OEMéd

Composition

Principes actifs: indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol et glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium.

Excipients: lactose, colorant: E102, excip. pro caps.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Présentation

Poudre pour inhalation en gélules.

Gélules incolores transparentes pourvues d'un capuchon jaune transparent contenant 110/50 µg de poudre blanche pour inhalation avec inscription de couleur bleue «IGP110.50» au-dessous de deux barres bleues et logo de la firme en noir.

Quantité de principe actif

Gélules contenant 143 µg de maléate d'indacatérol correspondant à 110 µg d'indacatérol et 63 µg de bromure de glycopyrronium correspondant à 50 µg de glycopyrronium.

La dose administrée (c.-à-d. la dose délivrée par l'embout buccal de l'inhalateur Ultibro Breezhaler) est de 85 µg d'indacatérol et de 43 µg de glycopyrronium.

Indications/Possibilités d’emploi

Ultibro Breezhaler est indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien chez les patients symptomatiques avec une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez qui un traitement en monothérapie par LAMA ou LABA à faible dose n'est pas suffisant.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Adultes

La dose recommandée est d'une inhalation du contenu d'une gélule de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour à l'aide de l'inhalateur Ultibro Breezhaler.

Groupes de patients particuliers

Troubles de la fonction rénale

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère et chez les patients dialysés en insuffisance rénale terminale, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée chez des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré aux patients de moins de 18 ans.

Patients âgés

Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

Mode et durée de l'administration

Les gélules d'Ultibro Breezhaler ne doivent être utilisées qu'en inhalation orale et uniquement à l'aide de l'inhalateur Ultibro Breezhaler. Les gélules d'Ultibro Breezhaler ne doivent pas être avalées (voir «Surdosage»).

Ultibro Breezhaler doit être inhalé une fois par jour, toujours à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être inhalée le plus rapidement possible. Les patients doivent être avertis de ne pas inhaler plus d'une dose par jour.

Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent toujours être conservées dans les plaquettes thermoformées, à l'abri de l'humidité, et ne doivent en être retirées qu'IMMEDIATEMENT AVANT L'EMPLOI (voir «Remarques particulières»).

Lors de la prescription d'Ultibro Breezhaler, on instruira les patients quant à l'utilisation correcte de l'inhalateur. On demandera aux patients qui ne ressentent aucune amélioration de leur respiration s'ils avalent leur médicament au lieu de l'inhaler.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'indacatérol, au lactose ou à l'un des autres excipients.

Mises en garde et précautions

Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré en même temps que des préparations contenant des agonistes bêta-adrénergiques à longue durée d'action ou des antagonistes muscariniques à longue durée d'action (classes de substances auxquelles appartiennent aussi les composants d'Ultibro Breezhaler (voir «Interactions»).

Asthme

Ultibro Breezhaler ne doit pas être utilisé en cas d'asthme, car on ne dispose d'aucune donnée dans cette indication. Les agonistes bêta₂-adrénergiques  à longue durée d'action peuvent, s'ils sont administrés dans le cadre d'un traitement de l'asthme, augmenter le risque d'effets indésirables graves liés à l'asthme, y compris de décès dû à l'asthme.

N'est pas destiné au traitement de symptômes aigus

Ultibro Breezhaler n'est pas indiqué dans les épisodes de bronchospasmes aigus.

Hypersensibilité à l'indacatérol

Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'inhalation d'indacatérol, l'un des composants d'Ultibro Breezhaler. En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier troubles respiratoires ou de la déglutition, œdème de la langue, des lèvres et du visage, urticaire, éruption cutanée), il faut interrompre immédiatement le traitement d'Ultibro Breezhaler et introduire une autre thérapie.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout autre traitement inhalé, l'utilisation d'Ultibro Breezhaler peut aussi déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement fatal. En cas de bronchospasme paradoxal, il faut interrompre immédiatement le traitement d'Ultibro Breezhaler et introduire une autre thérapie.

