近日，KALYDECO(IVACAFTOR)TABLET ORAL已获欧盟准用于年龄≥6岁、携带囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因的患者，治疗其囊性纤维化(CF)的基础病因。据福泰制药称，CF患者当中大约有4%携带此突变。
携带G551D突变的患者氯和水的转运存在缺陷，这可导致其肺、消化道及机体其他部位积聚浓稠的黏液，继而引发严重的呼吸和消化问题以及感染和糖尿病等其他并发症。Kalydeco属于CFTR增强子，CFGR蛋白是一种存在于多个脏器上皮细胞表面的氯通道。
据处方信息，ivacaftor可提高G551D-CFTR蛋白的通道开放概率(或门控)，有助于增加氯的转运。
Kalydeco仅对携带G551D突变的CF患者有效，而对携带2个拷贝的CFTR基因F508突变的CF患者无效，而后一种突变是导致CF的最常见突变。若对患者的突变状况不清楚，则应对其进行FDA认可的CF突变检测，以确定其是否存在G551D突变。
Kalydeco的推荐剂量为:1,150mg片剂，每日服用2次(每12 h用药1次)。
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Kalydeco
Vertex Pharmaceuticals (Switzerland) Sàrl
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Ivacaftor
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol); Titandioxid (E171); Macrogol; Talkum; Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132); Carnaubawachs
Druckfarbe: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol, Ammoniumhydroxid
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Eine Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
Hellblaue ovale Tabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck «V 150» in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in abgewandelter Kapselform).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Kalydeco ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 7 und 13).
Dosierung/Anwendung
Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral alle 12 Stunden (300 mg Tagesgesamtdosis).
Kalydeco sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die in CF-Leitlinien empfohlenen Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten bzw. die in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlenen Mahlzeiten enthalten ausreichende Mengen an Fett. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete oder eier-, käse-, nuss-, vollmilch- oder fleischhaltige Speisen. Auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, sollte während der Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden (siehe Abschnitt 8).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d.h. die Tabletten nicht zu kauen, zu zerbrechen oder aufzulösen).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kalydeco bei Patienten über 65 Jahren wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 7 und 14).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von 150 mg einmal täglich empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 7 und 14).
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von 150 mg zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte 7 und 8).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) sollte Kalydeco einmal täglich als Tagesdosis von 150 mg eingenommen werden (siehe Abschnitte 7 und 8).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt 2).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
In die Studien 1, 2 und 5 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Gating-Mutation (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt 13). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1–forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40% des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40% des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Abschnitt 13).
Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Abnahme der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung der FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 13).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt 13). An anderen Populationen von CF-Patienten wurde Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Auswirkungen auf Leberfunktionstests
Moderate Transaminaseanstiege [Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)] sind bei CF-Patienten häufig. Insgesamt waren die Inzidenz und die klinischen Merkmale von Transaminaseanstiegen zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und der Placebo-Gruppe insgesamt vergleichbar (siehe Abschnitt 11). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminaseanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich empfohlen. Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einem unerklärlichen Transaminaseanstieg kommt, sollten bis zur Rückbildung der pathologischen Werte engmaschig kontrolliert werden, und nach einer Beurteilung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten ist eine Fortsetzung der Behandlung abzuwägen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 5 und 14).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer Überexposition überwiegt. In diesem Fall soll die Anfangsdosis 150 mg Kalydeco betragen und jeden zweiten Tag gegeben werden (siehe Abschnitte 5 und 14).
