当前位置：药品说明书与价格首页 >> 糖尿病 >> 新药推荐 >> TRULICITY Inj（度拉糖肽注射剂）

TRULICITY Inj（度拉糖肽注射剂）

2016-09-24 02:42:32 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：33 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 英文药名：Trulicity(dulaglutide injection) 中文药名：度拉糖肽注射剂生产厂家：礼来制药瑞士公司药品介绍2014年11月26日,糖尿病新药Trulicity（dulaglutide）获欧盟批准，该药是一种GLP-1受体激动 ...

关键字：度拉糖肽注射剂 dulaglutide 商品名Trulicity GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病

英文药名：Trulicity(dulaglutide injection)

中文药名：度拉糖肽注射剂

生产厂家：礼来制药瑞士公司
药品介绍
2014年11月26日,糖尿病新药Trulicity（dulaglutide）获欧盟批准，该药是一种GLP-1受体激动剂，每周注射一次，旨在改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Trulicity®
Eli Lilly (Suisse) SA
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Dulaglutide.
Hilfsstoffe: Trinatriumcitrat-Dihydrat, wasserfreie Zitronensäure, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Klare, farblose Injektionslösung.
Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen:
Ein Fertigpen zum einmaligen Gebrauch enthält 0.75 mg bzw. 1.5 mg Dulaglutide in 0.5 ml.
Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Eine Fertigspritze zum einmaligen Gebrauch enthält 0.75 mg bzw. 1.5 mg Dulaglutide in 0.5 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Trulicity ist angezeigt als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus:
•als Monotherapie.
•in Kombination mit den folgenden oralen glukose-senkenden Produkten: Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff, Metformin und Pioglitazon, wenn die Behandlungen mit Metformin oder mit den jeweiligen Zweifachkombinationen ungenügend wirksam sind.
•in Kombination mit prandialem (kurzwirksamem) Insulin, mit oder ohne Metformin, wenn diese Behandlungen ungenügend wirksam sind.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosis beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich. Falls die Wirkung nicht ausreichend ist und die Therapie gut toleriert wird, kann die Dosis auf 1.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung kann zu jeder Tageszeit erfolgen, unabhängig von den Mahlzeiten.
Falls eine Injektion versäumt wurde, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden, sofern bis zur nächsten geplanten Injektion mindestens 3 Tage (72 Stunden) verbleiben. Wenn bis zur nächsten geplanten Injektion weniger als 3 Tage (72 Stunden) verbleiben, sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden und die nächste Injektion am nächsten, normal geplanten Tag erfolgen. In jedem Fall kann der Patient dann wieder seinen gewohnten wöchentlichen Applikationsrhythmus aufnehmen.
Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens 3 oder mehr Tage (72 Stunden) zuvor gegeben wurde.
Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Pioglitazon angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wird Trulicity zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder prandialen (kurzwirksamen) Insulin gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Die Anwendung von Trulicity erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Kontrolle des Blutzuckers durch den Patienten kann jedoch notwendig sein, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs bzw. prandialen (kurzwirksamen) Insulins anzupassen.
Anwendung
Trulicity wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Trulicity darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich. Bei Patienten ≥75 Jahren ist die klinische Erfahrung begrenzt (siehe «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR (gemäss CKD‑EPI) <30 ml/min/1,73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz ist die klinische Erfahrung begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).
Leberfunktionsstörung
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trulicity bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Trulicity darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.
Schwere gastrointestinale Erkrankungen
Die Anwendung von GLP‑1 Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Trulicity wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich schwerer Gastroparese, nicht untersucht und wird bei diesen Patienten daher nicht empfohlen.
Pankreatitis
Unter Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten, einschliesslich Dulaglutide, wurde über Pankreatitis berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: andauernde, starke abdominale Schmerzen. Besteht Verdacht auf Pankreatitis, müssen Dulaglutide und andere möglicherweise auslösende Arzneimittel bis zum Abschluss der Untersuchungen abgesetzt werden. Wird die Diagnose einer Pankreatitis bestätigt, sollte Dulaglutide dauerhaft abgesetzt werden.
Dulaglutide ist verbunden mit einem mittleren Anstieg der Pankreas-Enzyme (Lipase und/oder Pankreas-Amylase) um 11 bis 21% ab Ausgangswert.
Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.
Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Anamnese wurden in den klinischen Studien nicht behandelt. Das Pankreatitisrisiko dieser Patienten kann nicht beurteilt werden. Bei diesen Patienten ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
Hypoglykämie
Bei Patienten, die Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin verwenden, kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöht sein. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis gesenkt werden.
Interaktionen
Dulaglutide verlangsamt die Magenentleerung und kann dabei die Absorption oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitig mit Dulaglutide verabreichten Medikamenten mit engem therapeutischem Fenster berücksichtigt werden, da eine gesteigerte Freisetzung aufgrund einer ausgeweiteten Magenverweildauer die Arzneimittelexposition geringfügig ansteigen lassen kann.
Paracetamol
Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die Cmax von Paracetamol um 36% und 50% reduziert, die mediane tmax wurde später erreicht (bzw. 3 und 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC(0-24), Cmax oder tmax des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Paracetamoldosis nicht erforderlich.
Atorvastatin
Wenn Dulaglutide zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken Cmax und AUC(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o‑Hydroxyatorvastatin um bis zu 70% und 21%. Die mittlere t½ von Atorvastatin und o‑Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um bzw. 17% und 41%. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Atorvastatindosis nicht erforderlich.