Effets anticholinergiques associés au glycopyrronium

Comme avec les autres anticholinergiques, la prudence et la retenue sont de mise en cas d'administration d'Ultibro Breezhaler à des patients atteints de glaucome à angle fermé, présentant un risque accru de rétention urinaire ou des maladies cardiovasculaires sévères préexistantes.

On attirera l'attention des patients sur les symptômes et les signes de glaucome aigu à angle fermé et on leur conseillera, s'ils observent de tels symptômes ou signes, d'interrompre le traitement d'Ultibro Breezhaler et de contacter immédiatement leur médecin.

Patients avec insuffisance rénale sévère

Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 ml/min/1.73m²), y compris les patients en insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne doit être administré que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir «Pharmacocinétique»). Ces patients requièrent une surveillance étroite à la recherche d'effets indésirables éventuels.

Effets systémiques

Comme avec les autres agonistes bêta₂-adrénergiques, la prudence est de mise lors de l'administration d'Ultibro Breezhaler à des patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Cette remarque s'applique principalement aux patients présentant une insuffisance coronarienne, un infarctus aigu du myocarde, des troubles du rythme cardiaque ou une hypertension artérielle ainsi qu'aux patients souffrant d'épilepsie ou atteints de thyréotoxicose, ainsi qu'aux patients répondant de manière particulièrement forte aux agonistes bêta₂-adrénergiques.

Comme les autres médicaments bêta₂-adrénergiques inhalés, Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré à des doses ni à des fréquences plus élevées que celles recommandées.

Effets des agonistes bêta-adrénergiques sur le système cardiovasculaire

Comme les autres agonistes bêta₂-adrénergiques, Ultibro Breezhaler peut aussi influencer de manière cliniquement significative le système cardiovasculaire de certains patients. Ces effets peuvent se manifester sous la forme d'une accélération de la fréquence cardiaque, d'une augmentation de la tension artérielle et/ou d'autres symptômes. En cas de survenue de tels effets, une interruption du traitement peut être nécessaire. Les agonistes bêta-adrénergiques peuvent aussi induire des modifications du tracé ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT ou un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces modifications n'est cependant pas établie.

Un examen des patients BPCO quant à la présence de troubles cardiovasculaires concomitants est nécessaire avant la prescription d'un traitement à long terme avec un bêta-agoniste tel qu'Ultibro Breezhaler. Il est en l'occurrence également recommandé de procéder à un examen ECG et de spécifiquement évaluer la possibilité d'un allongement de l'intervalle QTc.

Dans les essais cliniques avec Ultibro Breezhaler, les patients avec une coronaropathie instable, une insuffisance cardiaque gauche, un infarctus du myocarde récent, des arythmies (à l'exception de la fibrillation auriculaire) ou allongement de l'intervalle QTc (Fridericia) étaient exclus. Une prudence particulière est de mise chez ces patients ou ceux prenant un traitement contenant des principes actifs susceptibles d'allonger l'intervalle QTc (voir «Interactions»).

Hypokaliémie lors de l'administration d'agonistes bêta

Les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie marquée, susceptible de provoquer des effets indésirables cardiovasculaires. La baisse de la kaliémie est habituellement passagère et ne requiert pas de supplémentation. Chez les patients avec BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être renforcée par l'hypoxie et les traitements concomitants, ce qui augmente la tendance aux arythmies cardiaques (voir «Interactions»).

On n'a pas observé d'effets cliniquement significatifs d'une hypokaliémie lors des études cliniques avec Ultibro Breezhaler aux doses thérapeutiques recommandées (voir «Pharmacocinétique»).

Hyperglycémie lors de l'administration d'agonistes bêta

L'inhalation de fortes doses d'agonistes bêta₂-adrénergiques peut entraîner une élévation de la glycémie. Il convient donc de surveiller étroitement la glycémie chez les diabétiques au début d'un traitement par Ultibro Breezhaler. Lors de l'expérimentation clinique, la proportion de patients avec des modifications cliniquement significatives de la glycémie sous Ultibro Breezhaler était supérieure (4.1%) à celle observée dans le groupe placebo (2.3%). Ultibro Breezhaler n'a pas été testé chez des patients souffrant d'un diabète sucré insuffisamment contrôlé.