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Kalydeco nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 8.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Abschnitt 8). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Kalydeco führen kann (siehe Abschnitte 5 und 8).
Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) und kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind, erhöhen (siehe Abschnitt 8).
Katarakte
Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
Lactose
Kalydeco enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor:
CYP3A-Inhibitoren
Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor [gemessen als Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentrationen] um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg zweimal wöchentlich empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg einmal täglich empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, verzichtet werden.
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89% sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z.B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Kalydeco herabsetzen.
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Kalydeco bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden:
CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein M1-Metabolit das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensiblen P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A und/oder P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
Weitere Empfehlungen
Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2C8-Substrat Rosiglitazon untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon. Daher ist bei CYP2C8-Substraten wie Rosiglitazon keine Dosisanpassung erforderlich.
Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Bei Schwangeren wurden mit Kalydeco keine angemessenen und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen mit Tagesdosen vom bis zu 5-Fachen der beim Menschen angewendeten Tagesdosis ergaben keinen Anhalt für eine schädliche Wirkung von Ivacaftor auf die Embryonalentwicklung bzw. die Entwicklung des Föten (siehe Präklinische Daten). Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer ausreichen, um ein Risiko für den Menschen grundsätzlich auszuschliessen, sollte Kalydeco während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig benötigt wird.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden. Für Ivacaftor konnte gezeigt werden, dass es in die Milch laktierender weiblicher Ratten übertritt. Die sichere Anwendung von Kalydeco während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Kalydeco sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, die Kalydeco erhielten, wurde über Schwindel berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen könnte (siehe Abschnitt 11). Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden und Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Kalydeco basiert auf den gepoolten Daten von zwei doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien bei 213 Patienten mit CF (109 Patienten erhielten bis zu 48 Wochen lang Ivacaftor und 104 Patienten bis zu 48 Wochen lang Placebo), die eine G551D-Mutation im CFTR-Gen aufwiesen, und einer 8-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Crossover-Studie bei 39 Patienten mit CF und einer Nicht-G551D-Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-III-Studien auftraten, waren Bauchschmerzen (15,6% versus 12,5% unter Placebo), Durchfall (12,8% versus 9,6% unter Placebo), Schwindel (9,2% versus 1,0% unter Placebo), Hautausschlag (12,8% versus 6,7% unter Placebo), Reaktionen der oberen Atemwege (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Rachenrötung, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, verstopfte Nasennebenhöhlen und Nasopharyngitis) (63,3% versus 50,0% unter Placebo), Kopfschmerzen (23,9% versus 16,3% unter Placebo) und Bakterien im Sputum (7,3% versus 3,8% unter Placebo). Ein Patient in der Ivacaftor-Gruppe meldete eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung: Bauchschmerzen.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren mit einer G551D-Mutation in mindestens einem Allel festgestellt wurden (gepoolte Phase-III-Studien mit einer 96-wöchigen offenen Verlängerungsphase), sind in Tabelle 1 dargestellt und nach Systemorganklasse, «bevorzugte Bezeichnung» und Häufigkeit aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1′000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1′000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Kalydeco bei Patienten ab 6 Jahren mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen

Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	Unerwünschte Wirkungen (Bevorzugte Bezeichnung) Kalydeco N=198
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Nasopharyngitis
	Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege
	Häufig	Rhinitis
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Sehr häufig	Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs	Häufig	Beschwerden im Ohr
	Häufig	Ohrenschmerzen
	Häufig	Tinnitus
	Häufig	Trommelfellhyperämie
	Gelegentlich	Verstopfte Ohren
	Häufig	Gleichgewichtsstörungen (Vestibularisstörungen)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Verstopfte Nase
	Sehr häufig	Oropharyngeale Schmerzen
	Häufig	Rachenrötung
	Häufig	Verstopfte Nasennebenhöhlen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Bauchschmerzen
	Sehr häufig	Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Hautausschlag
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Entzündung der Brustdrüse
	Häufig	Gutartige Knoten der Brust
	Gelegentlich	Gynäkomastie
	Gelegentlich	Brustwarzenerkrankung
	Gelegentlich	Brustwarzenschmerzen
Untersuchungen	Häufig	Bakterien im Sputum

Beschreibung unerwünschter Wirkungen
Hautausschlag
In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautausschlägen unter Kalydeco 12,8%. Gemäss den aus klinischen Studien hervorgegangenen und im Rahmen der Pharmakovigilanz erhobenen Daten waren diese Ereignisse in der Mehrheit der Fälle nicht schwerwiegend und führten bei den meisten Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs unter Kalydeco 9,2%. Die meisten dieser berichteten Fälle wurden als leicht bis mittelschwer beschrieben, 1 Ereignis (Ohrenschmerzen) war schwer, kein Ereignis war schwerwiegend und keines hatte den Abbruch der Behandlung zur Folge.
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Kopfschmerzen unter Kalydeco 23,9%. Gemäss den aus klinischen Studien hervorgegangenen und im Rahmen der Pharmakovigilanz erhobenen Daten waren diese Ereignisse in der Mehrheit der Fälle nicht schwerwiegend und führten bei den meisten Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Schwindel
In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Schwindel unter Kalydeco 9,2%. Gemäss den aus klinischen Studien hervorgegangenen und im Rahmen der Pharmakovigilanz erhobenen Daten waren diese Ereignisse in der Mehrheit der Fälle nicht schwerwiegend und führten bei den meisten Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung
Die oberen Atemwege betreffende Reaktionen
In den 48-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Reaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Rachenrötung, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, verstopfte Nasennebenhöhlen und Nasopharyngitis) unter Kalydeco 63,3%. Die meisten Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer beschrieben, 1 Infektion der oberen Atemwege und 1 Ereignis mit verstopfter Nase wurden als schwer betrachtet, keines war schwerwiegend und keiner der Patienten setzte die Behandlung wegen Reaktionen, die die oberen Atemwege betrafen, ab.
Pathologische Laborwerte
Transaminasenanstieg
In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase IIb/III, die bis zu 48 Wochen dauerten, betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von >8 x, >5 x oder >3 x ULN unter Kalydeco 1,8%, 2,7% bzw. 6,3% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,5%, 2,3% bzw. 8,4%. Drei Patienten, 2 (1,5%) unter Placebo und 1 (0,5%) unter Kalydeco setzten die Behandlung wegen erhöhter Transaminasen, jeweils >8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Kalydeco behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >1,5 x ULN. Die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN bildeten sich ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf >5 x ULN wurde die Kalydeco-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen wurde, konnte die Kalydeco-Gabe wieder fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 7).
Kinder und Jugendliche
Die unerwünschten Wirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit CF und G551D-Mutation im Alter von 6 bis 17 Jahren in den gepoolten 48-wöchigen Phase-III-Studien mit einer 96-wöchigen offenen Verlängerungsphase in der mit Kalydeco behandelten Gruppe auftraten, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse, «bevorzugte Bezeichnung» und Häufigkeit aufgeführt. Die Sicherheitsdaten beschränken sich auf 44 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren und auf 38 Patienten zwischen 12 und 17 Jahren. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1′000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1′000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Kalydeco bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit der G551-Mutation im CFTR-Gen

Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie		Unerwünschte Wirkungen Kalydeco (Bevorzugte Bezeichnung)
	6 bis 11 Jahre N=44	12 bis 17 Jahre N=38
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Sehr häufig	Nasopharyngitis
	Sehr häufig	Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege
	Häufig	Sehr häufig	Rhinitis
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Häufig	Sehr häufig	Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs	Häufig	Häufig	Ohrenschmerzen
	Häufig	Nicht beobachtet	Trommelfellhyperämie
	Häufig	Nicht beobachtet	Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Sehr häufig	Verstopfte Nase
	Sehr häufig	Sehr häufig	Oropharyngeale Schmerzen
	Häufig	Nicht beobachtet	Rachenrötung
	Häufig	Häufig	Verstopfte Nasennebenhöhlen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Sehr häufig	Bauchschmerzen
	Sehr häufig	Sehr häufig	Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Sehr häufig	Hautausschlag
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Nicht beobachtet	Häufig	Gutartige Knoten in der Brust
Untersuchungen	Sehr häufig	Sehr häufig	Bakterien im Sputum

