部份中雷替曲塞文处方资料（仅供参考）
英文药名：Raltitrexed Injection
商标名称：Tomudex
药物名称：雷替曲塞粉针
分子式成分：
N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸
制剂规格：本品为白色冻干粉末，每瓶含雷替曲塞2 mg。
药理毒理
药理学研究表明，雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。
它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶，雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9nmol/L，短期给药为80nmol/L，而5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药IC50为330～5800nmol/L，短期给药为150000nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依赖于给药方案和剂量。
对176例晚期结肠直肠癌患者进行的II期临床试验，给予雷替曲塞3 mg/m2，每3周1次，有25.6%产生综合疗效，从治疗到病情进展平均时间为4.2周，存活期平均为11.2月。1300多例晚期结肠直肠癌患者的3项III期临床研究结果表明，雷替曲塞治疗组（每3周1次，每次3mg/m2）与5-氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸治疗组（5-氟尿嘧啶425mg/m2加甲酰四氢叶酸20 mg/m2或5-氟尿嘧啶400 mg/m2加甲酰四氢叶酸200 mg/m2，每天1次，连续5天，每4～5周重复1次），所产生的客观有效率相似，分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%，中位缓解时间分别为3.1～4.8和3.6～5.3个月，中位生存期分别为9.7～10.9和10.2～12.7个月。
药 动 学
患有不同程度实体瘤的患者给予本品3mg/m2治疗后，药物浓度与时间呈三室模型，Cmax的平均值为833μg/L，AUC为1090μg/L.h，分布相半衰期T1/2为0.8～3 h，最终消除半衰期T1/2γ为8.2～105h，与给药剂量无关。雷替曲塞主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2明显延长，AUC比正常肾功能患者增加2倍。
适 应 证：晚期直肠结肠癌的一线治疗。
不良反应
静脉滴注本品后常见副作用为血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少等，胃肠道副作用有恶心、呕吐、腹泻，头痛、失眠、皮疹等现象，一般患者耐受性良好，副作用发生率较低。
相互作用
未见本品与华法林、非甾体抗炎药的相互作用，建议本品不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用，与其他细胞毒药物联合用药的安全尚未确立。
用法用量
推荐给药剂量为每次3mg/m2，用25至250ml 0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴注15min以上，每3周重复给药1次。
药物过量
药物服用过量的产生严重的骨髓抑制等血液毒性和胃肠道毒性，应避免使用过量或遵医嘱，药物过量时可每6 h给予亚叶酸钙25 mg/m2。
注意事项
对本品过敏者及有严重并发症者禁用。孕妇及哺辱期妇女禁用。
本能只做单独给药，避免与其它药物混合使用。本品用0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液稀释后应避光保存，在24小时内使用。轻度和中毒肝损伤患者使用时无需调整本品剂量，但本品部分经粪便排泄，严重肝损伤患者使用时应注意。孕妇及哺辱期妇女禁用本品。儿童患者使用本品的安全性尚未确立，儿童慎用。
老年患者用药
药代动力学研究表明肾肾功能损伤的老年患者血浆清除率降低，可发生体内积蓄，应降低本品的剂量肌苷清除率在55～65 mL/min，应给予推荐剂量的75%，肌苷清除率在25～54 mL/min，应给予推荐剂量的50%，每4周重复给药1次。
Tomudex Trockensubstanz 2mg Vial
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Raltitrexedum.
Hilfsstoffe: Mannitolum, Dinatrii phosphas dodecahydricus.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Zur intravenösen Anwendung.
1 Durchstechflasche enthält 2 mg Raltitrexed.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Palliative Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms, wenn eine 5-FU/Leucovorin-Therapie nicht in Frage kommt. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit WHO Performance-Status 3 und 4 vor.
Dosierung/Anwendung
Tomudex muss vor der Anwendung rekonstituiert und weiter verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Erwachsene
Die Dosierung von Tomudex erfolgt anhand der berechneten Körperoberfläche, die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/m2 als intravenöse Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 Minuten.
Sofern keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auftreten, kann die Behandlung alle 3 Wochen wiederholt werden.
Eine Dosiserhöhung wird nicht empfohlen, da Dosen über 3 mg/m2 mit einer erhöhten Inzidenz von lebensbedrohlichen und fatalen toxischen Wirkungen einhergehen können.
Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus muss ein grosses Blutbild inklusive Differentialblutbild und Thrombozytenzahl erstellt und die Lebertransaminasen, das Serumbilirubin und das Serumkreatinin bestimmt werden.