Excipients

Ultibro Breezhaler contient du lactose et ne doit donc pas être utilisé chez les patients atteints d'un déficit sévère en lactase ou d'une galactosémie.

Interactions

L'utilisation simultanée d'indacatérol et de glycopyrronium par inhalation orale, dans les conditions d'état stationnaire, n'a pas influencé la pharmacocinétique (PC) des principes actifs respectifs.

Aucune étude spécifique n'a été menée pour rechercher des interactions médicamenteuses avec Ultibro Breezhaler. Les informations concernant d'éventuelles interactions lors de l'utilisation d'Ultibro Breezhaler reposent sur le potentiel d'interactions de chacun des deux principes actifs.

Interactions avec l'indacatérol

Aucune étude spécifique n'a été menée pour rechercher des interactions médicamenteuses avec Ultibro Breezhaler. Les informations concernant d'éventuelles interactions reposent sur le potentiel d'interactions de chacun des deux principes actifs.

Interactions prévisibles justifiant une non-recommandation de traitement concomitant:

Bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent atténuer ou bloquer l'action des agonistes bêta₂-adrénergiques.

Ultibro Breezhaler ne devrait par conséquent pas être administré en même temps que des bêtabloquants (y compris sous forme de collyres), à moins que l'administration de ceux-ci soit cliniquement absolument nécessaire. Le cas échéant, on privilégiera les bêtabloquants cardiosélectifs, même si leur emploi impose aussi la prudence.

Médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT

Comme avec les autres agonistes bêta₂-adrénergiques, la prudence est de mise lors de l'administration d'Ultibro Breezhaler à des patients sous inhibiteurs de la monoamine-oxydase, antidépresseurs tricycliques ou sous médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, car les effets de ces substances sur l'intervalle QT pourraient être renforcés. Les médicaments allongeant l'intervalle QT pourraient augmenter le risque d'arythmie ventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Sympathicomimétiques

L'administration simultanée de sympathicomimétiques (seuls ou sous forme d'associations) pourrait renforcer les effets indésirables de l'indacatérol (voir «Mises en garde et précautions»).

Hypokaliémie

Le traitement simultané avec des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium, pourrait renforcer une hypokaliémie éventuelle due aux agonistes bêta₂-adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions métaboliques et interactions liées aux transporteurs

Le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) (c.-à-d. kétoconazole, érythromycine, vérapamil et ritonavir) induisent une augmentation d'un facteur 1.4 à 2 de l'AUC, ainsi qu'une augmentation d'un facteur 1.5 de la Cmax. L'expérience en matière de sécurité acquise au cours d'essais cliniques sur l'indacatérol à des doses de 600 µg sur une période allant jusqu'à un an n'a suggéré la présence d'aucun risque particulier, si bien que l'on peut douter de la signification clinique de ces interactions.

Interactions avec le glycopyrronium

Les études in vitro n'ont pas apporté d'éléments permettant de conclure à une action inductrice ou inhibitrice du glycopyrronium sur le métabolisme d'autres substances ou processus impliquant des transporteurs de principe actif.

Anticholinergiques

L'utilisation concomitante d'Ultibro Breezhaler avec d'autres préparations inhalées contenant un anticholinergique n'a pas fait l'objet d'études et n'est donc pas recommandée, comme c'est d'ailleurs le cas avec d'autres médicaments contenant des  anticholinergiques.

