美国FDA批准的在尿道癌中免疫检查点抑制剂的全面综述
摘要
对患者有晚期或转移尿路上皮癌(UC)不成功首次基于铂化疗后可得到少数有效治疗选择。迄今，免疫检查点抑制剂为UC 治疗新颖治疗药。从2016年5月至2017年5月，五个抗-PD-1/PD-L1单克隆抗体接受来自美国食品和药品监管局(FDA)加速或常规批准为有局部晚期或转移UC患者的治疗。这篇全面综述展示的背景资料这些五个美国FDA-批准的抗癌药提供一个基础但这些药物为晚期研究的简洁理解。我们总结他们的免疫检查点机制，临床疗效，推荐的使用方案，不良事件，和PD-L1生物标志物分析的局限性。
第一部分
1. 引言
尿路上皮癌(UC)为世界UC肿瘤发生癌症死亡十个顶级领先原因之一被认为是伴随环境致癌性暴露例如吸烟和化学品暴露。 UC的病理学部位包括 include the 在上尿道肾盂和输尿管以及在下尿道膀胱和尿道。它们中，膀胱是为UC 发生最常见部位。在2017年在美国，它被估计79,030新病例和16,870由于膀胱UC死亡。
Bacillus Calmette–Guérin (BCG)，一种减弱的Mycobacterium bovis的活株，曽被用于对在有非肌侵袭的膀胱UC患者治疗。自从1990s年代。从膀胱内的BCG滴注 获益被证明。包括降低疾病复发和疾病进展的风险。BCG是对有非肌侵袭的膀胱患者的标准治疗。UC后膀胱肿瘤的经尿道切除共十年，但它的抗肿瘤效应的潜在机制仍不清楚。BCG诱发一种局部炎症反应和招募包括免疫细胞破坏肿瘤细胞，所以，在膀胱癌免疫治疗的起重要作用。在BCG 治疗中有些限制，包括高失败率和全身感染的风险.
在有转移UC患者的治疗中基于铂全身化疗仍是主要治疗。对基于顺铂化疗没有反应仍有30%至50%的晚期 UC病例。虽然有些新化疗方案已被开发，对患者有转移UC预后仍然差。伴随标准方案其他限制因子为实质毒性和患者的身体条件. 治疗-相关死亡发生在2%至4%的患者，尤其在老年人。有转移UC患者接受一线基于铂化疗的中位总体生存(OS)范围从12 至15个月。和仅约5% of这些患者有一个5年生存。全身抢救治疗对患者有晚期UC持续仅6至8个月。不像有其他癌症患者，例如(NSCLC)，乳癌和白血病。患者可能获益从许多靶向药，包括小分子抑制剂或抗癌单抗，有UC患者仍在等待有效的靶向药物治疗。所以，有紧迫需要开发新颖治疗改善治疗疗效和患者生存或减低副作用对患者有局部地晚期转移UC。
免疫系统依赖机体来自通过外来病原剂侵袭。对T细胞抗原的提呈通过抗原提呈细胞(APCs)提呈抗原至T细胞是一个至关重要过程(图1)。几种蛋白分子涉及免疫过程的调节和为免疫系统的平衡内环境维持曽被鉴定。CD28为第一个蛋白被鉴定作为一个辅助受体[coreceptor]传递刺激信号至T细胞。CD28结合至它的配体，B7蛋白后，在APCs的表面，T细胞增殖被活化增强免疫(图1)。细胞毒T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和程序死亡-1(PD-1)传递抑制性信号当结合至它们的胚胎，分别为B7-1/B7-2和PD-L1 (B7-H1)/PD-L2 (B7-DC)，在APCs或肿瘤上(图1)。这类蛋白分子典型地涉及在免疫调节被称为免疫检查点.，免疫系统能够识别和破坏肿瘤细胞；但是，肿瘤细胞可能开拓抑制性机制和通过支持免疫细胞的增殖逃避宿主的抗肿瘤活性。随后地生存，和继续增殖。
图1:抗检查点免疫治疗的示意。免疫系统被维持和功能在体内稳态平衡中。一旦CD28结合至它的配体，B7，在抗原提呈细胞(APCs)的表面，T细胞增殖被活化增强免疫。换而言之，细胞毒T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和程序死亡-1(PD-1)在 APCs或肿瘤细胞传递抑制性信号，而分别结合至他们的配体，B7和PD-L1。一般说来，包括免疫细胞可能识别肿瘤细胞和然后破坏它们。但是，肿瘤细胞可能从宿主抗肿瘤活性逃逸通过遏制免疫细胞的活化。抗检查点抗体被发生阻断抑制性通路和然后恢复T细胞对肿瘤免疫。
开发免疫检查点抑制剂以控制免疫逃逸肿瘤。被最广泛研究的免疫检查点抑制剂为抗-CTLA-4，抗-PD-1，和抗-PD-L1单克隆抗体[18–20] (图1)它靶向T细胞调节通路扩增抗肿瘤免疫反应. 这些抑制剂在黑色素瘤，肾细胞癌，NSCLC，和膀胱UC中曽显示鼓舞人疗效。如同用免疫治疗对其他类型癌症情况，这些药物显示有限的反应率，但疗效对有些患者在实现长-持久获益已改变癌症治疗的模式。由于PD-1作用，PD-L1，和CTLA-4在抑制性癌发生中的里程碑的发现， 2017 Warren Alpert 基金会奖励被授予奖励至 Drs. T. Honjo，L. Chen，James P. Allison，和其同事荣誉他们的显著贡献咋在癌症免疫治疗领域中的显著贡献。本综述集中在FDA-批准的在尿路上皮癌中PD-1和PD-L1抑制剂.