Überdosierung
Bei einer Überdosierung mit Kalydeco steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: R07AX02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt
Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), d.h. Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität bestimmter CFTR-Mutanten verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamik
In klinischen Prüfungen (Studien 1 und 2) an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen [die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l (95%-KI: -51, -45) bzw. -54 mmol/l (95%-KI: -62, -47)] und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (Studie 5) führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95% KI -57, -41) während der 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss in Woche 8 -6,25 (6,55) mmol/l.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Kalydeco wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥40% des Sollwerts untersucht.
In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Kalydeco oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.
In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8%) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u.a. Dornase alfa (73,1% versus 65,1%), Salbutamol (53,8% versus 42,2%), Tobramycin (44,9% versus 33,7%) und Salmeterol/Fluticason (41,0% versus 27,7%). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6% (Bereich: 31,6% bis 98,2%) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8%) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2% (Bereich: 44,0% bis 133,8%) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8%) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4%) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70% des Sollwerts.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95%-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95%-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1% (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8% (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftorgruppe und 0,01 l in der Placebogruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftorgruppe und 0,07 l in der Placebogruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95%-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95%-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90% in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (-3.8; 17,6).
Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2

Studie 1		Studie 2
Endpunkt	Behandlungsunterschieda (95%-KI)	p-Wert	Behandlungsunterschieda (95%-KI)	p-Wert
Mittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-Rb gegenüber Baselinec
Bis Woche 24	8,1 (4,7, 11,4)	<0,0001	6,1 (-1,4, 13,5)	0,1092
Bis Woche 48	8,6 (5,3, 11,9)	<0,0001	5,1 (-1,6, 11,8)	0,1354
Relatives Risiko für eine pulmonale Exazerbation
Bis Woche 24	0,40d	0,0016	NA	NA
Bis Woche 48	0,46d	0,0012	NA	NA
Mittlere absolute Änderung des Körpergewichts (kg) gegenüber Baseline
In Woche 24	2,8 (1,8, 3,7)	<0,0001	1,9 (0,9, 2,9)	0,0004
In Woche 48	2,7 (1,3, 4,1)	0,0001	2,8 (1,3, 4,2)	0,0002
Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m2) gegenüber Baseline
In Woche 24	0,94 (0,62, 1,26)	<0,0001	0,81 (0,34, 1,28)	0,0008
In Woche 48	0,93 (0,48, 1,38)	<0,0001	1,09 (0,51, 1,67)	0,0003
Mittlere Änderung der Z-Scores gegenüber Baseline
Gewicht nach Alter, Z-Score in Woche 48	0,33 (0,04, 0,62)	0,0260	0,39 (0,24, 0,53)	<0,0001
BMI für das Alter, Z-Score in Woche 48c	0,33 (0,002, 0,65)	0,0490	0,45 (0,26, 0,65)	<0,0001

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen
a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo
b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF.
c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren.
d Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation
e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))
Studie 5: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen
Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase 3 mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8-wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet.
Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥40% des Sollwerts [mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78% (Bereich: 43% bis 119%)] wurden in die Studie aufgenommen. 59% der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel.
Der mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten betrug 79,3%, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4% lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0% bzw. 83,7%. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5% im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2% im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7% (95% KI: 7,3; 14,1) (P <0,0001).
Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 4 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.
Tabelle 4: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen in der Gesamtpopulation und in den Subgruppen mit spezifischen CFTR-Mutationen

Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts	BMI (kg/m2)	Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des Fragebogens CFQ-R
Bis zu Woche 8	In Woche 8	Bis zu Woche 8
Alle Patienten (n=39) Ergebnisse dargestellt als mittlere (95% KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:
10,7 (7,3; 14,1)	0,66 (0,34; 0,99)	9,6 (4,5; 14,7)

Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n)
Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:
Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl individueller

Mutation (n)	Absolute Veränderung des Chloridgehalts des Schweisses (mmol/l)	Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (Prozentpunkte)
	in Woche 8	in Woche 8
G1244E (5)	-55 (-75, -34)	8 (-1, 18)
G1349D (2)	-80 (-82, -79)	20 (3, 36)
G178R (5)	-53 (-65, -35)	8 (-1, 18)
G551S (2)	-68†	3†
G970R (4)	-6 (-16, -2)	3 (-1, 5)
S1251N (8)	-54 (-84, -7)	9 (-20, 21)
S1255P (2)	-78 (-82, -74)	3 (-1, 8)
S549N (6)	-74 (-93, -53)	11 (-2, 20)
S549R (4)	-61†† (-71, -54)	5 (-3, 13)

