目前，pirfenidone已获欧盟批准，商品名为Esbriet。特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，该病导致肺功能不可逆地渐进性下降。
适应证和用途 　　
Esbriet是一个吡啶酮适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。
剂型和规格 　　
胶囊：267 mg
剂量和给药方法 　　
⑴ 推荐剂量：801mg(三粒胶囊)每日三次与食物服用。
⑵ 治疗开始时，每天剂量滴定调整至每天9粒胶囊完全剂量跨越14天
⑶ 为处理不良反应考虑暂时减低剂量，治疗中断，或终止.
⑷ 治疗前，进行肝功能检验。
生产厂家：罗氏制药（瑞士）公司
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Esbriet®
Roche Pharma (Schweiz) AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Pirfenidonum.
Hilfsstoffe: Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt); Excip. pro caps.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Weisse Hartkapseln zu 267 mg Pirfenidon.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Esbriet ist zur Behandlung von idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) bei Erwachsenen indiziert.
Dosierung/Anwendung
Art der Anwendung
Esbriet soll als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um ein mögliches Auftreten von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Dosierung
Erwachsene
Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von neun Kapseln pro Tag titriert werden:
•Tag 1 bis 7: eine Kapsel, dreimal täglich (801 mg/Tag)
•Tag 8 bis 14: zwei Kapseln, dreimal täglich (1602 mg/Tag)
•Ab Tag 15: drei Kapseln, dreimal täglich (2403 mg/Tag)
Die empfohlene Tagesdosis von Esbriet für Patienten mit IPF beträgt drei 267-mg-Kapseln dreimal täglich zusammen mit Nahrung, sodass die Gesamtdosis 2403 mg/Tag beträgt.
Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen.
Patienten, welche die Behandlung mit Esbriet an 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die Therapie mit der anfänglichen 2-wöchigen Titrationsphase bis zur empfohlenen Tagesdosis neu beginnen.
Bei Behandlungsunterbrechungen von weniger als 14 Tagen in Folge kann die Einnahme in der vorherigen empfohlenen Tagesdosis ohne Titration fortgesetzt werden.
Dosisanpassungen und andere Erwägungen
Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Esbriet-Dosis auf 1-2 Kapseln (267 mg–534 mg) 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilitätsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und übermässige Sonnenexposition zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Esbriet-Dosis kann auf 3 Kapseln/Tag (1 Kapsel dreimal täglich) reduziert werden. Wenn der Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Esbriet für 15 Tage abgesetzt und anschliessend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.
Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald der Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Esbriet nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.
Leberfunktion: Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Alanin- und/oder Aspartataminotransferase-Werte (ALT-/AST-Werte) mit oder ohne Bilirubinanstieg sollte die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden.
Empfehlungen im Falle eines ALT-, AST- und Serumbilirubin-Anstiegs: Wenn es nach Beginn der Therapie mit Esbriet zu einem Anstieg der Transaminasen auf >3 bis ≤5× ULN kommt, sollten störende Arzneimittel abgesetzt, andere Ursachen ausgeschlossen und der Patient engmaschig überwacht werden. Falls klinisch angemessen, sollte die Dosis von Esbriet reduziert oder die Therapie unterbrochen werden. Sobald die Leberfunktionstests wieder im Normalbereich sind, kann die Esbriet-Dosis wieder schrittweise auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden, sofern verträglich.
Bei einem Anstieg der Transaminasen auf ≤5× ULN und gleichzeitigen Symptomen oder gleichzeitiger Hyperbilirubinämie sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.
Bei einem Anstieg der Transaminasen auf >5× ULN sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interkationen» und «Pharmakokinetik»). Esbriet wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und darf bei Patienten mit diesen Erkrankungen nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Therapie mit Esbriet darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Kontraindikationen
•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
•Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»).
•Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
•Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Leberfunktion
Bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet wurden Erhöhungen der ALT- und AST-Werte auf mehr als das 3fache des oberen Normwertes (>3× ULN) beobachtet. In seltenen Fällen war damit ein gleichzeitiger Anstieg des Bilirubins verbunden. Vor Beginn der Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransaminasen sollte gemäss den nachfolgend aufgeführten Richtlinien die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die nachfolgend aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Photosensibilitätsreaktion und Hautausschlag
Während der Behandlung mit Esbriet sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein wirksames Sonnenschutzmittel anzuwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Ausserdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschläge auftreten. Bei Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungen oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörung
Esbriet sollte bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden.
Es wurden keine Studien zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Esbriet bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt. Die Anwendung von Esbriet bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörungen
Esbriet sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden.
Es wurden keine Studien zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Esbriet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz durchgeführt. Die Anwendung von Esbriet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen.
Interaktionen
Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert.
Fluvoxamin und CYP1A2-Inhibitoren
In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das 4fache.
Esbriet ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Esbriet abgesetzt und während der Therapie mit Esbriet vermieden werden.
In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Esbriet auf 801 mg täglich reduziert werden (eine Kapsel, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten können. Wenn nötig, sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gemeinsame Anwendung von Esbriet und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater und selektiver CYP1A2-Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81%. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Esbriet-Dosis auf 1602 mg täglich reduziert werden (zwei Kapseln, dreimal täglich). Esbriet sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