Interactions significatives

Cimétidine ou autres inhibiteurs du transport de cations organiques

Dans un essai clinique chez des volontaires sains, l'administration de cimétidine, un inhibiteur du transport de cations organiques contribuant probablement à l'élimination rénale du glycopyrronium, a donné lieu à une augmentation de 22% de l'exposition totale (AUC) du glycopyrronium, tandis que la clairance rénale a diminué de 23%. Compte tenu de l'amplitude de cet effet, on ne devrait pas s'attendre à une interaction cliniquement significative lors de l'administration simultanée de glycopyrronium et de cimétidine ou d'autres inhibiteurs du transport de cations organiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Ultibro Breezhaler ni sur l'administration d'indacatérol ou de glycopyrronium durant la grossesse.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat on n'a pas constaté d'effets sur l'embryon ou le fœtus pour aucune des doses d'Ultibro Breezhaler administrées. L'indacatérol administré par voie sous-cutanée n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Après l'administration à des lapins, l'indacatérol a donné lieu à des signes suggérant l'existence d'une toxicité de reproduction sous la forme d'une incidence augmentée de modifications du squelette (voir «Données précliniques»). Le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets tératogènes après inhalation par des rats ou des lapins (voir «Données précliniques»). Chez les femelles portantes soumises à une césarienne, les concentrations plasmatiques ombilicales de bromure de glycopyrronium mesurées 86 minutes après une injection intramusculaire unique étaient basses, de 0.006 mg/kg.

Le risque éventuel chez l'homme n'est pas connu. Comme on ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les femmes enceintes, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice attendu chez la patiente le justifie compte tenu du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'indacatérol et/ou le glycopyrronium passe dans le lait maternel humain. On a néanmoins isolé de l'indacatérol et du glycopyrronium (y compris des métabolites) dans le lait de rates allaitantes. L'administration d'Ultibro Breezhaler durant l'allaitement ne doit donc être envisagée que si le bénéfice attendu chez la patiente dépasse le risque potentiel pour le nouveau-né (voir «Données précliniques»).

Contractions et accouchement

Informations sur l'indacatérol

Comme avec les autres agonistes bêta₂ adrénergiques, Ultibro Breezhaler peut aussi affaiblir les contractions en raison de son effet myorelaxant sur la musculature lisse de l'utérus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'Ultibro Breezhaler sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudiée.

Effets indésirables

Le profil de sécurité d'Ultibro Breezhaler se fonde sur les expériences faites avec Ultibro Breezhaler et ses composants.

Résumé du profil de sécurité

Les expériences en matière de sécurité d'Ultibro Breezhaler se basent sur des données d'utilisation de doses thérapeutiques recommandées (110/50 µg) sur des périodes allant jusqu'à 15 mois.

Le profil de sécurité est marqué par les symptômes anticholinergiques et bêta-adrénergiques typiques associés aux deux composants du médicament. La toux et les douleurs bucco-pharyngées (y compris des irritations de la gorge) figuraient parmi les autres effets indésirables les plus fréquents associés au médicament (fréquence rapportée ≥3% et supérieure au groupe placebo).

Le profil d'effets indésirables d'Ultibro Breezhaler aux doses recommandées chez les patients avec BPCO a mis en évidence des effets systémiques sous la forme d'une stimulation bêta₂-adrénergique. Les changements de fréquence cardiaques moyens étaient inférieurs à un battement par minute. Les cas de tachycardie étaient rares et leur fréquence n'était pas supérieure à celle sous placebo.

Les effets indésirables survenus au cours des 6 premiers mois de deux études pivot de phase III cumulées d'une durée de 6 et 12 mois respectivement, sont listés par classes de systèmes d'organes MedDRA (base de données principale contenant les données de sécurité à 6 mois). Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence à l'intérieur de chaque système d'organes sur la base du groupe sous Ultibro Breezhaler, les réactions les plus fréquentes figurant en tête. A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité. Pour chacun des effets indésirables la catégorie de fréquences correspondante est par ailleurs mentionnée selon la convention (CIOMS III) suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), y compris «cas isolés».

Ultibro Breezhaler a induit des effets indésirables comparables à ses composants. Comme Ultibro Breezhaler contient de l'indacatérol et du glycopyrronium, on peut s'attendre à ce que le genre et la sévérité des réactions indésirables associées à chacun de ses composants soient les mêmes lors de l'utilisation de la préparation combinée.

