英文药名: Bondronat Infusionskonzentrat (Ibandronate)

中文药名: 邦罗力(伊班膦酸注射剂)

生产厂家: 瑞士诺华制药
药品说明
通用名：伊班膦酸
商品名：邦罗力
英文名：Bondronat
生产厂家
Novartis 瑞士诺华制药
药理毒理
伊班膦酸属双膦酸盐化合物，能特异地作用于骨组织，对骨骼的特异性选择作用是由于双膦酸盐对骨骼中的无机物具有高度亲和性。双膦酸盐通过抑制破骨细胞的活性起作用，但其确切的作用机理尚不清楚。
体内试验中，伊班膦酸能预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对Ca45的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。当伊班膦酸的剂量远高于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。
研究表明，伊班膦酸抑制肿瘤引起的溶骨现象、尤其对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。
药代动力学
在正常健康志愿者体内进行了伊班膦酸0.5、1.0、2.0毫克单次静脉注射后的药代动力学研究，在20例绝经后妇女体内进行了2.0、4.0、6.0毫克单次静脉注射后的药代动力学研究。结果显示下列药代动力学参数与给药剂量无关：终末半衰期，10～16小时；总清除率130ml/min；肾脏清除率88ml/min；肾脏重吸收率（0～32小时）60%；表观分布容积150L。伊班膦酸的体内清除过程分两相进行。静脉给药后部分以原形经尿排出，其余部分与骨组织结合。
伊班膦酸单次2、4和6毫克静脉滴注2小时给药，其药代动力学参数与剂量相关。单次6毫克静脉滴注2小时后的血清峰浓度为328ng/ml，而单次2毫克静脉滴注2小时后的峰浓度为246ng/ml。目前，尚无高钙血症、肝或肾功能不全时的药代动力学资料。
伊班膦酸与血浆蛋白的结合率与其血清浓度无关。当伊班膦酸浓度达2000ng/ml时，其蛋白结合率为99%，但治疗剂量下不会达到如此高的血药浓度。虽然推测伊班膦酸可能与骨组织长期结合，但缺乏相关的临床资料。
适应症
肿瘤引起的病理性（异常）血钙升高（高钙血症）。
用法用量
以原处方为准（参照原处方使用）
贮藏
室温保存（15～25℃）。
稀释后的静脉注射液2～8℃可稳定24小时，未用的溶液应丢弃。
规格
片剂：50mg*28 片
注射剂：6ml:6mg
生产企业
罗氏制药有限公司

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Bondronat® 50 mg Comprimés pelliculés/2 mg/2 ml, 6 mg/6 ml Concentré de solution pour perfusion
Roche Pharma (Schweiz) AG
OEMéd
Composition
Principe actif: Acidum ibandronicum ut Natrii ibandronas hydricus.
Excipients
Comprimés pelliculés: Excipiens pro compresso obducto. Les comprimés pelliculés contiennent du lactose.
Concentré de solution pour perfusion: Natrii chloridum, Natrii acetas, Acidum acetas glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. pro solutionem.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés
50 mg d’acide ibandronique (soit 56,25 mg d’acide ibandronique sous forme de sel monosodique).
Concentré de solution pour perfusion
1 flacon de 2 ml contient 2 mg d’acide ibandronique (soit 2,25 mg d’acide ibandronique sous forme de sel monosodique).
1 flacon de 6 ml contient 6 mg d’acide ibandronique (soit 6,75 mg d’acide ibandronique sous forme de sel monosodique).
Indications/Possibilités d’emploi
Concentré de solution pour perfusion 2 mg/2 ml
Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (avec ou sans métastases).
Traitement de patientes souffrant de métastases osseuses dues à un cancer du sein et d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Comprimés pelliculés 50 mg/concentré de solution pour perfusion 6 mg/6 ml
Traitement de patientes souffrant de métastases osseuses dues à un cancer du sein.
Posologie/Mode d’emploi
Hypercalcémie
Posologie usuelle
Avant le traitement par Bondronat, réhydrater les patients avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. La posologie dépend de la sévérité de l’hypercalcémie et du type de tumeur. En règle générale, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent l’administration de doses plus faibles que les patients atteints d’hypercalcémie humorale. Chez la plupart des patients souffrant d’hypercalcémie sévère (calcémie* corrigée en fonction de l’albuminémie ≥3 mmol/l ou ≥12 mg/dl), une dose unique de 4 mg suffit. Chez les patients dont l’hypercalcémie est modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albuminémie <3 mmol/l ou <12 mg/dl), une dose de 2 mg s’avère efficace.