Bei Patienten, die mit anderen mittelstarken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden, sollte Esbriet mit Vorsicht angewendet werden.
Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen, die sowohl CYP1A2 als auch eines oder mehrere weitere CYP-Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z.B. CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1), mittelstark oder stark hemmen, sollten während der Behandlung mit Esbriet vermieden werden.
Zigarettenrauchen und CYP1A2-Induktoren
In einer Phase-1-Interaktionsstudie wurde die Wirkung des Zigarettenrauchens (CYP1A2-Induktor) auf die Pharmakokinetik von Esbriet untersucht. Die Exposition gegenüber Pirfenidon war bei Rauchern um 50% geringer als bei Nichtrauchern. Rauchen kann die Produktion von Leberenzymen induzieren und so die Ausscheidung erhöhen und die Exposition gegenüber Esbriet verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP1A2-Induktoren, einschliesslich des Rauchens, sollte während der Therapie mit Esbriet aufgrund des beobachteten Zusammenhangs zwischen dem Zigarettenrauchen und dessen Potenzial zur Induktion von CYP1A2 vermieden werden. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, vor und während der Behandlung mit Pirfenidon starke CYP1A2-Induktoren abzusetzen und nicht zu rauchen.
Im Falle von mittelstarken CYP1A2-Induktoren (z.B. Omeprazol) kann die gleichzeitige Anwendung theoretisch zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 als auch anderer CYP-Isoenzyme wirken und am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z.B. Rifampicin), kann zu einer erheblichen Verringerung der Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese Arzneimittel sollten, soweit möglich, vermieden werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Esbriet bei Schwangeren vor.
Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern.
Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten. Esbriet soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Fertilität
In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Esbriet zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Esbriet für die Mutter zu berücksichtigen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Esbriet kann jedoch Schwindel und Müdigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Die Beurteilung unerwünschter Reaktionen beruht in erster Linie auf Erfahrungen mit Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien (PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006), die 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=623) oder Placebo (n=624) erhielten.
Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
Infektionen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (11,4%).
Häufig: Gewichtsabnahme, verringerter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Insomnie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,1%).
Häufig: Schwindel, Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten, Husten mit Auswurf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Dyspepsie (16,1%), Übelkeit (32,4%), Durchfall (18,8%).
Häufig: Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Abdominalschmerzen, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Obstipation, Flatulenz.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Gammaglutamyltransferase-Anstieg.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (26,2%).
Häufig: Pruritus, Photosensibilitätsreaktion, Erythem, trockene Haut, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (18,5%).
Häufig: Asthenie, nichtkardiale Thoraxschmerzen.
Anwendungsbeobachtung
Zusätzlich zu den in klinischen Versuchen identifizierten unerwünschten Reaktionen wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung von Pirfenidon die folgenden unerwünschten Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilligen Angaben aus einer Population ungewisser Grösse beruhen, ist die verlässliche Abschätzung ihrer Häufigkeit nicht immer möglich.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Angioödem.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Anstieg des Bilirubinspiegels in Verbindung mit einem ALT- und AST-Anstieg.
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Freiwilligen wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Esbriet bis zu einer Gesamtdosis von 4806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht. Die unerwünschten Reaktionen waren leicht, vorübergehend und entsprachen den am häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen auf Esbriet.
Bei Verdacht auf Überdosierung sollten unterstützende medizinische Massnahmen eingeleitet werden, darunter die Überwachung der Vitalzeichen und die intensive Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L04AX05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkmechanismus von Esbriet ist noch nicht vollständig geklärt. Die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass Esbriet in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tiermodellen der Lungenfibrose sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) entfaltet.
IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-alpha (TNF α) und Interleukin 1 beta (IL 1β). Es wurde gezeigt, dass Esbriet die Akkumulation von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize reduziert.
Esbriet verringert die Fibroblastenproliferation, die Bildung fibroseassoziierter Proteine und Zytokine, sowie die gesteigerte Biosynthese und Ansammlung extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF β) und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in drei multinationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien an Patienten mit IPF untersucht.
In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
In der Studie PIPF-004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n=174) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=174; p=0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p=0,014), 36 Wochen (p<0,001), 48 Wochen (p<0,001) und 60 Wochen (p<0,001) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert signifikant. Nach 72 Wochen wurde bei 20% der Patienten unter Esbriet und bei 35% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% (ein Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) beobachtet (Tabelle 1).
Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004

