药物相互作用(7.1)]。 强CYP3A诱导剂：一个单次250 mg口服剂量克里唑蒂尼与利福平[rifampin](600 mg每天1次)，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，与单独克里唑蒂尼比较分别减低克里唑蒂尼的AUCinf和Cmax为82%和69%。但是，尚未评价CYP3A诱导剂对稳态克里唑蒂尼暴露大小的影响[见药物相互作用(7.2)]. 胃pH升高药物：在健康受试者中，给予埃索美拉唑[esomeprazole]40 mg每天共5天后一个单次250 mg口服剂量克里唑蒂尼的共同给药没有导致克里唑蒂尼暴露临床上相关变化(AUCinf减低10%和Cmax无变化)。 克里唑蒂尼对其他药物的影响 CYP3A底物：与单独米达唑仑[midazolam]比较，克里唑蒂尼(250 mg每天2次共28天)的共同给药患者中增加口服咪达唑仑AUCinf 3.7-倍，提示克里唑蒂尼是一种CYP3A的中度抑制剂[见药物相互作用(7.3)]。 其他CYP底物：体外研究提示可能不会发生作为克里唑蒂尼-介导对CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2D6底物的代谢的抑制作用的结果临床药物-药物相互作用。 克里唑蒂尼在体外是CYP2B6的抑制剂。因此，克里唑蒂尼可能增加主要被CYP2B6代谢共同给药药物血浆浓度。 一项在体外研究提示可能不会发生作为克里唑蒂尼-介导对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP3A的底物代谢的诱导作用结果的临床药物-药物相互作用。 UGT底物：体外研究提示可能不会发生克里唑蒂尼-介导对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9或UGT2B7的底物药物代谢的抑制作用结果的临床药物-药物相互作用。 转运蛋白的底物：克里唑蒂尼在体外在临床上相关浓度抑制P-gp。因此，克里唑蒂尼有潜能是P-gp的底物共同给药药物增加血浆浓度。 在体外在临床上相关浓度克里唑蒂尼抑制肝摄取转运蛋白，有机阳离子转运蛋白(OCT)1，和肾摄取转运蛋白，OCT2。因此，克里唑蒂尼有潜能增加OCT1或OCT2的底物共同给药药物的血浆浓度。 克里唑蒂尼不抑制人肝摄取转运蛋白，有机阴离子转运多肽(OATP)B1或OATP1B3，或肾摄取转运蛋白有机阴离子转运蛋白(OAT)1或OAT3在体外在临床上相关浓度。 其他转运蛋白：在体外在临床上相关浓度克里唑蒂尼不抑制肝外排胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 未曽用克里唑蒂尼进行致癌性研究。 在中国仓鼠卵巢培养中一个体外微核试验，在一个体外人淋巴细胞染色体畸变试验，和在体内大鼠骨髓微核试验克里唑蒂尼是遗传毒性。在体外细菌回复突变(Ames)试验克里唑蒂尼没有致突变性。 在动物中未曽用克里唑蒂尼进行特异性研究评价对生育力的影响；但是，根据在大鼠中重复-给药毒性研究的发现克里唑蒂尼是被认为有潜能损害生殖功能和在人中生育力。在大鼠给予大于或等于50 mg/kg/day共28天(根据AUC大于推荐人剂量1.7倍)发现观察到在雄性生殖道包括睾丸粗丝期[pachytene]精母细胞退行性变性。在雌性大鼠给予500 mg/kg/day(根据体表面积推荐人剂量约10倍)共3天观察到一只大鼠生殖道发现包括卵巢滤泡单细胞坏死。 14 临床研究 14.1 ALK-阳性转移NSCLC 以前未治疗过ALK-阳性转移NSCLC - 研究1 在一项随机化，多中心，开放，阳性-对照研究(研究1)证实XALKORI对有ALK-阳性转移NSCLC对晚期疾病未曽接受以前全身治疗患者治疗的疗效和安全性。患者被要求在随机化前被FDA-批准的分析，Vysis ALK Break-Apart荧光原位杂交(FISH)探针药盒鉴定有ALK-阳性NSCLC。