* Remarque concernant le calcul de la calcémie corrigée en fonction de l’albuminémie: calcémie corrigée (mmol/l) = calcémie (mmol/l) - [0,02 × albumine (g/l)] + 0,8
ou
calcémie corrigée (mg/dl) = calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)].
(Conversion des valeurs de calcémie corrigée en fonction de l’albuminémie de mmol/l en mg/dl: multiplier par 4 la valeur exprimée en mmol/l.)
Dans la plupart des cas, une calcémie sérique élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours par une perfusion unique de Bondronat. Le délai moyen avant récidive (nouvelle montée de la calcémie sérique corrigée en fonction de l’albuminémie à plus de 3 mmol/l) a été de 18-19 jours pour une dose de 2 mg ou 4 mg. Le délai médian avant récidive a été de 26 jours pour une dose de 6 mg. Si l’hypercalcémie réapparaît ou si l’effet obtenu n’est pas suffisant, le traitement peut être répété, la dose totale de 6 mg de Bondronat par épisode hypercalcémique ne devant toutefois pas être dépassée – jusqu’à ce que l’on dispose d’une expérience clinique suffisante.
Instructions spéciales pour le dosage
Faute de données cliniques, il n’est pas possible de proposer de recommandations posologiques pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Chez de tels patients, le bénéfice potentiel d’un traitement par Bondronat doit être pesé face aux risques encourus.
Chez les insuffisants rénaux traités par Bondronat, les contrôles de la fonction rénale sont laissés à l’appréciation du médecin (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions relatives au mode d’administration
Après dilution, administrer le concentré de solution pour perfusion de Bondronat par voie intraveineuse sur une durée de 2 heures.
A cet effet, diluer le contenu des flacons avec 500 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium ou 500 ml de soluté glucosé à 5%.
Comme l’administration intra-artérielle de préparations qui ne sont pas expressément destinées à un traitement intra-artériel peut provoquer des dommages, il convient, à titre de précaution, de perfuser Bondronat par voie intraveineuse.
Métastases osseuses dues à un cancer du sein
Administration orale
La posologie recommandée est d’un comprimé pelliculé à 50 mg par jour.
Les comprimés pelliculés de Bondronat 50 mg doivent être pris après une période de jeûne nocturne (d’au moins 6 heures) et avant la première ingestion d’aliments et de liquide de la journée. Il faut également éviter de prendre d’autres médicaments ou substances de complément (y compris du calcium) avant la prise des comprimés pelliculés de Bondronat 50 mg. Il faut encore rester à jeun pendant au moins 30 minutes après la prise des comprimés pelliculés. Il est possible de boire de l’eau du robinet à tout moment pendant le traitement en cours par Bondronat.
•Avaler les comprimés pelliculés avec un verre d’eau du robinet (180 à 240 ml), sans les croquer, en position assise ou debout.
•Ne pas mâcher ni sucer les comprimés pelliculés afin d’éviter d’éventuelles ulcérations oropharyngées.
•Ne prendre les comprimés pelliculés de Bondronat qu’avec de l’eau du robinet, car certaines eaux minérales contiennent une concentration élevée en sels de calcium.
•Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant les 60 minutes qui suivent la prise de Bondronat.
Administration intraveineuse
La dose recommandée est de 6 mg par voie intraveineuse toutes les 3-4 semaines.
Après dilution, administrer le concentré de solution pour perfusion de Bondronat en perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion est d’au moins 15 minutes.
A cet effet, diluer le contenu des flacons avec 100 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de soluté glucosé à 5% (voir «Remarques particulières»).
Bondronat doit uniquement être perfusé par voie intraveineuse, car une administration intra-artérielle ou paraveineuse peut entraîner des lésions tissulaires.
Instructions spéciales pour le dosage
Patientes atteintes d’insuffisance hépatique
Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.
Patientes atteintes d’insuffisance rénale
Comprimés pelliculés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (CLCr ≥50 et <80 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (CLCr ≥30 et <50 ml/min), une adaptation posologique à un comprimé pelliculé de 50 mg tous les deux jours est recommandée. Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLCr <30 ml/min), l’adaptation posologique recommandée est d’un comprimé pelliculé de 50 mg une fois par semaine (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Concentré de solution pour perfusion
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (CLCr ≥50 et <80 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (CLCr ≥30 et <50 ml/min) ou sévère (CLCr <30 ml/min), traitées en prévention d’événements squelettiques dans le cadre d’un cancer du sein avec métastases osseuses, les recommandations posologiques suivantes devront être respectés:

Clairance de la créatinine (ml/min)	Posologie/Durée de la perfusion1	Volume de la perfusion2
≥50, <80	6 mg/15 minutes	100 ml
≥30, <50	4 mg/1 heure	500 ml
<30	2 mg/1 heure	500 ml

1 Administration toutes les 3 à 4 semaines.
2 Solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%.
Patientes âgées
Chez la patiente âgée, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
Enfants et adolescents
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Bondronat chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont fait l’objet d’aucune étude.