Digoxin
Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierung Dulaglutide angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUCτ) sowie tmax von Digoxin unverändert, und Cmax sank um bis zu 22%. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Digoxindosis nicht erforderlich.
Antihypertensiva
Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder Cmax von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der tmax von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die Cmax von Metoprolol um bzw. 19% und 32%. Obwohl die tmax von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei Anwendung von Dulaglutide eine Anpassung der Lisinopril- oder Metoprolol-Dosis nicht erforderlich ist.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die Cmax von R-Warfarin nicht beeinflusst, Cmax von S-Warfarin sank um 22%. Die tmax von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, sowie tmax von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Warfarin-Dosis nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0,18 mg/Ethinylestradiol 0,025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von Cmax um 26% und 13% beobachtet, sowie Verzögerungen von tmax um bzw. 2 und 0,30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva nicht erforderlich.
Metformin
Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15% und Cmax sank um bis zu 12%, tmax blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung nicht erforderlich.
Sitagliptin
Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Dulaglutide-Einzeldosis nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung von zwei aufeinanderfolgenden Dulaglutide-Dosierungen sank die AUC(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7,4% und Cmax um etwa 23,1%. Die tmax von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.
Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80% hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit Sitagliptin liess AUC(0-τ) und Cmax von Dulaglutide um bzw. etwa 38% und 27% steigen, und die mediane tmax stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Intravenös verabreichte Immunglobuline
Der Einfluss intravenös verabreichter Immunglobuline auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dulaglutide wurde nicht untersucht. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass sich die Wirkungsdauer von Dulaglutide bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Immunglobulinen verkürzt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Dulaglutide während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Dulaglutide in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dulaglutide in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene bzw. für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jungtiere von Ratten, die während Trächtigkeit und Laktation mit Dulaglutide behandelt wurden, wiesen ein vermindertes Gewicht und Gedächtnis-Defizite auf (siehe «Präklinische Daten»). Dulaglutide darf in der Stillzeit nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.
Fertilität
Mit Dulaglutide wurden keine Studien zum Einfluss auf die menschliche Fertilität durchgeführt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin angewendet wird, müssen Patienten angewiesen werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung zu ergreifen.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den Studien der Phase II und III haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
Auflistung der Nebenwirkungen
Bei Auswertungen der klinischen Studien Phase II und III über ihre gesamte Studiendauer hinweg wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (12.9% mit 0.75 mg und 21.2% mit 1.5 mg), Durchfall (10.7% mit 0.75 mg und 13.7% mit 1.5 mg), Erbrechen (11.5% mit 1.5 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (10.2% mit 1.5 mg Dulaglutide).
Häufig: verminderter Appetit, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Meteorismus, Gastroösophagealer Reflux, Aufstossen, Erbrechen (mit 0.75 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (mit 0.75 mg Dulaglutide).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
Hypoglykämie* bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder prandialem (kurzwirksamem) Insulin:
•mit Metformin plus Glimepirid (39.0% mit 0.75 mg und 40.3% mit 1.5 mg).
•mit prandialem (kurzwirksamem) Insulin (85.3% mit 0.75 mg und 80% mit 1.5 mg).
Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder prandialem (kurzwirksamem) Insulin:
•mit Metformin (10.9% mit 1.5 mg Dulaglutide).
Häufig:
Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder prandialem (kurzwirksamem) Insulin:
•als Monotherapie.
•mit Metformin plus Pioglitazon.
•mit Metformin (mit 0.75 mg Dulaglutide).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle.
Untersuchungen
Häufig: Sinustachykardie, Atrioventrikular-Block (AV-Block) Grad 1.
* dokumentierte, symptomatische Hypoglykämie.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Wenn Trulicity als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleine bzw. in Kombination mit Metformin und Pioglitazon verwendet wurde, lagen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien zwischen 0.14 und 0.18 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und zwischen 0.19 und 0.62 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg; schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Wenn Trulicity in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (in Kombination mit Metformin) verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 1,67 Ereignisse/Patient/Jahr unter beiden Dosierungen. Wenn Trulicity in Kombination mit einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin verwendet wurde, betrugen die Raten 35.66 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 31,06 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg. Die Raten schwerer Hypoglykämien betrugen 0 bzw. 0,01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (mit Metformin) und 0.05 bzw. 0.06 Ereignisse/Patient/Jahr bei Kombination mit einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und andere) waren üblicherweise leicht oder mittelschwer ausgeprägt. Während der ersten 2 Wochen Therapie wurde ein Höchstwert berichtet, der in den folgenden 4 Wochen rasch abnahm; daran anschliessend blieb die Rate während der verbleibenden Therapiedauer relativ konstant.
Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig: Unter 0.75 mg hatten 34,5% der Studienpatienten ≥1 gastrointestinale Nebenwirkung, unter 1.5 mg waren es 43.9%.
In den klinisch pharmakologischen Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Wochen bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden gastrointestinale Ereignisse meist in den ersten 2 bis 3 Tagen nach der ersten Anwendung berichtet, sie nahmen bei fortgesetzter Anwendung ab.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0,7% der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.
Immunogenität
In klinischen Studien traten bei 1,6% der Patienten während der Therapie anti-Dulaglutide-Antikörper auf. Patienten mit anti- Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die anti Dulaglutide Antikörper.
Überempfindlichkeit
In den klinischen Studien der Phase II und Phase III wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Ödeme) von 0,5% der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
Anstieg der Herzfrequenz
Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg sind mit mittleren dosisabhängigen Anstiegen der Herzfrequenz um 2 bis 4 Schläge pro Minute verbunden; sowie mit einer Inzidenz von Sinustachykardie mit Anstieg der Herzfrequenz um ≥15 Schläge pro Minute von 1.3% bzw. 1.4%.
AV Block Grad 1/Verlängerung des PR Intervalls
Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2,4% für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.
Kardiovaskuläres Auswertung
Insgesamt hatten 51 Patienten (Dulaglutide: 26 von 3885; alle Vergleichssubstanzen: 25 von 2125) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis (Tod mit kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina). Die statistische Analyse dieser Ergebnisse zeigte, dass das kardiovaskuläre Risiko unter Dulaglutide im Vergleich zu den Kontrolltherapien nicht erhöht war (HR: 0.57; adjustiertes 98.02% CI [0.30, 1.10]; p=0.046).
Studienabbruch aufgrund von Nebenwirkungen
In 26-wöchigen Studien brachen 2.6% der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3,7% unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1% der Patrienten unter Trulicity 0.75 mg und 8,4% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0% mit 0.75 mg, 1,9% mit 1.5 mg), Durchfall (0.5% mit 0.75 mg 0,6% mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4% mit 0.75 mg 0,6% mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4–6 Wochen berichtet.
Überdosierung
In den klinischen Studien gehörten gastrointestinale Störungen und Hypoglykämie zu den Auswirkungen einer Überdosis mit Dulaglutide. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: noch nicht zugewiesen
Wirkungsmechanismus
Dulaglutide ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Peptiden, die jeweils eine modifizierte, dem humanen GLP-1 analoge Sequenz enthalten, welche mit einer kleinen Peptidbrücke kovalent an die schwere Kette (Fc-Fragment) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist. Der dem GLP-1 analoge Anteil des Dulaglutide ist dem nativen humanen GLP-1 zu etwa 90% homolog. Das native GLP‑1 hat aufgrund von Abbau durch DPP-4 und renaler Clearance eine Halbwertszeit von 1,5-2 Minuten. Im Gegensatz zum nativen GLP-1 ist Dulaglutide gegenüber einem Abbau durch DPP-4 geschützt, und es ist ein grosses Molekül, was die Absorption verlangsamt und die renale Clearance vermindert. Diese strukturellen Eigenschaften ergeben eine lösliche Formulierung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, die für die 1× wöchentliche subkutane Anwendung geeignet ist. Das Dulaglutide Molekül wurde zudem so konstruiert, dass eine über den Fcγ-Rezeptor vermittelte Immunantwort verhindert wird und so das immunogene Potential reduziert ist.
Dulaglutide zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des GLP-1. Bei erhöhten Glukosekonzentrationen lässt Dulaglutide in den Beta-Zellen des Pankreas das zyklische AMP (cAMP) intrazellulär ansteigen, sodass Insulin ausgeschüttet wird. Dulaglutide unterdrückt die Glukagon-Sekretion, die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes erhöht ist. Geringere Glukagon-Konzentrationen führen zu einer verminderten Glukoseabgabe der Leber. Dulaglutide verlangsamt zudem die Magenentleerung.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes verbessert Dulaglutide die glykämische Kontrolle durch anhaltende Senkung der nüchtern, prä- und postprandial gemessenen Glukosekonzentrationen; die Wirkung beginnt nach der ersten Anwendung von Dulaglutide und hält während des einmal wöchentlichen Dosierungsintervalls an.
Eine pharmakodynamische Studie mit Trulicity zeigte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion in einem Ausmass, das das bei gesunden Probanden unter Placebo beobachtete Ausmass überstieg; und Trulicity zeigte eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Antwort auf eine intravenöse Glukosebolusgabe.
In Übereinstimmung mit dem pharmakokinetischen Profil hat Dulaglutide ein pharmakodynamisches Profil, das für eine einmal wöchentliche Anwendung geeignet ist (siehe «Pharmacokinetik»).
Klinische Wirksamkeit
Glykämische Kontrolle
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Trulicity wurde in fünf randomisierten, kontrollierten Studien der Phase III bei 4577 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 847 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 86 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 2837 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 1420 Patienten Trulicity 1.5 mg wöchentlich und 1417 Patienten Trulicity 0.75 mg wöchentlich. In allen Studien führte Trulicity zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).
Monotherapie
Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Trulicity Monotherapie mit Metformin. Trulicity war nach 26 Wochen Metformin (1500-2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7,6%) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity erreichte den HbA1c Zielwert von <7,0% und ≤6,5% im Vergeich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,62 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg 0,15 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0,09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.
Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie über 52 Wochen zur Monotherapie mit Trulicity in zwei Dosierungen im Vergleich zu Metformin.