Die Leukozyten sollten über 4'000/mm3, die Neutrophilen über 2'000/mm3 und Thrombozyten über 100'000/mm3 liegen.
Toxizität
Die Dosierung für die nächste Behandlung richtet sich nach der Schwere der gastrointestinalen (Diarrhö und Mukositis) und hämatologischen Toxizität (Neutropenie und Thrombozytopenie). Die nächste Behandlung darf erst erfolgen, wenn die toxischen Wirkungen vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten mit Anzeichen von gastrointestinaler Toxizität muss das grosse Blutbild mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
Basierend auf dem schlimmsten Grad gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität während des vorangegangenen Zyklus und, vorausgesetzt die toxischen Wirkungen sind vollständig abgeklungen, kann die Therapie mit folgender reduzierter Dosis fortgesetzt werden:
•Dosisreduktion um 25%: bei Patienten mit hämatologischer Toxizität vom WHO-Grad 3 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 2 (Diarrhö oder Mukositis).
•Dosisreduktion um 50%: bei Patienten mit hämatologischer Toxizität vom WHO-Grad 4 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder gastrointestinaler Toxizität vom Grad 3 (Diarrhö oder Mukositis).
Eine einmal erfolgte Dosisreduktion ist in allen folgenden Zyklen beizubehalten.
Bei jedem Auftreten gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 4 (Diarrhö oder Mukositis) oder bei gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 3 in Verbindung mit hämatologischer Toxizität WHO-Grad 4 ist die Behandlung mit Tomudex abzubrechen. Bei diesen Patienten sind unverzüglich unterstützende Massnahmen (inklusive intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Knochenmarksupport) einzuleiten. Aufgrund der präklinischen Daten kann auch die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden (siehe «Überdosierung»). Die Behandlung mit Tomudex soll bei diesen Patienten nicht wiederaufgenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, Tomudex sollte jedoch, wie andere Zytostatika auch, bei älteren Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird die Anwendung von Tomudex bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit abnormen Serumkreatinin-Werten muss vor Therapiebeginn und vor jedem Zyklus die Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet werden.
Bei Patienten mit normalem Serumkreatinin-Werten, bei denen durch Faktoren wie Alter oder Gewichtsverlust, das Serumkreatinin nicht mit der Kreatinin-Clearance korreliert, soll ebenfalls die Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet werden.
Bei einer Kreatinin-Clearance ≤65 ml/min ist die Dosis wie folgt zu anzupassen:

Kreatinin-Clearance	Dosis	Dosierungsintervall
>65 ml/min 55- 65 ml/min 25 - 54 ml/min <25 ml/min	3,0 mg/m2 2,25 mg/m2 1,5 mg/m2 keine Therapie	alle 3 Wochen alle 4 Wochen alle 4 Wochen nicht zutreffend

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Tomudex kontraindiziert.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Da jedoch ein Teil von Tomudex über den Stuhl ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») und die Prognose bei diesen Patienten meist schlecht ist, sollten die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierter Lebererkrankung soll Tomudex nicht angewendet werden, da keine Daten bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
•Stark reduzierter Performance Status.
•Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml/min).
•Schwere Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierte Lebererkrankung.
•Kinder und Jugendliche.
•Schwangerschaft, Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
•Gleichzeitige Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparaten, die diese Wirkstoffe enthalten (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Tomudex soll nur unter der Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden, damit toxische Effekte und unerwünschte Wirkungen (insbesondere Diarrhö) rasch erkannt und behandelt werden können (siehe „Dosierung/Anwendung").
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verminderter Knochenmarksfunktion, schlechtem Allgemeinzustand oder nach vorangegangener Radiotherapie.
Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Tomudex. Da die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt und die Plasma-Clearance von Raltitrexed bei Nierenfunktionsstörungen reduziert ist, kann Raltitrexed bei älteren Patienten akkumulieren. Eine sehr sorgfältige Überwachung hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Wirkungen, insbesondere Anzeichen gastrointestinaler Toxizität (Diarrhö und Mukositis) und Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen), ist angezeigt und gegebenenfalls sollte die Dosis reduziert und/oder verschoben werden.