2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=174)	Placebo (n=174)
Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation	35 (20%)	60 (35%)
Abnahme um weniger als 10%	97 (56%)	90 (52%)
Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%)	42 (24%)	24 (14%)

Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Esbriet und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Esbriet behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In der Studie PIPF-006 verringerte sich bei Behandlung mit Esbriet (n=171) im primären Endpunkt nach 72 Wochen die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=173) nicht signifikant (p=0,501). Indes verringerte die Behandlung mit Esbriet (n=171) nach 24 Wochen (p<0,001), 36 Wochen (p=0,011) und nach 48 Wochen (p=0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (n=173, Tabelle 2).
Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006

Pirfenidon 2403 mg/Tag (n=171)	Placebo (n=173)
Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation	39 (23%)	46 (27%)
Abnahme um weniger als 10%	88 (51%)	89 (51%)
Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%)	44 (26%)	38 (22%)

In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Esbriet behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalität in der mit 2403 mg Esbriet pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).
In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
In der Studie PIPF-016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52-wöchiger Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Esbriet (n=278) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=277; p<0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach 13 Wochen (p<0,000001), 26 Wochen (p<0,000001) und 39 Wochen (p=0,000002) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zum Ausgangswert signifikant. Nach 52 Wochen wurde bei 17% der Patienten unter Esbriet und bei 32% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert oder deren Tod beobachtet (Tabelle 3).
Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016

2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=278)	Placebo (n=277)
Abnahme um ≥10% oder Tod	46 (17%)	88 (32%)
Abnahme um weniger als 10%	169 (61%)	162 (58%)
Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%)	63 (23%)	27 (10%)