3. 美国食品药品管理-批准的免疫检查点抑制剂在尿上皮癌
在2016年第一个被批准的为膀胱UC检查点抑制剂为atezolizumab(Tecentriq)，它是对曽接受基于铂化疗患者第二线治疗。反应率为15%左右与中位生存7.9个月。接着atezolizumab其他被批准药物包括durvalumab (Imfinzi)，nivolumab(Opdivo)，和avelumab (Bavencio)，而最后是pembrolizumab(Keytruda)。所有这些美国FDA-批准的药物被批准为治疗有局部晚期或转移UC患者，患者经受疾病进展基于铂化疗期间或后，或新用基于铂化疗辅助或辅助治疗的12个月内。这些药物的临床疗效，不良事件，和推荐用途为如下。
3.1. 疗效
Atezolizumab是在2016年5月18日被美国FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂，为患者经受不成功的第一线基于铂化疗的治疗(表1)。Atezolizumab是一个针对PD-L1检查点人IgG1k抗体。通过得到的IMvigor-210研究的结果，美国FDA-加速批准，一项310有UC患者多中心，单-臂试验。IMvigor-210分层研究按PD-L1表达水平在肿瘤-侵润免疫细胞患者有 UC。患者有≥5%的肿瘤-侵润包括肿瘤中免疫细胞被PD-L1染色被分类为一个PD-L1-阳性组。在这项研究中，总共100 (32%)和210 (68%)患者被分类为PD-L1阳性和PD-L阴性。试验排除有自身免疫病或那些需要全身免疫抑制药物患者。所有患者接受静脉每3周1200 mg的atezolizumab。疗效被实体肿瘤中反应标准版本1.1 (RECIST v1.1)评价。所有患者的客观反应率(ORR)为14.8% (表2)。 反应的中位时间范围从2.1至13.8个月。对患者有PD-L1 -阳性ORR相比那些阴性患者分别为26.0%和9.5%(表2) 。
表1：为尿道上皮癌治疗对US FDA-批准的PD-1/PD-L1抑制剂背景资料

所有是对患者有局部晚期或转移尿道癌和患者以前曽基于铂化疗
表2:在被美国FDA批准的有尿道癌疗效结局PD-1/PD-L1抑制剂试验所有被测试患者的癌

ORRDoR:中位反应时间；PFS:中位无进展生存；OS:中位总生存；HR:风险比值；CI:可信区间；NR:未达到；NE:不能估算；随访至少13周；∗∗随访至少6个月。
第二部分
Durvalumab是一种人源化IgG1k抗体也针对PD-L1检查点(表1)。在2017年5月1日美国FDA授权对durvalumab对有晚期或转移UC患者的治疗加速批准。这项批准是根据一项有UC患者曽不成功基于铂化疗一线患者单-臂研究。
最近，来自durvalumab 试验涉及191例有 UC患者结果已被更新[35]。Durvalumab(10 mg/kg每2周)被静脉给予患者。用RECIST v1.1 标准评价疗效 。反应的中位时间范围从0.9至19.9个月。试验还对有UC患者按PD-L1表达水平分层。对ORR，所有患者为(17.8%)，而PD-L1高表达患者和低(或阴性)表达组分别为(27.6%)和(5.1%)。中位OS，对所有患者为18.2月和PD-L1高表达和低(或阴性)表达组分别为20.0月和8.1月(表2)。
Avelumab为针对PD-L1检查点一个人IgG1抗体。在2017年5月9日根据开放，单-臂，多中心JAVELIN研究(表1)结果[37]，Avelumab接受美国FDA-加速批准。Avelumab was approved 为有UC患者的治疗患者有首次-基于铂化疗线后有疾病进展。在JAVELIN试验，患者静脉地接受avelumab (10 mg/kg每2周)直至疾病进展或不能耐受毒性。Avelumab给药前，所有患者接受抗组织胺和对乙酰氨基酚。ORRs分别随访至13-周(13.3%)和6-月(16.1%)。反应的中位时间范围从1.4至17.4个月(表2)。