Effets indésirables sous Ultibro Breezhaler dans deux essais cliniques contrôlés par placebo.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.

Fréquents: rhinopharyngite, infection des voies urinaires, sinusite, rhinite.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diabète et hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: insomnies.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensations de vertiges, céphalées.

Occasionnel: paresthésies.

Affections oculaires

Occasionnel: glaucome*.

Affections cardiaques

Occasionnels: cardiopathie ischémique, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, douleurs bucco-pharyngées, y compris irritations de la gorge.

Occasionnel: épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: dyspepsie, caries dentaires.

Occasionnel: sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit/éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur.

Occasionnels: spasmes musculaires, myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: obstruction vésicale et rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: pyrexie*, douleurs thoraciques.

Occasionnels: œdèmes périphériques, fatigue.

* Nouveaux effets indésirables observés sous Ultibro Breezhaler, mais non observés sous ses composants administrés en monothérapie.

Informations complémentaires relatives aux composants isolés

Des cas de gastro-entérite, de douleurs aux extrémités et de bronchospasme paradoxal ont été rapportés avec les composants isolés, mais pas sous Ultibro Breezhaler, dans les deux essais contrôlés par placebo, raison pour laquelle ils ne figurent pas dans les effets indésirables listés ci-dessus.

Description de certains effets indésirables sélectionnés

L'effet anticholinergique le plus fréquent était la sécheresse buccale (0.6% vs 0.3% sous placebo). Cet effet indésirable a toutefois été rapporté plus rarement sous Ultibro Breezhaler que sous glycopyrronium en monothérapie. La sécheresse buccale était dans la majorité des cas d'intensité légère et selon toute vraisemblance liée au traitement; aucun cas grave n'a été rapporté. La toux était fréquente, mais en règle générale d'intensité faible.

Quelques effets indésirables graves apparus lors de l'utilisation en monothérapie de l'indacatérol sont connus, en particulier des cas de réactions d'hypersensibilité et de cardiopathie ischémique. Les fréquences des réactions d'hypersensibilité et des cardiopathies ischémiques annoncées sous Ultibro Breezhaler étaient de 0.1% vs 0.0% sous placebo et de 0.4% vs 0.3% sous placebo respectivement.

Groupes de patients particuliers

Chez les patients de plus de 75 ans, la fréquence des infections urinaires était plus élevée sous Ultibro Breezhaler que sous placebo (3.5% vs 2.8%).

Surdosage

Informations concernant Ultibro Breezhaler

On ne dispose d'aucune information concernant un surdosage cliniquement significatif d'Ultibro Breezhaler. Un surdosage pourrait induire des effets correspondant aux effets de surdosage typiques d'agonistes bêta₂-adrénergiques, par ex. tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmie ventriculaire, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, ou pourrait produire des effets anticholinergiques, tels qu'hypertension intraoculaire (à l'origine de douleurs oculaires, de troubles de la vision et d'yeux rouges), constipation ou troubles mictionnels et d'exonération. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'Ultibro Breezhaler. Des traitements symptomatiques et adjuvants sont indiqués dans de tels cas. Une hospitalisation peut être nécessaire dans les cas graves. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement des effets bêta₂-adrénergiques, mais uniquement avec une prudence extrême et sous l'étroite surveillance d'un médecin, car l'administration de bêtabloquants peut donner lieu à des bronchospasmes.

Informations concernant l'indacatérol

Chez les patients avec BPCO, des doses uniques de 3'000 µg étaient associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle systolique, ainsi qu'un allongement de l'intervalle QTc.

Informations concernant le glycopyrronium

L'inhalation orale répétée de glycopyrronium à des doses totales de 100 et 200 µg une fois par jour durant 28 jours a été bien tolérée par les patients avec BPCO.

En raison de la faible biodisponibilité orale (environ 5%), il est improbable que l'ingestion accidentelle de capsules de glycopyrronium conduise à une intoxication aiguë.