Mutationen nicht durchgeführt.
Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum
8-Wochen-Zeitpunkt.
n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss.
Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen
Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 ≥40% des Sollwerts aufwiesen.
Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftorgruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95%-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).
Studie 4: offene Verlängerungsstudie
In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d.h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 1 resp. 2 ist.
Tabelle 5. Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 4

Originalstudie und Behandlungsgruppe	Dauer der Ivacaftor-Behandlung (Wochen)	Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline (Prozentpunkte)
		N	Mittelwert (SD)
Studie 1
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Studie 2
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
	96	21	10,5 (11,5)

Behandlung während der verblindeten randomisierten 48-wöchigen Phase-3-Studie.
Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo-Behandlung.
Ein Vergleich der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts mit dem Ausgangswert von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine Veränderung von 0,0% (SD 9,05), während sie bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6% (SD 9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.
Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 war die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie höher, wenn die Patienten das Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/Jahr), als während der nachfolgenden Studie, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden. Nach der Übernahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96.
Bei den Patienten, die von Studie 2 übernommen wurden, war die Zahl der als unerwünscht gemeldeten Ereignisse insgesamt niedrig.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Abschnitt 5 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10'600 (5'260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
Absorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2- bis 4-Fache an. Daher sollte Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
Distribution
Ivacaftor wird zu etwa 99% an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.
Nach oraler Gabe von 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
Metabolismus
Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
Elimination
Nach oraler Gabe wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8%) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65% der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22% als M1 und 43% als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
Dosis/Zeit-Proportionalität
Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16'800 (6'140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten erreicht. Daher wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf 150 mg einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 5 und 7).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6% der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01% nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 5 und 7).
Kinder und Jugendliche
Eine nicht-kompartimentelle Analyse einer geringen Zahl von in Phase-3-Studien gewonnenen PK-Proben zeigte eine scheinbare (orale) Clearance (CL/F), die bei Kindern niedriger war als bei Erwachsenen und die zu einer um ca. 47% bis 58% höheren AUC0-12 und einer um 35% bis 46% höheren Ctrough bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen führte (Tabelle 6). Auf Grund der geringen Zahl von PK-Proben können das Verteilungsvolumen und die Halbwertszeit von Ivacaftor nicht berechnet werden.
Tabelle 6. Mittlere (SD) PK-Parameter für Ivacaftor im Steady-State nach Gabe einer Dosis von 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden

Kollektiv	G551D			Nicht-G551D
Studie	Studie 1		Studie 2		Studie 5
Altersgruppe (Jahre)	≥18	12 bis <18	6 bis <12	≥18	12 bis <18	6 bis <12
N	60a	14b	26	19	11	8
Cmax (ng/ml)	1'310 (658)	1'010 (530)	2'030 (1'030)	1'450 (720)	1'370 (741)	2'350 (1'500)
AUC0-12 (ng.h/ml)	11'800 (6'570)	8'220 (5'820)	17'400 (10'900)	13'500(7'350)	12'200(6'750)	21'300(13'700)
Ctrough (ng/ml)	773(544)	545(492)	1'040(874)	962(587)	853(542)	1'400(934)
CLss/F (l/h)	17,3 (11,6)	30,8 (26,4)	12,4 (7,63)	14,3 (7,27)	16,9 (9,78)	10,9 (9,01)

