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抗癌药Calquence(Acalabrutinib)为套细胞淋巴瘤新的治疗方案

2017-11-06 14:25:36  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:0  文字大小:【】【】【
简介: 套细胞淋巴瘤新药Calquence获FDA加速审批,可缓解率高达81%近日,美国食品和药物监督管理局(FDA)宣布加速审批Calquence(Acalabrutinib),用于治疗既往至少接受过1次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患 ...

套细胞淋巴瘤新药Calquence获FDA加速审批,可缓解率高达81%
近日,美国食品和药物监督管理局(FDA)宣布加速审批Calquence(Acalabrutinib),用于治疗既往至少接受过1次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。
FDA药物评估与研究中心的血液和肿瘤学产品办公室代理主任、肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士表示,MCL是一种极具侵袭性的恶性肿瘤,对于未获得缓解,或疾病复发的患者而言,Calquence提供了一种新的治疗方案,在初步研究中显示出很高的缓解率。
Calquence是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。该药曾获得FDA颁发的优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格。(推荐剂量:口服100mg,每日2次,大约每12小时一次)
常见的副作用为包括头痛、腹泻、擦伤、疲劳和肌肉疼痛以及红细胞减少(贫血)、血小板减少症和中性粒细胞减少等血液学毒性。严重的副作用包括出血、感染和心房颤动等。
批准日期:2017年10月31日  公司:阿斯利康(AstraZeneca)
CALQUENCE® (acalabrutinib)胶囊,为口服使用
美国初次批准:2017
适应证和用途
CALQUENCE是一种激酶抑制剂适用为曽接受至少一种以前治疗成年患者有套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。(1)
这个适应证是在加速批准下根据总体反应率被批准的。继续批准这个适应证可能却决于在验证性试验中的确证和临床获益的描述。(1,14)
剂量和给药方法
● 推荐剂量是100 mg口服约每12小时;与水整吞和有或无食物。 (2.1)
● 忠告患者不要打碎,打开或咀嚼胶囊。(2.1)
● 用治疗中断,剂量减低,或终止处理毒性。(2.2)
剂型和规格
胶囊:100 mg。(3)
禁忌证
无。 (4)
警告和注意事项
● 出血:对出血监视和使当地处理。 (5.1)
● 感染:监视患者感染的体征和症状和如需要时治疗。 (5.2)
● 血细胞减少:在治疗期间每月监视完全血细胞计数。(5.3)
● 第二个原发性额性病:在患者中曽发生其他恶性病,包括皮肤癌和其他癌症。忠告患者使用对日光防护。(5.4)
● 心房颤动和扑动:监视心房颤动和心房扑动和如适当处理。(5.5)
不良反应
最常见不良反应(被报告在≥ 20%的患者)为:贫血,血小板减少,头痛,中性细胞减少,腹泻,疲乏,肌肉痛,和瘀伤。(6.1)
报告怀疑不良反应,联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
● CYP3A抑制剂:避免与强CYP3A抑制剂共同给药。可能被建议剂量调整。(2.2,7,12.3)
● CYP3A诱导剂:避免与强CYP3A诱导剂共同给药。可能被推荐剂量调整。(2.2,7,12.3)
● 胃酸减低药物:避免与质子泵抑制剂(PPIs)个体给药。与H2受体拮抗剂和抗酸剂交错给药。 (2.2,7,12.3)
在特殊人群中使用
哺乳:建议妇女不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
CALQUENCE是适用为有套细胞淋巴瘤(MCL)患者曽接受至少一种以前治疗成年患者的治疗。
这个适应证是根据总体反应率加速批准下被批准[见临床研究(14)]。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
CALQUENCE的推荐剂量是100 mg口服服用约每12小时直至疾病进展或不可接受的毒性。
建议患者与水整吞胶囊。建议患者打开,破碎或咀嚼胶囊。CALQUENCE可被有或无食物服用。如一剂CALQUENCE被缺失超过3小时,它应被跳过和应在其常规时间表服用下一次剂量。
为缺失剂量组成不应被服用额外剂量。
2.2 剂量修饰
不良反应
表1中提供推荐剂量对级别3或更大不良反应CALQUENCE的修饰。