Da ein Teil von Tomudex via Stuhl ausgeschieden wird (siehe „Pharmakokinetik”), sollten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebefunktionsstörung mit besonderer Vorsicht behandelt und die Transaminasen sollten regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus und dekompensierter Lebererkrankung ist eine Behandlung mit Tomudex nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Übelkeit und Erbrechen sind gewöhnlich mild (WHO-Grad 1 und 2), treten meist in der ersten Woche nach der Verabreichung von Tomudex auf und sind mit Antiemetika kontrollierbar.
Die Diarrhö ist normalerweise leicht bis mittelschwer (WHO-Grad 1 und 2) und kann jederzeit nach der Verabreichung von Tomudex auftreten. Es wurde jedoch auch schwere Diarrhö (WHO-Grad 3 und 4) beobachtet. Diese kann mit hämatologischer Suppression, insbesondere Leukopenie (vor allem Neutropenie) einhergehen. Abhängig vom Grad der Toxizität kann ein Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diarrhö und Erbrechen können schwerwiegend sein und unbehandelt zu Dehydratation, Hypovolämie und Nierenfunktionsstörungen führen.
Gastrointestinale Blutungen können mit Mukositis und/oder Thrombozytopenie einhergehen.
Bei Patienten mit Diarrhö, Dehydratation und reduziertem Allgemeinzustand soll das Kreatinin regelmässig bestimmt werden.
Auch ohne Ulkusvorgeschichte wurden unter der Therapie mit Tomudex vereinzelt schwere Magen- und/oder Duodenalulzera beobachtet. Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, sollten deshalb engmaschig überwacht werden.
Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach vermieden werden, wenn einer der beiden Partner mit Tomudex behandelt wird (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bei der Handhabung von Tomudex sollten die bei zytotoxischen Arzneimitteln üblichen Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Interaktionen
Es wurden keine spezifischen klinischen Interaktionssstudien beim Menschen durchgeführt.
Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparate, die diese Wirkstoffe enthalten, dürfen nicht unmittelbar vor oder während einer Tomudex-Gabe verabreicht werden, da sie die Wirkung beeinträchtigen können.
Tomudex wird zu 93% an Plasmaproteine gebunden. Obwohl es daher mit anderen, stark proteingebundenen Wirkstoffen interagieren könnte, wurde in vitro keine Verdrängungsinteraktion mit Warfarin beobachtet. Vorhandene Daten lassen vermuten, dass eine aktive tubuläre Sekretion zur renalen Ausscheidung von Raltitrexed beiträgt, so dass möglicherweise eine Interaktion mit anderen aktiv ausgeschiedenen Wirkstoffen wie z.B. nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) besteht. Aus den vorliegenden klinische Daten ergeben sich jedoch keine Hinweise auf klinisch signifikante Interaktionen zwischen Tomudex und NSAIDs, Warfarin oder anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.
Zurzeit liegen keine Erfahrungen in Bezug auf eine Kombinationstherapie mit Tomudex und anderen Zytostatika vor. Klinische Studien zur Anwendung von Tomudex in Kombination mit anderen Chemotherapien sind zurzeit am Laufen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Tomudex ist kontraindiziert bei Schwangeren und bei Frauen, die während der Behandlung schwanger werden könnten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Therapiebeginn die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und sechs Monate darüber hinaus müssen bei diesen Frauen geeignete kontrazeptive Massnahmen getroffen werden.
Männer sollen während der Tomudex Behandlung und mindestens 6 Monate darüber hinaus keine Kinder zeugen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übertritt. Tomudex darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Während und nach der Behandlung mit Tomudex können Unwohlsein und Asthenie auftreten. Daher kann, solange diese Symptome anhalten, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
Unerwünschte Wirkungen
Tomudex kann, wie andere Zytostatika, mit bestimmten unerwünschten Wirkungen in einhergehen. Diese betreffen vor allem das hämatopoetische System, die Leberenzyme und den Gastrointestinaltrakt.
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, welche bei einer Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit Tomudex beobachtet wurden, aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Cellulitis, Sepsis, grippeähnliche Symptome.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (insbesondere Neutropenie; 21%), Anämie (16%).
Häufig: Thrombozytopenie.
Leukopenie (vor allem Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie, allein oder in Kombination, sind normalerweise leicht bis mittelschwer, treten in der ersten oder zweiten Woche nach Behandlung auf und bilden sich ab der dritten Woche zurück.