Contre-indications
•Hypersensibilité connue au principe actif (acide ibandronique) ou à l’un des excipients conformément à la composition.
•Hypocalcémie.
•En cas d’anomalies œsophagiennes retardant la vidange œsophagienne, telles que strictures ou achalasie, le traitement oral est contre-indiqué.
•En cas d’incapacité de rester debout ou assis pendant au moins 60 minutes, le traitement oral est contre-indiqué.
•Grossesse et allaitement.
•Enfants et adolescents.
Mises en garde et précautions
La prudence est de rigueur en cas d’hypersensibilité connue à l’égard d’autres bisphosphonates.
Chez des patients traités avec l’acide ibandronique par voie intraveineuse, des cas de réactions anaphylactiques/choc anaphylactique, y compris des événements avec issue mortelle, ont été rapportés.
Lorsque Bondronat est administré par voie intraveineuse, un soutien médical et des mesures de surveillance appropriés doivent être disponibles. En cas de réactions anaphylactiques ou d’autres réactions graves allergiques ou d’hypersensibilité, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié instauré.
Les études cliniques randomisées, contrôlées versus placebo, réalisées chez des femmes souffrant de métastases osseuses dues à un cancer du sein n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Bondronat. Néanmoins, en fonction de l’état clinique de la patiente, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patientes traitées par Bondronat.
Avant le début du traitement par Bondronat, il convient de traiter efficacement une hypocalcémie ainsi que d’autres troubles éventuels du métabolisme minéral. Un apport suffisant de calcium et de vitamine D est essentiel chez toutes les patientes. En cas d’apport insuffisant par l’alimentation, une substitution en calcium et/ou en vitamine D est indiquée.
La prise orale de bisphosphonates peut provoquer des irritations locales de la muqueuse de la partie supérieure de l’estomac. En raison de ces possibles effets irritatifs et d’un potentiel d’aggravation de la maladie sous-jacente, il convient d’utiliser Bondronat avec prudence chez les patientes présentant des problèmes actifs du tractus gastro-intestinal supérieur (par ex. œsophage de Barrett, dysphagie, autre affection œsophagienne, gastrite, duodénite ou ulcère).
Dysphagie, œsophagite et ulcérations œsophagiennes et gastriques ont été observées dans un contexte de prise orale de bisphosphonates. Ces ulcérations ont été sévères dans quelques cas, nécessitant une hospitalisation ou étaient suivies de strictures œsophagiennes ou de perforations, mais n’ont que rarement engendré des hémorragies. C’est pour cette raison que les recommandations relatives à la posologie doivent être scrupuleusement respectées (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Au cours du traitement, le médecin devra être particulièrement attentif aux symptômes d’une éventuelle réaction œsophagienne. Les patientes devront être prévenues d’arrêter Bondronat et de consulter leur médecin si elles développent les symptômes d’une irritation œsophagienne, tels qu’apparition de troubles à la déglutition ou aggravation de ceux-ci, douleurs à la déglutition, douleurs rétrosternales ou pyrosis.
Etant donné que la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut être associée à des irritations gastro-intestinales, la prudence est de rigueur lors de leur administration orale simultanée avec Bondronat.
Au moment de la réhydratation, une prudence toute particulière est requise chez les patientes présentant un risque accru d’insuffisance cardiaque en raison du risque de décompensation cardiaque.
L’influence de Bondronat sur la capacité de réaction, le discernement et les facultés cognitives n’a pas été étudiée.
Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients traités par des bisphosphonates. La plupart des cas concernaient des patients atteints de cancer ayant subi des interventions dentaires, mais certains cas sont survenus chez des patients atteints d’ostéoporose postménopausique et porteurs d’autres diagnostics. Les ostéonécroses de la mâchoire sont généralement en rapport avec des extractions dentaires et/ou des infections locales (dont une ostéomyélite). Les facteurs de risque connus d’une ostéonécrose de la mâchoire comprennent des affections cancéreuses, des traitements associés (p.ex. chimiothérapie, y compris inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie, corticostéroïdes) et des comorbidités (p.ex. anémie, coagulopathie, infection, affections dentaires préexistantes). La plupart des cas rapportés concernaient des patients ayant reçu un traitement intraveineux par des bisphosphonates, mais certains cas sont survenus chez des patients traités par voie orale.
Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) pendant un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. Pour les patients nécessitant des interventions dentaires, on ne dispose d’aucune donnée indiquant si l’arrêt du traitement par les bisphosphonates réduit le risque d’ONM. Avant l’instauration d’un traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire avec des mesures de précaution appropriées doit être envisagé chez les patients présentant des facteurs de risque simultanés (p.ex. cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale). L’évaluation clinique par le médecin traitant doit servir de guide pour établir le plan thérapeutique de chaque patient, en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel.
Des cas d’ostéonécrose au niveau d’autres sites buccofaciaux, y compris le conduit auditif externe, ont également été rapportés chez des patients traités par des bisphosphonates, dont l’acide ibandronique. Les facteurs de risque sont similaires à ceux de l’ONM. De petites blessures répétées (p. ex. usage habituel de bâtonnets ouatés) peuvent figurer parmi les facteurs de risque supplémentaires. La possibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients traités par des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, essentiellement chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique prolongé. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent survenir à un endroit quelconque le long du fémur, entre la région située immédiatement au-dessous du petit trochanter et les condyles. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l’absence de traumatisme et certains patients ressentent déjà des semaines ou des mois avant la formation d’une fracture fémorale complète, des douleurs au niveau de la cuisse ou de l’aine, souvent associées à des signes radiologiques d’une fracture de stress. Les fractures sont souvent bilatérales; une fracture controlatérale doit donc être recherchée chez les patients qui sont traités par des bisphosphonates et souffrent d’une fracture du fût fémoral. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Chez les patients chez qui l’on suspecte une fracture atypique du fémur, il faut envisager l’arrêt du traitement par les bisphosphonates jusqu’à l’évaluation du patient basée sur le rapport bénéfice/risques individuel.
Ces fractures ont été également rapportées chez des patients ostéoporotiques non traités par des bisphosphonates.
Les comprimés pelliculés de Bondronat contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients souffrant d’une intolérance au galactose (maladie héréditaire rare), d’un déficit en lactase de Lapp ou d’une malabsorption du glucose et du galactose.
Interactions
Interactions avec l’alimentation (traitement oral)
Les produits qui renferment du calcium et d’autres cations polyvalents (p. ex. aluminium, magnésium ou fer), y compris le lait et d’autres aliments, peuvent entraver l’absorption des comprimés pelliculés de Bondronat. C’est pourquoi il convient d’attendre au moins 30 minutes entre la prise orale de Bondronat et la prise de nourriture.
Interactions avec d’autres médicaments
Aucune interaction n’a été observée chez les patientes atteintes de myélome multiple lors de l’administration simultanée d’acide ibandronique et de melphalan/prednisolone.
Des études sur les interactions, réalisées chez des femmes postménopausées, ont montré qu’il n’existe aucun potentiel d’interaction avec le tamoxifène ou avec un traitement hormonal substitutif (estrogènes).
L’administration intraveineuse de ranitidine entraîne une augmentation d’environ 20% de la biodisponibilité de l’acide ibandronique (qui se situe toujours dans les limites de la normale). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire lorsque Bondronat est administré simultanément avec des antagonistes H2 ou d’autres médicaments qui augmentent le pH du suc gastrique.
Dans des études cliniques, Bondronat a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux couramment utilisés, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques et aucune interaction clinique n’a été observée.
Des interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments sont improbables. L’acide ibandronique est éliminé exclusivement par voie rénale et ne subit aucune biotransformation.
La prudence est de rigueur lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, ces deux groupes de substances étant susceptibles d’entraîner une baisse de la calcémie sur une longue période. Surveiller également l’apparition simultanée éventuelle d’une hypomagnésémie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Bondronat ne doit pas être utilisé durant la grossesse. On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont mis en évidence une faible toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour le fœtus n’est pas connu (voir «Contre-indications»).