下面描述对与CYP3A抑制剂或诱导剂使用推荐剂量修饰[见药物相互作用(7)]。
与胃酸减低药同时使用
质子泵抑制剂:避免同时使用[见药物相互作用(7)]。
H2-受体拮抗剂:服用CALQUENCE 2小时前服用一种H2-受体拮抗剂[见药物相互作用(7)]。
抗酸药:通过至少2小时分开给药[尖2药物相互作用(7)]。
3 剂型和规格
100 mg胶囊.
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 出血
在612例患者有血液学恶性病用CALQUENCE单药治疗治疗的联合安全性数据库曽发生严重出血事件,包括致命事件。在2%的患者曽报道级别3或更高出血事件,包括胃肠道,颅内,和鼻出血。总体而言,在约50%的患者有血液学恶性病发生出血事件包括任何级别瘀伤和瘀点。
对出血事件的机制尚未充分了解。在接受抗血小板或抗凝治疗患者CALQUENCE可能进一步增加出血的风险和患者应被监视出血征象。考虑围手术不给CALQUENCE共3-7天获益-风险依赖于手术类型和出血的风险。
5.2 感染
严重的感染(细菌,病毒或真菌),包括致命事件和机遇性感染曽发生在联合安全性数据库612 患者有血液学恶性病用CALQUENCE单药治疗治疗。考虑预防在患者是处于对机遇性感染增加风险。在这些患者的18%发生级别3或更高感染。最频繁报道的级别3或4感染为肺炎。曽发生感染由于乙型病毒肝炎(HBV)再活化和进行性多灶性白质脑病(PML)。监视患者感染的体征和症状和当医疗上适当时治疗。
5.3 血细胞减少
在612例患者有血液学恶性病的联合安全性数据库中,根据实验室测定患者用CALQUENCE单药治疗治疗经受级别3或4的血细胞减少,包括中性细胞减少(23%),贫血(11%)和血小板减少(8%)。在CALQUENCE临床试验LY-004,在治疗期间每月评估患者的完全血细胞计数。
5.4 第二个原发性恶性病
第二个原发性恶性病,包括非-皮肤癌,曽发生在11%的患者有血液学恶性病用CALQUENCE单药治疗治疗在612例患者的联合安全性数据库。最频繁的第二个原发恶性病为皮肤癌,在7%的患者中报道.
建议保护来自日光暴露。
5.5 心房颤动和扑动
在612例患者有血液学恶性病用CALQUENCE单药治疗的联合安全性数据库,任何级别的心房颤动和扑动发生在3%的患者,和级别3在1%的患者。监视心房颤动和扑动和当适当时处理。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应:
● 出血[见警告和注意事项(5.1)]
● 感染[见警告和注意事项(5.2)]
● 血细胞减少[见警告和注意事项(5.3)]
● 第二个原发性恶性病[见警告和注意事项(5.4)]
● 心房颤动和扑动[见警告和注意事项(5.5)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映在一般患者群观察到的发生率。
在本节中描述的安全性数据反映对CALQUENCE暴露(100 mg每天2次)在124例患者有以前治疗的MCL在试验LY-004[见临床研究(14)]。用CALQUENCE治疗中位时间为16.6 (范围0.1 至26.6)个月。总共91例(73.4%)患者被用CALQUENCE治疗共 ≥ 6个月和74例(59.7%)患者被治疗共≥ 1年。
任何级别最常见不良反应(≥ 20%)为贫血,血小板减少,头痛,中性细胞减少,腹泻,疲乏,肌肉痛,和瘀伤。级别1严重程度对非-血液学,最常见事件为如下:头痛 (25%),腹泻(16%),疲乏(20%),肌肉痛(15%),和瘀伤(19%)。最常见级别≥ 3非-血液学不良反应(报道在至少2%的患者)为腹泻。
剂量减低或终止由于任何不良反应被报道分别在1.6%和6.5%的患者。
表2和3展示在有MCL用CALQUENCE治疗患者中观察到不良反应频数类别。