HbA1c
Ausgangswert HbA1c
Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts

(%) (%) <7,0%
(%) ≤6,5%
(%) (mmol/l) (kg)

26 Wochen

Dulaglutide 1.5 mg 1× wöchentlich
(n=295) 8.46 -1.64^†† 67.6 48.0 -0.27 -0.87

Dulaglutide 0.75 mg 1× wöchentlich
(n=293) 8.40 -1.59^†† 69.0 43.0 0.22 0.18

Insulin Glargin⁺1× täglich
(n=296) 8.53 -1.41 56.8 37.5 -1.58 2.33

52 Wochen

Dulaglutide 1.5 mg 1× wöchentlich
(n=295) 8.46 -1.48^†† 58.5 36.7 0.08 -0.35

Dulaglutide 0.75 mg 1× wöchentlich
(n=293) 8.40 -1.42^†† 56.3 34.7 0.41 0.86

Insulin Glargin⁺1× täglich
(n=296) 8.53 -1.23 49.3 30.4 -1.01 2.89

Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet
Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers 4.0-5.5 mmol/l angepasst.
Blutdruck
Die Wirkungen von Trulicity auf den Blutdruck, der im Rahmen der ambulanten Blutdrucküberwachung gemessen wurde, wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit Typ 2 Diabetes ausgewertet. Die Therapie mit Trulicity führte zum Zeitpunkt Woche 16 nach Studienbeginn im Vergleich zu Placebo zur Reduktion des systolischen Blutdrucks (1.5 mg Dosis: -2.8 mmHg [97.3%, CI -4.6, -1.0]; 0.75 mg Dosis: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).
Beim diastolischen Blutdruck gab es keine Unterschiede. Am letzten Zeitpunkt der Studie nach 26 Wochen waren die Ergebnisse beim systolischen und diastolischen Blutdruck ähnlich.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner Anwendung erreicht Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes innerhalb von 48 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die mittlere maximale (Cmax) und gesamte (AUC) Exposition betrug etwa 114 ng/ml und 14'000 ngh/ml nach subkutaner Mehrfachdosis von 1.5 mg Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Die Steady-state Plasmakonzentrationen wurden nach 2 bis 4 Wochen 1× wöchentlicher Gabe von Dulaglutide (1.5 mg) erreicht Die Akkumulation betrug etwa 56% nach Mehrfachgabe
Die Pharmakokinetik von Dulaglutide war über die Zeit linear. Im Dosisbereich von 0.5 mg bis 1.5 mg stieg die Dulaglutide Exposition etwa 20% weniger als proportional an.
Die Exposition nach subkutaner Gabe einer Dulaglutide 1.5 mg Einzeldosis war nach Gabe in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm vergleichbar.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe von 0.75 mg und 1.5 mg Dulaglutid betrug bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus im Steady-state etwa 19.2 l und 17.4 l bzw.
Metabolismus
Es ist anzunehmen, dass Dulaglutide über die üblichen Proteinabbauwege in die Aminosäurebestandteile zerlegt wird.
Elimination
Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-state betrug 0.111 l/h für die 0.75 mg Dosis und 0.107 l/h für die 1.5 mg Dosis.
Die Eliminationshalbwertszeit von Dulaglutide beträgt für beide Dosierungen etwa 5 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Das Alter hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Dulaglutide.
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Dulaglutide.
Körpergewicht oder Body Mass Index
Pharmakokinetische Auswertungen haben eine statistisch signifikante inverse Relation zwischen dem Körpergewicht oder Body Mass Index (BMI) und der Dulaglutide-Exposition gezeigt, wenngleich es keinen klinisch relevanten Einfluss des Gewichts oder BMI auf die glykämische Kontrolle gab.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung unterschiedlichen Grades untersucht, sie war bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (CrCl <30 ml/min) allgemein vergleichbar, ebenso bei terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer eingeschränkten Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition von Dulaglutide statistisch signifikant vermindert, um bis zu 30% bis 33% für die mittlere Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Es gab einen allgemeinen Anstieg der tmax von Dulaglutide bei zunehmender Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde bei der Exposition von Dulaglutide kein Trend im Verhältnis zum Grad der Leberfunktionseinschränkung beobachtet. Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Pharmakokinetik von Dulaglutide bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen mit Ausnahme nachfolgend genannter Aspekte.