Allaitement
On ignore si l’acide ibandronique passe dans le lait maternel chez la femme. Des études réalisées chez des rattes allaitantes ont montré la présence de faibles concentrations d’acide ibandronique dans le lait maternel après administration intraveineuse. Bondronat ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Effets indésirables
Les effets indésirables ci-après ont été observés:

Classe d’organes	Traitement oral	Traitement intraveineux
Infections
Infection	-	Fréquent
Candidose buccale	-	Rare
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Anémie	Occasionnel	Rare
Lymphoedème	-	Rare
Système immunitaire
Hypersensibilité	-	Très rare
Des cas de réactions anaphylactiques/choc anaphylactique, y compris des événements avec issue mortelle, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique (voir «Mises en garde et précautions»).	Très rare	Très rare
Des réactions allergiques incluant des exacerbations asthmatiques ont été rapportées.	Très rare	Très rare
Des réactions cutanées indésirables graves ont été rapportées, incluant syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et dermatose bulleuse.	Très rare	Très rare
Troubles endocriniens
Augmentation de la parathormone	Occasionnel	Fréquent
Perte de poids	-	Rare
Augmentation de la phosphatase alcaline	-	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypocalcémie	Fréquent	Fréquent
Hypophosphatémie	-	Rare
Troubles psychiatriques
Anxiété	-	Rare
Amnésie	-	Rare
Troubles du système nerveux
Céphalées	-	Fréquent
Etourdissements	-	Fréquent
Dysgueusie	Occasionnel	Fréquent
Paresthésies	Occasionnel	-
Troubles du sommeil	-	Rare
Paresthésies péribuccales	-	Rare
Hyperesthésie	-	Rare
Lésion des racines nerveuses	-	Rare
Névralgie	-	Rare
Migraine	-	Rare
Parosmie	-	Rare
Troubles oculaires
Cataracte	-	Fréquent
Uvéite, iridosclérite, sclérite	Très rare	Très rare
Des événements oculaires inflammatoires, tels qu’une uvéite, une épisclérite et une sclérite ont été rapportés au cours du traitement par des bisphosphonates, dont l’acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements n’ont pas guéri avant l’arrêt du bisphosphonate.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Surdité	-	Rare
Troubles cardiaques
Bloc de branche	-	Fréquent
Palpitations	-	Rare
Ischémie myocardique	-	Rare
Troubles vasculaires
Hypertension	-	Rare
Troubles respiratoires
Oedème pulmonaire	-	Rare
Stridor	-	Rare
Bronchospasmes	-	Très rare
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée	-	Fréquent
Dyspepsie	Fréquent	Fréquent
Nausées	Fréquent	-
Vomissements	-	Fréquent
Douleurs abdominales	Fréquent	Fréquent
Pharyngite	-	Fréquent
Oesophagite	Fréquent	-
Affection dentaire	-	Fréquent
Sécheresse buccale	Occasionnel	-
Ulcère duodénal hémorragique	Occasionnel	-
Gastrite	Occasionnel	-
Dysphagie	Occasionnel	Rare
Gastro-entérite	-	Rare
Stomatite	-	Rare
Troubles hépato-biliaires
Elévation de la gamma-GT	-	Fréquent
Cholélithiase	-	Rare
Troubles cutanés
Vésicules	-	Fréquent
Ecchymose	-	Fréquent
Prurit	Occasionnel	-
Chéilite	-	Rare
Rash	-	Rare
Alopécie	-	Rare
Oedème angioneurotique	-	Très rare
Troubles musculosquelettiques
Myalgies	-	Fréquent
Arthralgies	-	Fréquent
Douleurs osseuses	-	Fréquent
Rigidité	-	Occasionnel
Douleurs pelviennes	-	Rare
Des fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»).	Rare	Rare
Osteonécrose de la mâchoire et d’autres sites buccofaciaux, y compris du conduit auditif externe (voir «Mises en garde et précautions»).	Très rare	Très rare
Troubles rénaux et urinaires
Elévation de la créatinine	-	Fréquent
Cystite	-	Rare
Rétention urinaire	-	Rare
Troubles des organes de la reproduction
Vaginite	-	Rare
Troubles généraux
Fièvre	-	Très fréquent (11,1%)
Asthénie	Fréquent	Fréquent
Oedème périphérique	-	Fréquent
Soif excessive	-	Fréquent
Syndrome pseudo-grippal	Occasionnel	Fréquent
Frissons	Occasionnel	-
Douleurs thoraciques	Occasionnel	-
Sensation de malaise	Occasionnel	-
Douleurs	Occasionnel	-
Douleurs au point d’injection	-	Rare
Hypothermie	-	Rare

La diminution de l’excrétion urinaire de calcium va souvent de pair avec une diminution de la phosphatémie, qui ne nécessite toutefois aucun traitement. La calcémie peut baisser jusqu’à des valeurs hypocalcémiques (rapportées chez environ 3% des patients dans les études cliniques).
Une relation a été évoquée entre le traitement par bisphosphonates et l’apparition de réactions bronchospastiques chez des patientes souffrant d’asthme déclenché par l’acide acétylsalicylique.
Surdosage
On ne dispose pas d’informations spécifiques concernant le traitement d’un surdosage par Bondronat. Un surdosage par voie orale peut toutefois entraîner des effets indésirables au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur, tels qu’embarras gastrique, pyrosis, œsophagite, gastrite ou ulcère d’estomac. En cas de surdosage, la patiente doit prendre du lait ou des antiacides afin qu’ils se lient à Bondronat. Il ne faut pas provoquer de vomissements en raison du risque d’irritation œsophagienne. La patiente doit rester en position verticale.