Les concentrations plasmatiques maximales et l'exposition systémique totale après l'injection intraveineuse de 150 µg de bromure de glycopyrronium (correspondant à 120 µg de glycopyrronium) à des volontaires sains étaient respectivement 50 fois et 6 fois supérieures aux valeurs correspondantes à l'état d'équilibre (steady state) après l'administration de la dose de glycopyrronium recommandée (50 µg une fois par jour). Ces doses étaient bien tolérées.

Propriétés/Effets

Code ATC: R03AL04

Ultibro Breezhaler

Compte tenu des différences de mécanismes d'action entre l'indacatérol et le glycopyrronium, qui agissent sur des récepteurs différents et par des voies différentes pour produire la relaxation des petits muscles, les deux principes actifs produisent des effets synergiques lorsqu'ils sont administrés sous la forme combinée Ultibro Breezhaler.

Indacatérol

L'indacatérol est un agoniste bêta₂-adrénergique d'«ultra» longue durée d'action à une dose par jour. L'action pharmacologique des agonistes bêta₂-adrénergiques, y compris l'indacatérol, est au moins partiellement due à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine-triphosphate (ATP) en 3', 5'-adénosine monophosphate cyclique (monophosphate cyclique). Une augmentation de la concentration d'AMP cyclique induit une relaxation de la musculature lisse des bronches.

Lors de l'inhalation, l'indacatérol agit localement au niveau du poumon comme un bronchodilatateur. Dans une bronche humaine isolée, l'effet de l'indacatérol est rapide et prolongé.

Les récepteurs bêta₂-adrénergiques sont certes les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse des bronches, tandis que les récepteurs bêta₁-adrénergiques prédominent au niveau du cœur chez l'homme; il n'en reste pas moins que l'on trouve également dans le cœur des récepteurs bêta₂-adrénergiques où ils représentent 10% à 50% de l'ensemble des récepteurs adrénergiques. La fonction exacte des récepteurs bêta₂-adrénergiques cardiaques n'est pas connue, mais leur présence laisse supposer que même les agonistes bêta₂-adrénergiques très sélectifs agissent sur le cœur.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action, administré par voie inhalée, indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien d'une fois par jour de la BPCO. Les nerfs parasympathiques forment les voies nerveuses bronchoconstrictrices les plus importantes des voies aériennes et le tonus cholinergique est la composante réversible centrale de l'obstruction des voies aériennes dans la BPCO. L'action du glycopyrronium repose sur un blocage de l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes et produit ainsi une dilatation de ces dernières.

Des cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1-5), seuls les sous-types M1-3 ont une fonction physiologique bien définie dans le poumon humain. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste à forte affinité de ces trois sous-types de récepteurs muscariniques. Dans les essais de liaison compétitive, la substance a présenté une sélectivité 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. L'action du bromure de glycopyrronium intervient rapidement, comme l'ont montré les paramètres cinétiques de l'association/dissociation aux récepteurs et le délai d'entrée en action après l'inhalation au cours des études cliniques.

La longue durée d'action s'explique probablement en partie par la persistance des concentrations de principe actif dans les poumons, comme le suggère la demi-vie d'élimination terminale prolongée du glycopyrronium à la suite de l'inhalation avec l'inhalateur de glycopyrronium par rapport à la demi-vie après une injection intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).

Pharmacodynamique (PD)

Effet pharmacodynamique primaire

L'effet de l'association indacatérol plus glycopyrronium d'Ultibro Breezhaler se manifeste rapidement, soit en l'espace de 5 minutes après l'inhalation. L'effet est resté constant sur toute la durée de l'intervalle posologique de 24 heures.

D'après les mesures en série du VEMS sur 24 heures, l'effet bronchodilatateur moyen après 26 semaines de traitement était de 0.32 litres par rapport au placebo. L'effet d'Ultibro Breezhaler était significativement plus puissant que celui de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du tiotropium seuls, en protocole ouvert (différence pour chacune des comparaisons: 0.11 litre), (groupe partiel avec réalisation d'une spirométrie sérielle).