In den Dulaglutide-Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität wurden bei Affen uneinheitliche Anstiege der Herzfrequenz und des korrigierten QT-Intervalls beobachtet.
Dulaglutide erhöhte die Hintergrundläsionen des exokrinen Pankreas bei Ratten mit Diabetes beim 30-fachen der humanen klinischen Exposition. Bei einer Dosis von 8.15 mg/kg (geschätzte Exposition entsprechend ca. dem 500-fachen der humanen klinischen Exposition), war die Anzahl von Becherzellen im Pankreasgang bei nicht-diabetischen Affen unter Dulaglutide gesteigert. Es gab jedoch bei Ratten oder Affen keine Hinweise auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Nekrose.
Zur Zeit kann ein potentielles Risiko für Pankreatitis oder Pankreaskrebs beim Menschen nicht abschliessend ausgeschlossen werden.
Da es sich bei Dulaglutide um ein rekombinantes Protein handelt, wurde die Genotoxizität nicht untersucht.
In einer bei Ratten über 2 Jahre hinweg durchgeführten Studie zur Karzinogenität verursachte Dulaglutide bei Expositionen, die ≥7-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen nach 1.5 mg Dulaglutide pro Woche, einen Dosis-abhängigen Anstieg der Häufigkeit von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist derzeit unbekannt. In einer Karzinogenitätsstudie, die über 6 Monate hinweg bei transgenen Mäusen durchgeführt worden war, zeigte sich kein kanzerogenes Ansprechen.
Tierstudien mit Dulaglutide ergaben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Bei Expositionen, die ≥37-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen, wurde jedoch eine erhöte embryofötale Sterblichkeit beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxikologie verminderten hohe Dulaglutide Dosierungen (entsprechend dem 11- bis 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bezogen auf AUC) bei trächtigen Ratten und Kaninchen das fötale Wachstum und/oder hatten Auswirkungen auf das Skelett, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit den maternalen Wirkungen (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme); es gab jedoch keine Anzeichen fötaler Fehlbildungen. Dulaglutide Dosierungen bei Mutter-Ratten während der Trächtigkeit oder Laktation führten beim 16-Fachen der humanen Exposition zu einer Verzögerung des Wachstums bei den männlichen und weiblichen Nachkommen und zu Gedächtnis-Defiziten bei den weiblichen Nachkommen. Dulaglutide Dosierungen bis zu 7 mg/kg ab dem Tag 7 bis zum Tag 91 nach der Geburt (entsprechend am Tag 91 dem 91-Fachen der humanen Exposition bei einer Dosis von 1.5 mg pro Woche) führten bei männlichen und weiblichen juvenilen Ratten nicht zu Defiziten des Gedächtnisses.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Temporäre Lagerung: Die Fertigspritze bzw. der Fertigpen kann bis zu 14 Tagen ungekühlt bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahrt werden.
Ausser Reichweite von Kinder aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Die Bedienungsanleitung für die Fertigspritze bzw. für den Fertigpen muss sorgfältig befolgt werden.
Trulicity darf nicht verwendet werden, wenn Partikel zu erkennen sind, oder die Lösung trüb und/oder farbig ist.
Trulicity, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.
Zulassungsnummer
65235, 65236 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.
Stand der Information
Februar 2016.
Packungen[注：本品瑞士上市，采购以咨询为准]

Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat.

TRULICITY Inj Lös 0.75 mg/0.5ml Fertpen 4 Stk B SL (LIM)

TRULICITY Inj Lös 0.75 mg/0.5ml Fertspr (nH) 4 Stk (nH) B

TRULICITY Inj Lös 1.5 mg/0.5ml Fertpen 4 Stk B SL (LIM)

TRULICITY Inj Lös 1.5 mg/0.5ml Fertspr (nH) 4 Stk (nH) B

Publiziert am 30.03.2016
V2016-09-22

每周一次即用型糖尿病注射药物Trulicity获欧盟上市批准
-Trulicity是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，它是目前唯一一个用于糖尿病治疗的非胰岛素注射笔给药，配有不可见的即用型注射针头
2014年12月1日欧盟委员会已授予 Trulicity® (dulaglutide) 注射剂在欧洲市场的上市许可。Trulicity 是每周一次注射给药的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制水平。它通过注射笔给药，并配有预装的、不可见的注射针头。Trulicity 于2014年9月25日获得人用医疗产品委员会(CHMP)的好评推荐。
“Trulicity 在欧盟的获批是礼来全球糖尿病项目的又一个意义重大的里程碑。”礼来糖尿病国际事业部副总裁 Jeremy Morgan 表示：“糖尿病仍是各地区卫生保健系统的一大负担，我们期待能够帮助更多2型糖尿病患者达到治疗目标。”
Trulicity 适用于：
1）联合其他降糖药（包括胰岛素），用于这些药物联合饮食和运动未实现充分血糖控制的2型糖尿病成人患者；
2）作为单药疗法，用于饮食和运动未能充分控制血糖水平且因不耐受或禁忌症而不适用二甲双胍的2型糖尿病成人患者。
Trulicity 1.5mg 剂量（每周一次）推荐用于 Trulicity 及其他降糖药的联合疗法；Trulicity 0.75mg 剂量（每周一次）推荐用作单药疗法，同时可用作某些脆弱群体（包括75岁及以上群体）的起始治疗剂量。
该上市许可的获批基于众多研究结果，其中包括6个大型3期临床试验。6大临床试验中，前5个试验结果显示，Trulicity 1.5mg 在降低血糖（糖化血红蛋白）方面优于安慰剂和4个常用的2型糖尿病治疗药物。Trulicity 0.75mg 在其中一个临床试验中与其他药物相比，糖化血红蛋白变化相类似，但在剩余另4个试验中优效于对照药物。在第6个大型临床试验中，Trulicity 1.5mg 与另一常用的、每日一次给药的 GLP-1 受体激动剂的最高获批剂量相比，在降低糖化血红蛋白方面的表现相类似。
Trulicity 最常见的不良反应与胃肠道相关。此外，当与餐时胰岛素或与二甲双胍及格列美脲联合使用时，曾出现低血糖症状。这些不良反应与其他 GLP-1 受体激动剂类药物相一致。
Trulicity 于2014年9月18日获得美国食品和药品管理局的批准，另外数个药监申请正在进行中。Trulicity 将于2015年在欧洲上市。