a N=63 für Cmax; b N=17 für Cmax
Hinweis: Die Entnahme von PK-Proben in Studie 1 und 2 erfolgte in Woche 24 und beinhaltete Proben, die vor der Behandlung sowie 1,5; 3; 4 und 6 Stunden nach der Behandlung entnommen wurden. Die Entnahme von PK-Proben für Studie 5 erfolgte in Woche 2 oder Woche 14 und umfasste Proben, die vor der Behandlung sowie 1, 2, 3, 4 und 6 bis 8 Stunden nach der Behandlung entnommen wurden. Die vor der Behandlung entnommene Blutprobe wurde recycelt und für C12 zur Schätzung der AUC0-12 verwendet. Deshalb sind die AUC0-12-Werte nur als Näherungswerte zu betrachten.
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Ivacaftor wurden keine Patienten über 65 Jahre eingeschlossen. Somit sind Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei älteren Patienten nicht erwiesen.
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die Ivacaftor-Pharmakokinetik wurde populationspharmakokinetisch an Daten aus klinischen Studien mit Ivacaftor untersucht. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
Präklinische Daten
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur bei systemischen Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition liegend angesehen wurden. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.
Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-a-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (ungefähr das 5- bzw. 6-Fache der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühschwangerschaft damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤100 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
Ivacaftor hatte bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 bzw. 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen auf das Reproduktionssystem. Bei weiblichen Tieren waren höhere Dosierungen mit einer Reduktion des Gesamtfertilitätsindex, der Anzahl der Trächtigkeiten, der Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen sowie Veränderungen im Östruszyklus assoziiert. Bei männlichen Tieren wurden geringfügige Abnahmen der Samenbläschengewichte beobachtet.
Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 6- bzw. 12-Fachen der Exposition bei humantherapeutischen Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, hypoplastischer Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Höhere Dosierungen bewirkten eine 92%ige bzw. 98%ige Reduktion der Überlebens- und Laktationsindizes sowie Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,22-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Metaboliten; die Expositionen wurden anhand einer nicht-kompartimentellen Analyse (NCA) der Plasmakonzentrationen von allen Patienten in Studie 5 ermittelt) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4- bis 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessenen Plasmaspiegel. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 17- bis 31-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessenen Plasmaspiegel.
Die Prüfung auf Genotoxizität in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30 ºC lagern.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Zulassungsnummer
62686 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Vertex Pharmaceuticals (Switzerland) GmbH
Dammstrasse 19
6300 Zug
Schweiz
Stand der Information
September 2015
Packungen[本品瑞士产品]

Menge	Abgabekat.
KALYDECO Filmtabl 150 mg	56 Stk	A

Publiziert am 14.12.2015
V2016-09-15

欧盟批准孤儿药Kalydeco扩大适应症
2015年11月20日,欧盟委员会（EC）已批准扩大罕见病药物Kalydeco（ivacaftor）的适应症，用于携带囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）9种门控突变之一（G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R）的2-5岁囊性纤维化（CF）儿童患者，以及携带R117H突变的18岁及以上CF成人患者。
此前，Kalydeco已获欧盟批准用于携带9种门控突变之一的6岁及以上CF患者。在欧洲，约有125例2-5岁CF儿童患者携带上述9种门控突变之一，约有350例成人CF患者携带R117H突变。
Kalydeco扩大儿科适应症，是基于一项开放标签24周III期临床试验，该研究调查了基于体重的新配方给药方案（50mg或75mg每日2次）在2-5岁儿童患者中的安全性和药代动力学。
为了满足这个年龄组儿科患者的需求，Vertex开发了一种新的基于体重的口服颗粒配方的Kalydeco（50mg和75mg），对于可能无法吞咽片剂的患者，可以将药物与食物或液体混合后给药。
Kalydeco扩大成人适应症，则是基于在69例携带R117H突变的CF成人患者中开展的一项III期研究的积极数据。
在全球多个国家，Kalydeco均被授予孤儿药地位，该药是首个靶向治疗囊性纤维化（CF）根本病因的药物，可使患者体内缺陷性CFTR蛋白发挥正常功能，该药于2012年首次获FDA及欧盟批准，用于治疗CFTR基因存在至少单拷贝G551D突变的6岁及以上囊性纤维化（CF）患者。之后，Kalydeco的适应症不断得到扩大。
关于Kalydeco：
Kalydeco于2012年首次获FDA及EMA批准，用于治疗CFTR基因存在至少单拷贝G551D突变的6岁及以上囊性纤维化（CF）患者。此外，FDA于2014年6月批准Kalydeco用于携带9种非G551D门控突变中任意一种突变的6岁及以上CF患者，包括：G178R，S549N，S549R，G551S，G1244E，S1251N，S1255P，G1349D或G970R。
关于囊性纤维化（CF）：
囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，该病困扰着全球约7万人。CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官粘液涂层的粘度将变稠。该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的粘液，导致呼吸困难及反复感染。