Les procédés standards d’hémodialyse entraînent une clairance significative de l’acide ibandronique.
Au cours d’études précliniques, des lésions rénales et hépatiques toxiques ont été constatées après l’administration de doses élevées de Bondronat. Par conséquent, il convient de contrôler les fonctions rénale et hépatique en cas de surdosage.
Il est possible de remédier à une éventuelle hypocalcémie cliniquement significative par une perfusion de gluconate de calcium.
Propriétés/Effets
Code ATC: M05BA06
Mécanisme d’action/pharmacodynamie
Bondronat appartient à la classe des bisphosphonates qui exercent un effet ciblé sur les os. Leur action sélective sur le tissu osseux repose sur leur grande affinité pour la fraction osseuse minérale. Les bisphosphonates inhibent l’activité des ostéoclastes; leur mécanisme d’action exact n’est pas encore élucidé.
In vivo, l’acide ibandronique inhibe la destruction osseuse provoquée expérimentalement par la suppression des fonctions gonadiques, par des rétinoïdes, des tumeurs ou des extraits tumoraux. Chez le rat, la résorption osseuse endogène a également été inhibée, d’où une masse osseuse plus importante par rapport aux animaux non traités.
Cela a pour effet d’inhiber une ostéolyse excessive et de normaliser des taux de calcium élevés. Des doses significativement plus élevées que les doses pharmacologiquement efficaces n’ont montré aucun effet sur la minéralisation osseuse. Au cours des études cliniques, on a pu prouver que l’effet inhibiteur de Bondronat sur l’ostéolyse d’origine tumorale et, plus particulièrement, sur l’hypercalcémie d’origine tumorale, se caractérise par une diminution du calcium sérique et de l’excrétion urinaire de calcium. Selon les valeurs initiales du taux sérique de calcium, la posologie et le type de tumeur, le retour de la calcémie à des valeurs normales a été obtenu chez près de 100% des patients.
Efficacité clinique
Traitement de l’hypercalcémie d’origine tumorale
Les études cliniques menées dans l’hypercalcémie maligne ont démontré que l’action inhibitrice de l’acide ibandronique sur l’ostéolyse d’origine tumorale et, plus particulièrement, sur l’hypercalcémie d’origine tumorale, se caractérise par une diminution du calcium sérique et de l’excrétion urinaire de calcium.
Dans la fourchette posologique recommandée, les taux de réponse moyens suivants avec les intervalles de confiance (IC) correspondants ont été obtenus chez les patients qui avaient une calcémie corrigée en fonction de l’albuminémie ≥3,0 mmol/l après une hydratation adéquate:

Dose	2 mg	4 mg	6 mg
Taux de réponse (limite supérieure – inférieure de l'IC à 90%)	54 (44-63)	76 (62-86)	78 (64-88)

Chez ces patients et à ces doses, le délai médian jusqu’à la normalisation de la calcémie a été de 4 à 7 jours. Le délai médian avant récidive (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albuminémie à une valeur supérieure à 3,0 mmol/l) a été de 18 à 26 jours.
Traitement des métastases osseuses en cas de cancer du sein
Le traitement des métastases osseuses en cas de cancer du sein, par les comprimés pelliculés de Bondronat 50 mg, a été évalué lors de deux essais de phase III, randomisés, contrôlés versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (277 patientes), soit Bondronat 50 mg (287 patientes). Le principal critère de jugement de l’essai était le taux de morbidité osseuse par période (skeletal morbidity period rate, SMPR), un critère composite incluant la radiothérapie osseuse, la chirurgie osseuse pour traitement de fractures ainsi que l’incidence de fractures vertébrales et non-vertébrales. Les données poolées de ces essais ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat par rapport au placebo en termes de réduction du SMPR. Par rapport au groupe placebo, le nombre d’événements osseux (skeletal-related event, SRE) a également significativement diminué. Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous. Par ailleurs, l’administration intraveineuse de Bondronat 6 mg a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines, selon les mêmes critères d’efficacité. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes), soit Bondronat 6 mg (154 patientes). Les résultats sont résumés ci-dessous:

Traitement	SMPR par patiente		SRE
	Diminution du taux de morbidité par rapport au placebo	Valeur de p	Diminution du risque par rapport au placebo (%)	Valeur de p
Comprimés pelliculés (50 mg par jour)	0,16	0,041	38	0,003
Perfusion intraveineuse (6 mg toutes les 3 à 4 semaines)	0,29	0,004	40	0,003

Les douleurs osseuses, la qualité de vie ainsi que les marqueurs urinaires de la résorption osseuse figuraient parmi les critères secondaires d’efficacité. Ces critères se sont tous améliorés sous Bondronat par rapport au placebo.