Ni la comparaison avec le placebo, ni celle avec chacune des substances en monothérapie n'a suggéré le développement sous Ultibro Breezhaler d'une tachyphylaxie au cours du temps.

Effets pharmacodynamiques secondaires

Les effets indésirables systémiques des agonistes bêta₂-adrénergiques et des antagonistes des récepteurs muscariniques par voie inhalée résultent d'une activation des récepteurs bêta₂-adrénergiques systémiques et d'un blocage des récepteurs muscariniques à la suite de l'absorption des principes actifs. Le profil d'effets indésirables d'Ultibro Breezhaler a été examiné aussi bien chez des volontaires sains que chez des patients atteints de BPCO.

Effets sur la fréquence cardiaque

Les effets sur la fréquence cardiaque ont été testés chez des volontaires sains après administration d'une dose unique d'Ultibro Breezhaler 440/200 µg, inhalée au cours de quatre étapes posologiques espacées d'une heure et comparés aux effets d'un placebo, de 600 µg d'indacatérol et 200 µg de glycopyrronium, ainsi que de 200 µg de salmétérol.

L'accélération ajustée au temps la plus marquée de la fréquence cardiaque après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler était de +5.69 battements/minute versus placebo et le ralentissement le plus important était de -2.51 battements/minute. Globalement, on n'a pas observé d'effets pharmacodynamiques consistants sur la fréquence cardiaque sous Ultibro Breezhaler.

Les effets de doses suprathérapeutiques d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont été étudiés chez des patients avec BPCO recevant des doses de 150/100, 300/100 et 600/100 µg. Ultibro Breezhaler n'a pas produit d'effets significatifs sur la fréquence cardiaque après 30 minutes, 4 heures et 24 heures, ni sur la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures.

Intervalle QT

Les essais cliniques avec des doses échelonnées n'ont pas trouvé d'éléments suggérant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT avec les composants d'Ultibro Breezhaler (indacatérol et glycopyrronium). Une étude du QT approfondie (TQT) chez des sujets sains ayant inhalé jusqu'à 600 µg d'indacatérol n'a pas trouvé d'effet significatif sur l'intervalle QT. Au cours d'une étude TQT, on n'a pas non plus observé d'allongement de l'intervalle QT à la suite de l'inhalation de 400 µg de glycopyrronium.

Les effets d'Ultibro Breezhaler sur l'intervalle QTc ont été examinés chez des sujets sains après l'inhalation d'une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler en quatre étapes posologiques espacées d'une heure. La différence maximale ajustée au temps versus placebo était de 4.62 msec (IC 90% 0.40, 8.85 msec) et la diminution maximale ajustée au temps était de -2.71 msec (IC 90% -6.97, 1.54 msec), ce qui suggère qu'Ultibro Breezhaler n'induit aucun effet significatif sur l'intervalle QT, comme on pouvait s'y attendre sur la base des propriétés de ses composants.

L'administration de doses suprathérapeutiques allant de 150/100 µg à 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler à des patients atteints de BPCO a induit un allongement de l'intervalle QTcF entre 30 et 60 msec versus valeurs initiales chez une proportion plus importante de patients (de 16.0% à 21.6% par rapport à 1.9% sous placebo). Aucun allongement supérieur à 60 msec de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs au début de l'étude n'a cependant été observé. L'étape posologique maximale de 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler était aussi associée à la plus forte proportion de valeurs absolues de QTcF >450 msec (12.2% versus 5.7% sous placebo).

Kaliémie et glycémie

Chez les volontaires sains, les effets d'une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler sur la kaliémie étaient très faibles (différence maximale -0.14 mmol/l versus placebo). Le changement maximal de la glycémie était de 0.67 mmol/l. Lors de la comparaison entre une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler et une dose de 200 µg de salmétérol, les effets sur la kaliémie (différence maximale 0.21 mmol/l) et sur la glycémie (différence maximale 0.21, resp. 1.19 mmol/l) étaient plus faibles.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de glycopyrronium était d'environ 15 ​minutes, resp. 5 ​minutes après l'administration.