主要疗效结局测量为由独立放射学评审(IRR)委员会根据在实体肿瘤反应评价标准(RECIST)版本1.1评估的无进展生存(PFS)。另外疗效结局测量包括由IRR评估的客观反应率(ORR)，反应时间(DOR)，和总体生存(OS)。在基线和治疗期间定期地评估患者-报告的肺癌症状。 患者被随机化接受XALKORI(n=172)或化疗(n=171)。随机化是按美国东方肿瘤协作组 (ECOG)性能状态(0-1，2)，种族(亚裔，非-亚裔)，和脑转移(存在，缺乏)分层。在XALKORI臂患者接受XALKORI 250 mg口服每天2次直至记录的疾病进展，对治疗不能耐受，或研究者确定患者再也不经历临床获益。化疗包括培美曲塞500 mg/m2 与顺铂[cisplatin]75 mg/m2或卡铂AUC 5或6 mg·min/mL通过静脉输注每3周共直至6个疗程。在化疗臂患者是不允许接受维持化疗。在记录的疾病进展时，当独立放射学评审，随机化至化疗患者被提供XALKORI。 总体研究人群的人口统计特征为62%女性，中位年龄53岁，基线ECOG性能状态0或1(95%)，51%白种人和46%亚裔，4%当前吸烟者，32%过去吸烟者，和64%从未吸烟者。总体研究人群的疾病特征为转移疾病98%患者，92%患者的肿瘤被分类为腺癌组织学，27%患者有脑转移,和7%接受全身化疗作为辅助或新辅助治疗。那些随机化至化疗，70%接受XALKORI后IRR记录的进展。 研究1证实在用XALKORI治疗患者中PFS一个统计显著改善。PFS分析时进行OS分析不提示臂间生存差别。表7和图1总结疗效结果。XALKORI治疗患者当与化疗比较时，开拓性患者-报告基线症状测量和治疗后呼吸困难，咳嗽，和胸痛提示至发生时间的后延或呼吸困难的恶化，但不是咳嗽或胸痛。The 患者-报告的呼吸困难发生延迟或的恶化可能被过高估计，因为患者对治疗评估不是盲态。 图1.在研究1中由IRR评估的无进展生存Kaplan-Meier曲线 以前治疗过ALK-阳性转移NSCLC - 研究2 在一项随机化，多中心，开放，阳性-对照研究(研究2)显示XALKORI作为单药治疗对347例有ALK-阳性转移NSCLC，以前用1个基于铂化疗方案治疗过患者的治疗的疗效和安全性。主要疗效结局是由IRR根据RECIST版本1.1评估的PFS。另外疗效结局包括由IRR评估的ORR，DOR，和OS。 患者被随机化接受XALKORI 250 mg口服每天2次(n=173)或化疗(n=174)。化疗包括培美曲塞 500 mg/m2(如培美曲塞-未治疗过；n=99)或多西他赛 75 mg/m2(n=72)静脉(IV)每21天。在两治疗臂患者继续治疗直至记录的疾病进展，对治疗不能耐受，或研究者确定患者再也不经历临床获益。随机化是按ECOG性能状态(0-1，2)，脑转移(存在，缺乏)，和以前EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗(是，否)分层。患者被要求在随机化前有被FDA-批准的分析，Vysis ALK Break-Apart FISH探针药盒鉴定的ALK-阳性NSCLC。总共112(64%)患者随机化至化疗臂在疾病进展后随后接受XALKORI。 总体研究人群的人口统计特征为56%女性，中位年龄50岁，基线ECOG性能状态0或1(90%)，52%白种人和45%亚裔，4%当前吸烟者，33%过去吸烟者，和63%从未吸烟者。总体研究人群疾病特征为转移疾病在至少95%患者和至少93%患者的肿瘤被分类为腺癌组织学。 研究2显示在用XALKORI治疗患者PFS中统计显著改善。表8和图2总结了疗效结果。 图2.在研究2中由IRR评估的无进展生存Kaplan-Meier曲线 14.2 ROS1-阳性转移NSCLC 在一项多中心，单臂研究(研究3)研究XALKORI的疗效和安全性，其中有ROS1-阳性转移NSCLC患者接受XALKORI 250 mg口服每天2次。患者被要求有组织学上确证的晚期NSCLC有一个ROS1重排，年龄18岁或以上，ECOG性能状态0，1，或2，适当功能，和可测量疾病。