La sécurité de Bondronat lors d’une perfusion durant une heure a été comparée à celle lors d’une perfusion d’une durée de 15 minutes au cours d’une étude portant sur 130 patientes présentant un cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été constatée en ce qui concerne la fonction rénale. En outre, pour une durée de perfusion de 15 minutes, le profil d’effets indésirables de Bondronat a correspondu au profil de sécurité connu pour les durées de perfusion plus longues et aucun effet indésirable nouveau n’a été observé en relation avec la durée de perfusion de 15 minutes.
La durée de perfusion de 15 minutes n’a cependant pas été étudiée chez les patientes cancéreuses présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, l’acide ibandronique est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal supérieur. A jeun, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes après 0,5 à 2 heures (médiane: une heure); la biodisponibilité absolue s’est élevée à environ 0,6%. L’absorption est limitée lorsque l’acide ibandronique est pris en même temps que des aliments ou des boissons (à l’exception de l’eau du robinet).
La biodisponibilité diminue d’environ 90% lorsque l’acide ibandronique est pris non pas à jeun, mais en même temps qu’un petit déjeuner standard. Lorsque l’acide ibandronique est pris 30 minutes avant un repas, la biodisponibilité diminue d’environ 50%. Lorsque l’acide ibandronique est pris 60 minutes avant un repas, la biodisponibilité ne baisse pas de manière significative.
La concentration plasmatique d’acide ibandronique augmente proportionnellement à la dose après l’administration d’une dose orale allant jusqu’à 100 mg ou d’une dose intraveineuse allant jusqu’a 6 mg.
La biodisponibilité a diminué d’environ 75% lorsque les comprimés pelliculés de Bondronat étaient pris 2 heures après un repas standard. Il est donc recommandé de prendre les comprimés pelliculés après la période de jeûne nocturne; il faut attendre au moins 30 minutes entre la prise du médicament et la prise de nourriture.
Distribution
Chez l’homme, le volume de distribution terminal est apparemment d’au moins 90 l. Après la première exposition systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement au tissu osseux. On estime que 40-50% de la dose circulante atteignent le tissu osseux. La liaison aux protéines dans le plasma humain est d’environ 87% aux concentrations thérapeutiques, de sorte que des interactions par éviction avec d’autres médicaments sont improbables.
Métabolisme
On ne dispose d’aucune donnée laissant penser que l’acide ibandronique est métabolisé chez l’homme ou chez l’animal.
Elimination
La fraction d’acide ibandronique disponible au niveau systémique qui n’est pas absorbée par le tissu osseux est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. Après une prise orale, la fraction d’acide ibandronique non absorbée est éliminée sous forme inchangée dans les selles.
La demi-vie d’élimination terminale est de l’ordre de 10 à 60 heures. Toutefois, les taux plasmatiques initiaux diminuent rapidement et ne correspondent plus qu’à 10% des valeurs maximales 3 à 8 heures après l’administration intraveineuse ou orale.
Chez les patientes atteintes de métastases osseuses, on n’a observé aucune accumulation systémique après 48 semaines de traitement par l’acide ibandronique administré toutes les quatre semaines par voie intraveineuse.
Avec des valeurs moyennes de l’ordre de 84-160 ml/min, la clairance totale de l’acide ibandronique est faible. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez la femme saine postménopausée) représente 50-60% de la clairance totale et est corrélée à la clairance de la créatinine. On suppose que la différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale correspond à la fraction absorbée par le tissu osseux.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes atteintes d’insuffisance rénale
Chez les patientes présentant une insuffisance légère (CLCr >50 et <80 ml/min) et chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (CLCr >30 et <50 ml/min) recevant une dose intraveineuse unique de 6 mg (durée de la perfusion 15 minutes), l’AUC est augmentée de 14% et 86% respectivement par rapport au sujet sain.
Les concentrations plasmatiques chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr ≤30 ml/min) étaient 2-3 fois plus élevées que chez les patientes ayant une fonction rénale normale (CLcr >90 ml/min (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour le dosage»).
Patientes atteintes d’insuffisance hépatique
On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur l’acide ibandronique chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Le foie ne joue pas un rôle déterminant dans la clairance de l’acide ibandronique, car le principe actif n’est pas métabolisé. La clairance se fait par élimination rénale de la substance inchangée et par absorption de l’acide ibandronique dans le tissu osseux. C’est pourquoi aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.
Patientes âgées
Il convient de tenir compte du fait que la fonction rénale diminue avec l’âge.