Schwere Leukopenien (vor allem Neutropenie) (WHO- Grad 3-4) und Thrombozyotpenien von WHO- Grad 4 können auftreten. Sie können lebensbedrohlich sein oder zum Tode führen, vor allem, wenn sie mit gastrointestinaler Toxizität einhergehen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (26%)
Häufig: Gewichtsabnahme, Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Hypertonie (gewöhnlich Muskelkrämpfe), Geschmacksstörungen.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (57%), Diarrhö (36%), Erbrechen (35%), Abdominalschmerzen (17%), Obstiptation (13%),
Häufig: Stomatitis, Dyspepsie, Ulcera der Mundschleimhaut.
Unbekannt (aus Spontanberichten): gastrointestinale Blutungen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: erhöhte AST (14%), erhöhte ALT (14%)
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (14,3%).
Häufig: Alopezie, Pruritus, Schwitzen.
Gelegentlich: Desquamation.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (46%), Fieber (20%), Mukositis (12%).
Häufig: Periphere Ödeme, Schmerzen, Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase.
Asthenie und Fieber sind normalerweise leicht bis mittelschwer, treten in der ersten Woche nach Verabreichung von Tomudex auf und sind reversibel. Schwere Asthenie kann auftreten und kann mit Unwohlsein und grippeähnlichen Symptomen einhergehen.
Überdosierung
Es gibt kein klinisch geprüftes Antidot. Bei einer versehentlichen Überdosierung kann aufgrund der präklinischen Daten die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden. Aus der klinischen Erfahrung mit anderen Folsäure-Analoga kann Leucovorin in einer Dosis von 25 mg/m2 intravenös alle 6 Stunden bis zum Rückgang der Symptome gegeben werden. Nimmt das Zeitintervall zwischen Tomudex und Leucovoringabe zu, könnte die Wirksamkeit als Antidot vermindert werden.
Eine Überdosis wird wahrscheinlich die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen in schwerwiegenderer Form verursachen. Die Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität überwacht werden. Die üblichen unterstützenden Massnahmen sollten eingeleitet und Beschwerden symptomatisch behandelt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BA03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Raltitrexed ist ein Folsäure-Analogon. Im Unterschied zu anderen Antimetaboliten (wie z.B. 5-Fluorouracil oder Methotrexat) beruht seine potente Wirkung auf einer direkten und spezifischen Hemmung der Thymidilat-Synthetase (TS). Diese ist ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Thymidintriphosphat, einem Nukleotid, welches ausschliesslich für die DNA-Synthese gebraucht wird. Die TS-Hemmung führt zu einer Fragmentierung der DNA und damit zum Zelltod. Raltitrexed wird über einen Folattransporter (reduced folate carrier) in die Zelle aufgenommen und dort enzymatisch in Polyglutamat-Derivate überführt. Das polyglutamierte Raltitrexed verbleibt in der Zelle und führt zu einer verstärkten und verlängerten TS-Hemmung, d.h. es resultiert eine erhöhte Antitumorwirkung in der Zelle. Die Polyglutamat-Derivate könnten infolge ihrer verlängerten Verweildauer im gesunden Gewebe zu einer erhöhten Toxizität beitragen.
Klinische Wirksamkeit
Das Überleben unter der Therapie mit Tomudex war in zwei von drei Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms vergleichbar mit 5-FU/Leucovorin und in einer der drei Studien signifikant kürzer als unter 5-FU/Leucovorin.
Pharmakokinetik
Distribution
Nach einer i.v. Injektion von 3mg/m2 Tomudex wurden folgende Werte gemessen: Cmax= 656 ng/ml, AUC0-¥= 1856 ng∙h/ml und Vss= 548 l. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen verabreichter Dosis und Maximalkonzentration; in Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde nach Mehrfachdosierungen (einmal alle 3 Wochen) keine klinisch relevante Kumulation des Wirkstoffes im Plasma nachgewiesen. Die Proteinbindung beträgt 93%.