Nivolumab是针对PD-1检查点一种人IgG4抗体。根据一项单-臂临床研究，CheckMate-275。在2017年2月2日美国FDA授权加速批准对nivolumab为UC不成功第一 -线基于铂化疗后(表1)。Nivolumab还是第一个免疫检查点抑制剂，在2017年6月4日欧盟批准为UC。在CheckMate-275试验中，nivolumab被给与至270例有UC(3 mg/kg每2周)患者直至疾病进展或不可耐受毒性。RECIST标准后ORR为19.6%。7例患者(2.6%)有完全缓解，而46(17%)有部分缓解。反应的中位时间为10.3个月，和中位总体生存(OS)为8.7个月(表2)。
Pembrolizumab是一个针对PD-1检查点的人源化IgG4抗体。Pembrolizumab是在2017年5月18日被美国FDA最后批准为有UC患者的治疗的免疫检查点抑制剂(表1)。此外对第二-线适应证的批准，pembrolizumab还接受美国FDA-加速批准为第一 -线适应证为 UC治疗。第一-和第二-线适应证被批准分别根据 KEYNOTE-052和KEYNOTE-045试验。在KEYNOTE-052试验，370例有UC患者 对基于顺铂化疗不合格的患者被纳入和给予pembrolizumab(200 mg每3周)。中位随访为7.8个月，而ORR为28.6%。反应的中位时间范围从1.4 to 17.8个月。在KEYNOTE-045试验，542例有UC患者被随机地赋予接受或pembrolizumab(200 mg每3周；)或研究者的选择的化疗方案(每3周)。这个试验在pembrolizumab-和化疗-治疗两组都产生的显著改善在中位OS和ORRs。中位OS为10.3和7.4个月在pembrolizumab-和化疗-治疗组分别(风险比值: 0.73; 95% CI: 0.59–0.91)。对pembrolizumab-和化疗治疗组ORRs分别为21%和11%。但是，两方案组间在无进展生存中未观察到显著差别(表2)。
3.2. 不良事件
表3 展示五个美国FDA-批准的PD-1/PD-L1抑制剂对有UC患者的不良事件。在约15–20%的治疗患者最常观察到治疗-相关不良事件包括疲乏，食欲减退，恶心，和肌肉骨骼疼痛。有三个PD-L1抑制剂治疗患者中报道尿道感染。在atezolizumab-，durvalumab-，和pembrolizumab-治疗组观察到便秘。此外，在atezolizumab-和durvalumab-治疗组分别报道发热和周边水肿；此外，pembrolizumab-治疗组有瘙痒和皮疹。腹泻被常见在PD-L1-和durvalumab-治疗患者。
表3:美国FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂在有尿道癌患者中的治疗-相关不良事件.

此外，免疫靶向药物可致在任何组织中免疫失调毒性，但主要地影响肺，肝，肠道，内分泌腺，和皮肤所致免疫-相关不良事件(IRAEs)。虽然严重的IRAEs是罕见，一旦发生，它们可能是危及生命如不适当地处理。表3列出检查点抑制剂-被治疗患者的常见IRAEs。所有五个检查点抑制剂-被治疗组可能有肺炎，肝炎，结肠炎。和内分泌病变(如，甲状腺病，肾上腺功能不全，垂体炎，和1型糖尿病)。在所有药物-治疗组除了atezolizumab-治疗相关组都被经常观察到肾炎和肾功能不全。在atezolizumab-和nivolumab-治疗组被观察到脑膜炎/脑炎和皮炎/皮疹。胰腺炎可能在atezolizumab-治疗组。在其他地方描述被检查点抑制剂所致IRAEs 的其他细节.