Pédiatrie
On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de Bondronat chez des patientes de moins de 18 ans.
Sexe/race
A l’heure actuelle, on ne dispose d’aucun élément montrant que le sexe ou l’appartenance ethnique influencent les paramètres pharmacocinétiques.
Données précliniques
Comme pour les autres bisphosphonates, il a été déterminé que le rein est l’organe cible primaire de la toxicité systémique. Chez l’animal, des effets toxiques ont été observés à des doses supérieures à la dose maximale administrée chez l’homme.
Mutagénicité/Cancérogénicité
On n’a observé aucun signe évocateur d’un potentiel cancérogène ou génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
L’administration par voie orale d’acide ibandronique chez le rat et le lapin n’a permis de mettre en évidence aucun effet toxique ou tératogène direct sur le fœtus. Chez le rat, l’administration d’une dose (calculée par extrapolation) nettement supérieure à l’exposition prévisible chez l’homme n’a montré aucun effet indésirable sur le développement de la descendance F1. Dans le cadre d’études sur la reproduction chez le rat, on a observé les effets indésirables escomptés pour la classe pharmaceutique à laquelle appartiennent les bisphosphonates. Font partie de ces effets indésirables: diminution du nombre de sites de nidation dans l’endomètre pour les ovules fécondés, influence négative sur l’accouchement naturel (dystocie) et augmentation des altérations viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale).
Dans des études portant sur la fertilité, l’acide ibandronique administré par voie intraveineuse à la dose de 1,2 mg/kg/jour a eu un effet délétère sur la fertilité des rattes. L’administration d’une dose située entre 1,0 et 16 mg/kg/jour par voie orale et d’une dose de 1,2 mg/kg/jour par voie intraveineuse a conduit à une diminution du nombre de sites de nidation.
Tératogénicité
Il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse ou orale.
Autres
Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites de nidation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.
Remarques particulières
Incompatibilités
Afin d’exclure d’éventuelles incompatibilités, ne diluer le concentré de solution pour perfusion de Bondronat qu’avec un soluté isotonique de chlorure de sodium ou un soluté glucosé à 5%. Ne pas mélanger Bondronat à des solutions contenant du calcium.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Concentré de solution pour perfusion
Les préparations pour perfusion diluées ne contiennent pas d’agent conservateur. Il a été attesté que la solution prête à l’emploi reste stable chimiquement et physiquement pendant 24 heures à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés pelliculés
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l’emballage original pour protéger les comprimés pelliculés de l’humidité.
Concentré de solution pour perfusion
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Le concentré de solution pour perfusion est à usage unique; jeter tout reste de solution non utilisée.
Remarques concernant la manipulation
Le rejet des préparations pharmaceutiques dans l’environnement est à réduire au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et il faut éviter de les éliminer avec les déchets ménagers. Choisissez dans la mesure du possible le lieu de collecte officiel correspondant à votre domicile.
Numéro d’autorisation
53626, 56360, 57424 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
Mise à jour de l’information
Mai 2016.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
BONDRONAT conc perf 2 mg/2ml (hc 11/16)	flacon 2 ml (hc 11/16)		B	LS (LIM)
BONDRONAT conc perf 6 mg/6ml	flacon 6 ml		B	LS (LIM)
BONDRONAT cpr pell 50 mg (hc 01/16)	28 pce (hc 01/16)		B	LS (LIM)

Publié le 22.09.2016
V2017-01-05

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原产地英文商品名:
BONDRONAT conc perf 2mg/2ml/vial
原产地英文药品名:
ibandronic acid
中文参考商品译名:
BONDRONAT注射剂 2毫克/2毫升/瓶
中文参考药品译名:
伊班膦酸
生产厂家中文参考译名:
Roche Pharma (Schweiz) AG
生产厂家英文名:
Roche Pharma (Schweiz) AG
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原产地英文商品名:
BONDRONAT conc perf 6mg/6ml/vial
原产地英文药品名:
ibandronic acid
中文参考商品译名:
BONDRONAT注射剂 6毫克/6毫升/瓶
中文参考药品译名:
伊班膦酸
生产厂家中文参考译名:
Roche Pharma (Schweiz) AG
生产厂家英文名:
Roche Pharma (Schweiz) AG
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产地国家：瑞士
原产地英文商品名:
Bondronat Filmtabletten 50mg 28Stück
原产地英文药品名:
ibandronic acid
中文参考商品译名:
邦罗力片 50毫克/片  28片/盒
中文参考药品译名:
伊班膦酸
生产厂家中文参考译名:
Roche Pharma (Schweiz) AG
生产厂家英文名:
Roche Pharma (Schweiz) AG