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Esbriet signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Esbriet behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Esbriet pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalität um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).
Pharmakokinetik
Absorption
Die Verabreichung von Esbriet zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der Cmax (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug. Bei den Probanden wurde nach Nahrungsverzehr eine geringere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Gruppe beobachtet. Es wird daher empfohlen, Esbriet zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.
Die Bioverfügbarkeit von Pirfenidon beim Menschen wurde nicht bestimmt.
Distribution
Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.
Metabolismus
In-vitro-Metabolismusstudien mit Lebermikrosomen zeigen, dass Pirfenidon überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert wird. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde bislang keine Aktivität des Hauptmetaboliten (5-Carboxypirfenidon) festgestellt, selbst in beträchtlich höheren Konzentrationen oder Dosen als denjenigen, die mit einer Aktivität von Pirfenidon selbst verbunden sind.
Elimination
Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3× 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt und die Pharmakokinetik dieses Metaboliten ist bei Personen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung verändert. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist jedoch pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Pirfenidon behandelt werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pirfenidon sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Populationspharmakokinetische Analysen zu 4 Studien an gesunden Probanden oder Patienten mit Niereninsuffizienz und zu einer Studie an Patienten mit IPF zeigten keine klinisch relevante Auswirkung von Alter, Geschlecht oder Körpergrösse auf die Pharmakokinetik von Pirfenidon.
Präklinische Daten
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial weisen die nicht-klinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Mutagenität
Pirfenidon zeigte in einer Standardtestbatterie keine Anzeichen einer mutagenen oder genotoxischen Aktivität und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In einem Photoklastogenitätstest mit Lungenzellen chinesischer Hamster war Pirfenidon bei Prüfung unter UV-Exposition positiv.
Karzinogenität
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden ein erhöhtes Lebergewicht beobachtet, das häufig mit einer zentrilobulären Hypertrophie der Leber einherging. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Leberbefunde sind vereinbar mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme, einem Effekt, der bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet nicht beobachtet wurde. Diese Befunde werden für den Menschen als nicht relevant eingestuft.
Bei weiblichen Ratten, denen 1500 mg/kg/Tag, d.h. das 37fache der Humandosis von 2403 mg/Tag, verabreicht wurde, wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren beobachtet. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen Dopamin-vermittelten Ungleichgewicht der Geschlechtshormone zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der dem Menschen fehlt, eine Rolle spielt.
Reproduktionstoxizität
Beeinträchtigung der Fertilität
Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern. Bei hohen Dosen (≥450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östrus-Zyklus und eine hohe Inzidenz unregelmässiger Zyklen. Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten.
Teratogenität
Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten und es gab auch keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).
Ausscheidung in die Milch
Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können.
Phototoxizität und -irritation
Bei Meerschweinchen wurden nach oraler Verabreichung von Pirfenidon unter Exposition gegenüber UVA/UVB-Licht Phototoxizität und -irritation festgestellt. Der Schweregrad der phototoxischen Läsionen wurde durch Auftragen eines Sonnenschutzmittels auf ein Minimum reduziert.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zulassungsnummer
65782 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
Stand der Information
September 2015.
Packungen

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
ESBRIET Kaps 267 mg (iH 01/16)	270 Stk (iH 01/16)		B	SL (LIM)