疗效结局测量为ORR和DOR按照RECIST版本1.0当对头60周每8周被IRR和研究者进行影像评估。 基线人口统计和疾病特征为女性(56%)，中位年龄53岁，基线 ECOG性能状态0或1(98%)，白种人(54%)，亚裔(42%)，过去吸烟者(22%)，从未吸烟者(78%)，转移疾病(92%)，腺癌(96%)，无以前全身治疗对转移疾病(14%)，和以前基于铂化疗对转移疾病(80%)。用实验室开发的分解[break-apart]FISH(96%)或RT-PCR(4%)临床试验分析NSCLC组织样品的ROS1状态。对于通过FISH评估，ROS1阳性要求至少50评价核≥15％含有ROS1基因重排。 在表9中总结疗效结果。 16 如何供应/贮存和处置 ● 250 mg胶囊 硬胶囊胶囊有粉色不透明帽和体，在帽上印有黑色墨“Pfizer”，在体上“CRZ 250”；可得到： 60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20 ● 200 mg胶囊 硬胶囊胶囊有粉色不透明帽和白色不透明体，帽上印有黑色墨水 “Pfizer”，体上“CRZ 200”；可得到：60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20 贮存在室温20º至25ºC(68º至77ºF)；外出允许15º至30ºC(59º至86ºF)间[见USP控制室温]。 17 患者咨询资料 忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。 肝毒性 告知患者立即地报告肝毒性的症状[见警告和注意事项(5.1)]。 间质性肺病(肺炎) 忠告患者立即地报告任何新肺症状或恶化[见警告和注意事项(5.2)]。 心动过缓 忠告患者报告心动过缓任何症状和告知其卫生保健提供者关于使用任何心或血压药物[见警告和注意事项(5.4)]。 严重视觉障碍 告知患者严重视觉障碍的潜在风险和立即地联系其卫生保健提供者如发生严重视觉障碍。告知患者视觉变化例如光感知闪烁，视力模糊，光敏感性，和漂浮物是常报告不良事件和当驾驶或操作机械可能发生。在治疗的第一周最常发生视力障碍的发作[见警告和注意事项(5.5)和不良反应(6)]。 药物相互作用 告知患者当服用XALKORI时避免柚或柚汁。忠告患者告知其卫生保健提供者所有同时药物，包括处方药，非处方药，维生素，和草药产品[见药物相互作用(7)]。 给药和给药方法 忠告患者有或无食物服用XALKORI和整吞XALKORI胶囊。 如患者缺失一剂，忠告患者如记得马上服用除非它是小于6小时直至下一次剂量，在此时忠告患者不服用缺失剂量。如患者服用一剂XALKORI后呕吐，忠告患者不要服用额外剂量，但在规则时间服用下一次剂量。 胚胎-胎儿毒性 忠告有生殖潜能妇女对胎儿潜在风险和一个已知或怀疑的妊娠告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)和在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能妇女用XALKORI治疗期间和最后剂量后共至少45天使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。 生殖潜能女性和男性 忠告生殖潜能女性和男性来自XALKORI减低生育力潜能[见在特殊人群中使用(8.3)和非临床毒理学(13.1)]。 忠告有生殖潜能女性伴侣的男性患者在用XALKORI治疗期间和最后剂量后共至少90天使用避孕套[见在特殊人群中使用(8.3)和非临床毒理学(13.1)]。 哺乳 忠告女性用XALKORI治疗期间和最后剂量后共45天不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。 不孕 忠告有生殖潜能女性和男性来自XALKORI减低生育力潜能[见在特殊人群中使用(8.3)]。