3.3. 推荐的用途
表1 展示美国FDA-批准对 UC治疗的免疫检查点抑制剂的推荐用途。这些抗体为静脉地给药。对atezolizumab，nivolumab，durvalumab，avelumab，和pembrolizumab的推荐剂量 和方案分别为1200 mg每3周，240 mg每2周，10 mg/kg每2周，10 mg/kg历时60-分钟输注每2周，和200 mg历时30-分钟输注每3周，直至疾病进展或不可耐受毒性。
4. 讨论
虽然上道尿路上皮癌(UTUC)被鉴定有分子学图形方法，是不同于对膀胱UC。免疫检查点抑制剂在UTUC和膀胱UC两者均表现有鼓舞人疗效。但是，仍保留许多担忧。例如，PD-L1表达的的主导作用在抗-PD-1/PD-L1 抗体的疗效中潜在的确切机制仍不清楚。此外，患者的遗传背景的影响，尤其是种属差异，需要进一步调查研究。
根据我们对相关文献的复习，以前研究没有提供在有UC患者中PD-1/PD-L1免疫检查点的核苷酸序列或蛋白质组分。治疗性单抗抑制剂上抗原-结合位点(抗体结合簇[paratopes])和检查点蛋白抗体-结合位点上(单抗原决定簇[epitopes])间相互关系仍不清楚。虽然如此，UC曽被鉴定为肿瘤有高和异质性突变负荷[52]。影响抗癌药疗效遗传体征的疗效的特征。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗对NSCLC的观察显示突变类型和药物疗效间关联转移的一个范例[paradigm]; 此外，甚至一个单一位点突变可能有对药物敏感性或抗力有实质上影响。有一个紧迫需要鉴定一种生物标志物作为临床结局预测为有UC患者能从抗-PD-1/PD-L1免疫治疗获益。
当前，PD-L1被关注作为一种生物标志物在PD-1/PD-L1抑制剂试验试验虽然PD-L1表达在PD-1/PD-L1抑制剂的治疗疗效的确切作用仍然存在矛盾争议。对临床实践，在有转移黑色素瘤或NSCLC患者的PD-L1 表达水平被典型地检查以确定患者对抗-PD-1/PD-L1免疫治疗是否适宜。对有UC患者，在atezolizumab和durvalumab试验VENTANA PD-L1 SP142和SP263分析分别被用于分类他们至PD-L1-阳性或PD-L1-阴性队列。那些试验表明，有较高PD-L1表达患者与那些有较低PD-L1表达比较改善疗效。但是，在技术，平台，多种多样的样品，肿瘤和免疫微环境和PD-L1表达-阳性截断值使在临床应用中做决定的标准复杂化。所以，对癌症患者的PD-L1-阳性和PD-L1-阴性组的分类通常是根据不同分析或截断值动力学地确定。当前，我们建议利用PD-L1表达水平对结局评估但不是对患者选择。因此，对抗-PD-1/PD-L1免疫治疗对临床实践，生物标志物分析的优化鉴定理想人群是至关重要的[57，58]。或者，有UC 患者根据他们的检查点的表位序列分层和然后应用表位的亚型发展相应的抗-PD-1/PD-L1 抗体可能对个体化和精准医学的优化有贡献。
另外，这些 PD-1/PD-L1抑制剂与其他抗癌药可能表现出协同效应延长患者的生存或减轻副作用。表4 显示选定的新或正在进行的PD-1/PD-L1抑制剂为UC治疗临床研究。那些干预为 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗用抗-CTLA-4 抗体，化疗药物，或放疗联合治疗。有些研究被设计发现生物标志物和PD-1/PD-L1抑制剂的效间相互关系，以及不同剂量水平的效应。它们的结果可能提供在未来与UC斗争战胜的战略。
表4: 为尿道癌治疗PD-1/PD-L1抑制剂选定的新或正在进行临床试验

在这个紧凑的，但全面审查，我们总结的背景资料五个美国FDA 批准的PD-1和PD-L1检查点抑制剂以及说明他们的作用机制(MOA)。我们概述它们的药物疗效，安全性和不良事件来自有UC患者的临床试验。这些治疗性抗体已显示鼓舞人心导致在他们的各自的 FDA-批准的试验和已给予新希望至那些经受晚期或转移UC患者。检查点抑制剂的进一步大规模临床试验将揭示优化给予这些药物和允许更多有UC患者从免疫治疗从治疗获益。
https://www.hindawi.com/journals/jir/2017/6940546/