Publiziert am 22.09.2015
V2016-09-04

[附法国资料]
Esbriet (pirfénidone), premier médicament autorisé chez l’adulte dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée (CVF ≥ 50 % et DLCO ≥ 35 %)
 Esbriet® (pirfénidone) indiqué chez l’adulte dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée (CVF ≥ 50 % et DLco ≥ 35 %).
- La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, mais dont le pronostic est aussi sombre que celui de nombreux cancers fréquents. La médiane de survie varie de 2 à 5 ans suivant le diagnostic. Près de 10 000 patients souffrent de cette pathologie dans l’hexagone.
- Pour la première fois, un médicament est approuvé dans le traitement chez l’adulte de la FPI légère à modérée (CVF ≥ 50 % et DLco ≥ 35 %).
- Au cours de son programme de développement clinique, Esbriet® a démontré sa tolérance et son efficacité pour ralentir le déclin de la fonction pulmonaire, freinant ainsi la progression de la maladie, tout en préservant l’autonomie du patient.
Boulogne-Billancourt, le 25 octobre 2012 – InterMune, impliqué de longue date dans la lutte contre la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), annonce l’obtention du prix et le remboursement en France d’Esbriet® (pirfénidone), premier médicament indiqué chez l’adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée.
L’arrivée d’un médicament efficace constitue un véritable espoir pour les malades souffrant de cette terrible pathologie pulmonaire. La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie rare mais redoutable (10 000 patients, 3 000 nouveaux cas par an en France)1. L’évolution habituelle de la maladie entraîne une dégradation inéluctable et progressive de la structure du poumon.
La fonction respiratoire se détériore progressivement sur des mois voire des années, entrainant une mort prématurée2,3. La médiane de survie de la FPI étant de 2 à 5 ans environ3, elle a un pronostic très sombre, similaire voir encore plus dramatique que celui de nombreux cancers.
Toux chronique et essoufflement
La FPI touche le plus souvent les hommes et est diagnostiquée habituellement chez les personnes âgées entre 40 et 80 ans. Les premiers signes sont une toux sèche irritative ainsi qu’une insuffisance respiratoire progressive. L’auscultation des poumons met en évidence des râles bronchiques se traduisant fréquemment par un bruit comparable à celui d’un velcro que l’on arrache. L’hypoxie chronique peut, à terme, favoriser l’apparition d’un hippocratisme digital4.
Grâce aux tomographies fines du scanner, l’imagerie révèle des aspects typiques des bases pulmonaires en rayons de miel qui reflètent l’épaississement des travées alvéolaires. Le lavage broncho-alvéolaire et les biopsies pulmonaires profondes peuvent être nécessaires pour confirmer le diagnostic5.
Un désert thérapeutique
Jusqu’à aujourd’hui, les traitements se sont tous révélés très décevants. La corticothérapie associée à un immunosuppresseur, qui était encore récemment proposée aux patients souffrant de FPI, a vu son efficacité définitivement remise en cause suite à de récentes études6. La greffe pulmonaire est le seul traitement disponible, mais elle n’est possible que pour une faible minorité de patients. L’oxygénothérapie quant à elle est considérée par les autorités de santé comme étant capable d’apporter un certain soulagement7.
Non seulement les patients mais aussi les pneumologues traitants se trouvent donc très démunis. Pourtant, un nouvel espoir est né suite aux récents résultats d’études cliniques impliquant la pirfénidone.
Esbriet® ralentit la progression de la maladie
Trois études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, ont permis d’évaluer l’efficacité clinique et la tolérance de la pirfénidone chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Elles ont montré un avantage significatif en faveur d’Esbriet® sur l’évolution de la baisse de la Capacité Vitale Forcée prédite (CVFp). Deux études ont également mesuré et montré des bénéfices au niveau du 6MWT (mesure de la distance parcourue en 6 minutes par le patient)8.
De plus, une méta-analyse indépendante réalisée par la Fondation Cochrane sur 10 traitements différents, a montré que la pirfénidone était le seul traitement à apporter des preuves de son efficacité et était capable d’améliorer significativement la progression de la survie 9.
La fibrose ainsi que le déclin de la fonction pulmonaire sont en effet irréversibles et Esbriet® permet d’en limiter la progression. Plus le diagnostic est précoce, plus la prise en charge sera précoce permettant de ralentir l’évolution de la maladie et plus les bénéfices attendus du traitement seront importants.
« Pour les pneumologues », explique Vincent Cottin, Professeur de pneumologie aux Hospices Civils de Lyon, Coordonnateur Adjoint du Centre National de référence des maladies pulmonaires rares, spécialiste de la FPI, « la mise à disposition de la pirfénidone est une étape importante, car les praticiens disposent enfin d’un traitement avec une AMM, reconnu et évalué selon les méthodes modernes et rigoureuses. Esbriet® a montré qu’il ralentissait d’environ 30 % la progression de la maladie. C’est le début d’une belle histoire, mais comme Esbriet® ne s’adresse pas à tous les patients souffrant de FPI, les équipes de recherche doivent encore poursuivre leurs efforts pour développer à l’avenir des traitements agissant avec d’autres mécanismes d’action. Il sera également nécessaire de mener des études pour évaluer les effets dans les formes avancées de la maladie ».
« On pourrait considérer que l’arrivée du produit sur le marché constitue un aboutissement », indique le Dr Laurent de Narbonne, Président d’InterMune France, « mais pour notre laboratoire, il ne s’agit là que d’une première étape. InterMune poursuit ses efforts en recherche et développement, et s’implique plus que jamais auprès des patients et des professionnels de santé pour découvrir d’autres nouvelles options thérapeutiques. »
Esbriet® en pratique
A l’initiation du traitement, la dose augmente d’un comprimé 3 fois par jour la première semaine, à 2 comprimés 3 fois par jour la deuxième semaine. La troisième semaine, la dose recommandée est atteinte et consiste en trois prises quotidiennes (matin, midi et soir). La posologie conseillée est de 3 prises quotidiennes de 3 comprimés d’Esbriet®. Le traitement doit être pris pendant les repas pour diminuer les effets secondaires (essentiellement digestifs) et améliorer l’observance.
Esbriet® a un statut de « Médicament d’Exception », ce qui signifie qu’il ne sera remboursé que pour les malades atteints de FPI ayant une capacité vitale forcée (CVF) ≥ 50 % et DLco ≥ 35 %.
En accord avec le CEPS, InterMune France recueillera des informations sous la forme d’un registre des malades recevant Esbriet® en pratique clinique.