在4.8%的患者发生肌酐增加正常上限的1.5至3倍。
7 药物相互作用


8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物中发现,当给予一位妊娠妇女CALQUENCE可能致胎儿危害。妊娠妇女中没有可得到的数据告知药物-关联风险。在动物生殖研究中,器官形成期间给予acalabrutinib至妊娠兔导致减低胎儿生长在母体暴露(AUC)约4倍暴露在患者在推荐剂量100 mg每天2次时(见数据)。 忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷,缺失,或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群,重大出生缺陷和临床上认可妊娠的流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物数据
在雌性大鼠中一项组合生育力和胚胎-胎儿发育研究,acalabrutinib被口服给予在剂量至200 mg/kg/day从交配前14天开始至妊娠天[GD]17。未观察到对胚胎-胎儿发育和生存影响。在妊娠大鼠中AUC在200 mg/kg/day为约16-倍AUC在患者在推荐剂量100 mg每天2次时。
在胎儿血浆中被确证acalabrutinib和其活性代谢物的存在。在兔中一项胚胎-胎儿发育研究,妊娠动物在器官形成阶段期间(从GD6-18)被口服给予acalabrutinib在剂量至200 mg/kg/day。Acalabrutinib的给予在剂量≥ 100 mg/kg/day产生母体毒性和100 mg/kg/day导致减轻的胎儿体重和延迟骨骼骨化。在妊娠兔中在100 mg/kg/day时AUC为约4-倍AUC在患者在100 mg每天2次。
8.2 哺乳
风险总结
关于acalabrutinib或其活性代谢物在人乳汁中的存在,它对哺乳喂养婴儿的影响,或乳汁产生的影响没有可得到的数据。Acalabrutinib和其活性代谢物是存在于哺乳大鼠的乳汁中。由于在一个哺乳喂养儿童来自CALQUENCE对不良反应潜能,建议哺乳妇女当服用CALQUENCE和最后剂量后共至少2周不要哺乳喂养。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定CALQUENCE的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在CALQUENCE临床试验中80/124 (64.5%)MCL患者为65岁或以上,和32例患者(25.8%)为75岁或以上。≥ 65岁和较年轻患者间未观察到安全性或疗效中相关临床差别。
11 一般描述
CALQUENCE(acalabrutinib)是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。对acalabrutinib的分子式为C26H23N7O2,而分子量为465.51。化学名为4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamide。下面显示acalabrutinib的化学结构:

Acalabrutinib是一个白色至黄色粉有pH-依赖性溶液溶解度。在pH值低于3自由地溶解在水和在pH值6以上实际上不溶解。.
为口服CALQUENCE胶囊含100 mg acalabrutinib和无活性成分:硅化微晶纤维素,部分预胶化淀粉,硬脂酸镁,和淀粉羟乙酸钠。胶囊壳含明胶,二氧化钛,黄色氧化铁,FD&C蓝2和用可食用的黑色墨水被印。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Acalabrutinib是BTK的一种小-分子抑制剂。Acalabrutinib和其活性代谢物,ACP-5862,来自在BTK活性部位与一个半胱氨酸残基部位共价结合,导致BTK酶活性的抑制作用。BTK为B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体途径的一种信号分子。在B细胞中,BTK信号导致对B-细胞增殖,交易[trafficking],趋化作用[chemotaxis],和黏附所需途径的活化。在非临床研究中,acalabrutinib抑制BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的活化和被抑制的恶性B-细胞增殖和生存。
12.2 药效动力学
在有B-细胞恶性病患者给予100 mg每天2次,在外周血中BTK稳态占有[occupancy]中位数的≥ 95%是维持历时12小时,导致BTK在推荐给药间期至始至终失活[inactivation]。
心脏电生理学
在48例健康成年受试者一项随机化,双盲,双模拟,安慰剂-和阳性-对照,4-因素交叉彻底QTc研究中评价Acalabrutinib对QTc间期的影响。单剂量的acalabrutinib的给药,是4-倍最大推荐单次剂量不延长QTc间期至任何临床上相关程度(即,≥ 10 ms).
12.3 药代动力学
在健康受试者和有B-细胞恶性病患者中研究acalabrutinib的药代动力学(PK)。Acalabrutinib 表现几乎线性PK跨越一个剂量范围75至250 mg(0.75至2.5倍被批准的推荐单次剂量)和表现正比例性每天的血浆药物浓度剂量跨越时间曲线下面积(AUC)为1111 ng•h/mL和acalabrutinib的最大血浆浓度(Cmax)为323 ng/mL。
吸收
Acalabrutinib的几何均数绝对生物利用度为25%。至峰acalabrutinib血浆浓度中位时间(Tmax) 为0.75小时。
食物的影响
在健康受试者中,给予一个单次75 mg剂量的acalabrutinib(0.75倍被批准推荐单剂量)与一个高脂肪,高-卡路里餐(约918 卡路里,59克碳水化合物,59克脂肪,和39克蛋白质)不影响均数AUC当与空腹条件给药比较。结果得到的Cmax减低73%和Tmax被延迟1-2小时。
分布
Acalabrutinib与人血浆蛋白的可逆性结合为97.5%。体外均数血-与-血浆比值为20.7。稳态分布容积均数(Vss)为约34 L。
消除
一个单次口服剂量100 mg acalabrutinib后,acalabrutinib的末端消除半衰期的中位数(t1/2)为0.9 (范围:0.6至2.8)小时。活性代谢物,ACP-5862,的t1/2为6.9小时。
根据群体PK分析,Acalabrutinib均数表观清除率(CL/F)为159 L/hr,患者和健康受试者间有相似PK。
代谢
Acalabrutinib是主要地通过CYP3A酶被代谢,和一个次要程度,根据体外研究通过谷胱甘肽结合和酰胺水解。ACP-5862被确定为在血浆中主要活性代谢物有一个几何均数暴露(AUC) 为约2-至3-倍较高于acalabrutinib的暴露。至于对BTK抑制作用ACP-5862是约50%强度低于acalabrutinib。
排泄
一个单次100 mg放射性标记acalabrutinib剂量在健康受试者中给予后,在粪中回收84%的剂量和在尿中回收12%剂量,有低于1%剂量以未变化acalabrutinib被排泄。
特殊人群
年龄,种族,和体重
根据群体PK分析,年龄(42至90岁),性别,种族(高加索人,非洲美国人),和体重对acalabrutinib的PK没有临床上意义影响。.
肾受损
Acalabrutinib进行小肾消除。根据群体PK分析,在368例患者有轻度或中度肾受损(eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2,当MDRD被(肾病方程膳食修饰))估算未观察到临床上相关PK差别。尚未曽在有严重肾受损(eGFR <29mL/min/1.73m2,MDRD)或肾受损需要透析患者评价Acalabrutinib PK。
肝受损
Acalabrutinib在肝脏中被代谢。在一项肝受损研究中,与有正常肝功能受试者比较(n=6),有轻度(n=6) (Child-Pugh A)和中度(n=6) (Child-Pugh B)肝受损受试者acalabrutinib暴露(AUC)分别增加低于两-倍。根据一项群体PK分析,在有轻度(n=41)或中度(n=3)肝受损受试者(总胆红素正常上限[ULN] 1.5至3倍间和任何AST)相对于有正常肝功能受试者(n=527)(总胆红素和AST在ULN内)未观察到临床相关PK差别。尚未曽在有严重肝受损患者(Child-Pugh C或总胆红素3和10倍ULN间和任何AST)评价Acalabrutinib的PK。
药物相互作用研究
CYP3A抑制剂对Acalabrutinib的影响
在健康受试者与一种强CYP3A抑制剂(200 mg伊曲康唑[itraconazole]每天1次共5天)共同给药增加 acalabrutinib Cmax至3.9-倍和AUC至5.1-倍。
基于生理学的药代动力学(PBPK)模拟用acalabrutinib和中度CYP3A抑制剂(红霉素,氟康唑[fluconazole],地尔硫卓[diltiazem])显示共同给药增加acalabrutinib最大值和增加至2-至几乎3-倍[见药物相互作用(7)]。
CYP3A诱导剂对Acalabrutinib的影响
在健康受试者中与一种强CYP3A诱导剂(600 mg利福平每天1次共9天)共同给药减低acalabrutinib Cmax至68%和AUC至77%[见药物相互作用(7)]。
胃酸减低药物
Acalabrutinib溶解度随增加pH而减低。在健康受试者与一种抗酸药共同给药(1 g碳酸钙)减低acalabrutinib AUC至53%。共同给药与一种质子泵抑制剂(40 mg奥美拉唑[omeprazole]共5天)减低acalabrutinib AUC 43%[见药物相互作用(7)]。
体外研究
代谢途径
Acalabrutinib是一个CYP3A4/5,CYP2C8和CYP2C9的弱抑制剂,但不抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,和CYP2D6。活性代谢物(ACP-5862)是一个CYP2C8,CYP2C9和CYP2C19的弱抑制剂,但不抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2D6和CYP3A4/5。
Acalabrutinib是CYP1A2,CYP2B6和CYP3A4的一个弱诱导剂;活性代谢物(ACP-5862)弱地诱导CYP3A4。
根据体外数据和PBPK模型分析,在临床相关浓度与CYP底物期望无相互作用。
药物转运蛋白系统
Acalabrutinib是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的一个底物。Acalabrutinib不是肾摄取转运蛋白OAT1,OAT3,和OCT2,或肝转运蛋白OATP1B1,和OATP1B3的底物。在临床上相关浓度Acalabrutinib不抑制P-gp,OAT1,OAT3,OCT2,OATP1B1,和OATP1B3。
Acalabrutinib可能通过肠道BCRP的抑制作用增加对共同给药的BCRP底物暴露(如,甲氨蝶呤)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
未曽用acalabrutinib进行致癌性研究。.
Acalabrutinib不是致突变性在一项体外细菌回复突变(AMES)试验或在一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验或在一项内大鼠骨髓微核试验。.
在大鼠生育力研究中,acalabrutinib对雄性大鼠生育力在暴露18-倍,或在雌性大鼠在暴露16-倍AUC观察到在患者在推荐剂量100 mg每天2次没有影响.
14 临床研究
CALQUENCE的疗效是根据试验LY-004名为“一项在有套细胞淋巴瘤受试者ACP-196的开放,2期研究”(NCT02213926)。试验LY-004总共纳入124例曽接受至少一次以前治疗有MCL患者。
中位年龄为68 (范围42至90)岁,80%为男性,和74%为高加索人。在基线时,93%的患者有一个ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为46.3月和以前治疗的中位数为2(范围1至5),包括18%有以前干细胞移植。以前曽接受用BTK抑制剂治疗患者被排除。最常用以前方案为基于CHOP-方案(52%)和ARA-C(34%)。在基线时,37%的患者曽至少一个肿瘤有一个最大直径 ≥ 5 cm,73%有额外淋巴结涉及包括51%有涉及骨髓。简化MIPI评分(其中包括年龄,ECOG 评分,和基线乳酸脱氢酶和白细胞计数) 44%中为中间和在17%的患者中为高。
CALQUENCE被口服给予在100 mg每天2次直至疾病进展或不能接受毒性。中位剂量强度为98.5%。按照对非-何杰金氏的淋巴瘤(NHL)Lugano分类评估肿瘤反应。试验LY-004的主要疗效结局为总体反应率(ORR)和中位随访为15.2个月。