Metabolismus/Elimination
Raltitrexed wird intrazellulär in Polyglutamat-Derivate überführt und unverändert ausgeschieden. Es wird nicht metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin und zu geringem Anteil über die Fäzes. Ca. 15% der radioaktiv markierten Dosis werden innerhalb von 10 Tagen, rund die Hälfte innerhalb 29 Tagen ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass ein Teil der Dosis über längere Zeit im Gewebe zurückbleibt, wahrscheinlich als Polyglutamat-Derivate. Spuren von radioaktiv markierter Substanz wurden am Tag 29 in den Erythrozyten gefunden. Der Plasmaspiegel-Verlauf ist triphasisch, auf eine schnelle initiale Elimination (t 1/2 β= 1,79 h) folgt eine langsame terminale Phase (t 1/2 γ= 198 h). Die totale Clearance beträgt 51,6 ml/min, die renale Clearance 25,1 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Parameter sind unabhängig vom Alter und Geschlecht, Werte für Kinder wurden nicht bestimmt. Eine milde bis mittelschwere Leberinsuffizienz führte zu einer geringen Reduktion (<25%) der Plasma-Clearance. Eine milde bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 25-65 ml/min) vermindert die Plasma-Clearance signifikant um rund 50% (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Präklinische Daten
Die perivaskuläre Toleranz wurde in Tierstudien geprüft, dabei wurden keine signifikanten irritierenden Reaktionen beobachtet.
Akute Toxizität
Die LD50-Werte betragen >500 mg/kg für die Maus und 875-1249 mg/kg für die Ratte. Bei der Maus führten Dosierungen von ≥750 mg/kg zum Tod durch allgemeine Vergiftung.
Chronische Toxizität
Die beobachteten Toxizitäten bei einer einmonatigen kontinuierlichen oder sechsmonatigen intermittierenden Infusion bei der Ratte waren ausschliesslich auf die zytotoxische Wirkung von Tomudex zurückzuführen. Zielorgane waren der Gastrointestinaltrakt, das Knochenmark und die Testes. In vergleichbaren Studien beim Hund zeigten kumulative Gaben in klinischer Dosierung nur pharmakologisch bedingte Veränderungen im proliferierenden Gewebe; die Zielorgane beim Hund waren also mit jenen bei der Ratte vergleichbar.
Mutagenität
Tomudex war nicht mutagen im Ames Test und zusätzlichen Untersuchungen an E. coli und Hamster-Ovarialzellen. In humanen Lymphozyten wurden vermehrt Chromosomenschäden festgestellt. Dieser Effekt konnte durch Thymidinzusatz vermindert werden, hängt also mit der antimetabolischen Wirkung von Raltitrexed zusammen. Eine In-vivo-Mikronukleus-Studie bei der Ratte zeigte, dass Tomudex, in zytotoxischer Dosis verabreicht, Chromosomenschäden im Knochenmark verursacht.
Reproduktionstoxikologie
Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Bei trächtigen Ratten verursachte Tomudex Embryo-Letalität und fetale Abnormitäten.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential von Tomudex wurde nicht untersucht.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Zurzeit liegen keine Daten zu Inkompatibilitäten vor.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (bei 2-8 °C) bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
Die zubereiteten Infusionslösungen können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, sie müssen aber innert 24 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).
Für rekonstituierte und verdünnte Lösungen ist kein Lichtschutz erforderlich.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatikahinweis
Bei der Handhabung von Tomudex, der Rekonstitution und Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung der Infusionslösung
Tomudex unter aseptischen Bedingungen mit 4 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auflösen. Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 0.5 mg Raltitrexed pro ml.
Nach der Rekonstitution wird die berechnete Dosis mit 50 bis 250 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glucoselösung verdünnt und als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht.
Tomudex enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden (siehe «Haltbarkeit»).
Angebrochene Durchstechflaschen oder Infusionslösungen nicht lagern.
Nicht gebrauchte Lösungen und Resten fachgerecht entsorgen.
Zulassungsnummer
53536 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Ospedalia AG, 6331 Hünenberg.
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注：以下产品不同国家产品，不同价格，采购以咨询为准
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产地国家：瑞士 
原产地英文商品名:
Tomudex Trockensubstanz 2mg Vial
原产地英文药品名:
Raltitrexed
中文参考商品译名:
Tomudex冻干粉注射剂 2毫克/瓶 1瓶
中文参考药品译名:
雷替曲塞
生产厂家英文名:
Ospedalia AG

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产地国家：英国
原产地英文商品名:
Tomudex Injection 2mg/vial 1vial
原产地英文药品名:
Raltitrexed
中文参考商品译名:
Tomudex冻干粉注射剂 2毫克/瓶 1瓶
中文参考药品译名:
雷替曲塞
生产厂家英文名:
Hospira UK Ltd

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产地国家：澳大利亚 
原产地英文商品名:
Tomudex Injection 2mg/1vial
原产地英文药品名:
raltitrexed
中文参考商品译名:
Tomudex冻干粉注射剂 2毫克/瓶
中文参考药品译名:
雷替曲塞
生产厂家英文名:
Hospira