至最佳反应的中位时间为1.9个月。
淋巴细胞增多
CALQUENCE的开始,一个淋巴细胞计数暂时增加(被定义为绝对淋巴细胞计数(ALC) 从基线增加≥ 50%和一个基线后评估 ≥ 5 x 109)在31.5%的患者在试验LY-004。淋巴细胞增多的开始中位时间为1.1周和淋巴细胞增多的中位时间为6.7周。.
16 如何供应/贮存和处置
如何供应

贮存
贮存在20°C-25°C (68°F-77°F);外出允许至15°C-30°C(59°F-86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
出血
告知患者报告严重出血的体征或症状。告知患者对重大手术CALQUENCE可能需要被中断[见警告和注意事项5.1)]。
感染
告知患者报告感染的提示性体征或症状[见警告和注意事项(5.2)]。
血细胞减少
告知患者用CALQUENCE治疗期间他们将需要定期地血液检验核查血细胞计数[见警告和注意事项(5.3)]。
第二个原发性恶性病
告知患者曽被用CALQUENCE治疗患者中曽被报道其他恶性病,包括皮肤癌。建议患者使用日光保护[见警告和注意事项(5.4)]。
心房颤动和扑动
与患者商讨报告心悸,头重脚轻,眩晕,昏晕,气短,和胸部不适的任何征象[见警告和注意事项(5.5)]。
给药指导
指导患者口服CALQUENCE每天2次,约12小时间隔。CALQUENCE可能有或无食物服用。建议患者CALQUENCE胶囊应与一杯水整吞,不要打开,破坏,或咀嚼[见剂量和给药方法 (2.1)]。
缺失给药
建议患者如他们缺失一剂CALQUENCE,直至3小时他们可能仍可能服用它,在这个时间后他们如时间过去超过3小时将不能正常地服用,他们应被指导跳过该剂量和在寻常时间服用下一剂CALQUENCE。警戒患者他们不应为缺失的该剂量服用额外胶囊[见剂量和给药方法(2.1)].
药物相互作用
建议患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物,包括非处方药物,维生素和草药产品[见药物相互作用(7)]。
哺乳
建议妇女用CALQUENCE治疗期间不要哺乳喂养和最后剂量后共至少2周[见在特殊人群中使用(8.2)]。

责任编辑:p53


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