La concentration d'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler était soit comparable, soit légèrement inférieure aux concentrations mesurées après l'inhalation de 150 ​µg d'indacatérol en monothérapie.

La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après l'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler se situait entre 47% et 66%, celle du glycopyrronium étant d'environ 40%.

La concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler correspondait dans l'ensemble aux concentrations systémiques observées après l'inhalation de 50 ​µg de glycopyrronium en monothérapie.

Indacatérol

Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, la concentration maximale d'indacatérol dans le sérum était obtenue après environ 15 ​minutes en moyenne.

Les taux sériques d'indacatérol augmentaient après des inhalations répétées une fois par jour. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint après environ 12 à 15 ​jours. L'accumulation moyenne d'indacatérol, autrement dit l'évolution des valeurs d'AUC au cours de l'intervalle posologique de 24 ​heures au jour 14 ou 15 par rapport au jour 1, était de 2.9 à 3.8 pour des doses journalières inhalées de 75 ​µg à 600 ​µg.

Glycopyrronium

Après l'inhalation orale avec l'inhalateur de glycopyrronium, le glycopyrronium était rapidement absorbé et la concentration maximale dans le plasma était atteinte 5 ​minutes après l'inhalation.

Environ 90% de la concentration systémique après l'inhalation repose sur une absorption pulmonaire et 10% sur une absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium pris par voie orale est estimée à environ 5%.

Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 ​µg une fois par jour se situaient à respectivement 166 ​pg/ml et 8 ​pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 ​µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1,4 à 1,7 ​fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose suggèrent que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 ​µg est indépendante des doses.

Distribution

Indacatérol

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2.361 à 2.557 ​litres, ce qui indique une large distribution. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 94.1 à 95.3% resp. 95.1 à 96.2%.

Glycopyrronium

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du glycopyrronium (Vss) était de 83 ​litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 ​litres. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 ​litres, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ​ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 ​fois plus élevées que les pics de concentration plasmatiques atteints à l'état d'équilibre (steady state) avec le schéma posologique de 50 ​µg une fois par jour.

Biotransformation/Métabolisme

Indacatérol

Après l'administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'homme, on a principalement trouvé dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée, représentant environ un tiers de l'AUC totale du médicament sur 24 ​heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fréquents de l'indacatérol étaient des O-glucuronides phénoliques et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.

Des essais in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été mis en évidence dans des incubations avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Des essais in vitro ont aussi montré que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux P-gp.

Glycopyrronium

Les études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le bromure de glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites uniquement propres à l'homme. Une hydroxylation conduit à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés et une hydrolyse directe induit la formation d'un dérivé de l'acide carbonique (M9).

Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des cholinestérases.

Après inhalation, les concentrations systémiques du M9 étaient en moyenne du même ordre de grandeur qu'après l'administration de la substance de base. Comme les essais in vitro n'indiquent pas de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite d'une dose intraveineuse était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'AUC de la substance de base), on admet que le M9 est formé par hydrolyse présystémique de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, on n'a retrouvé que des quantités infimes de M9 dans les urines (soit ≤0.5% de la dose administrée). Des glucuronides et/ou des conjugués sulfatés de glycopyrronium ont été trouvés dans l'urine chez l'homme après inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose administrée.

Les essais d'inhibition in vitro suggèrent que le bromure de glycopyrronium n'a pas de propriété significative d'inhibition des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, des transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 et MXR, ni des transporteurs d'influx OCT1 et OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le bromure de glycopyrronium.

Élimination

Indacatérol

Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres des collections d'urines, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose administrée. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 ​l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 ​l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 6% de la clairance systémique).

Dans une étude ADME chez des patients recevant de l'indacatérol par voie orale, l'élimination par les fèces dominait l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol éliminé chez l'homme par les fèces était principalement excrété sous forme de substance native inchangée (54% de la dose) et dans une moindre mesure sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan des masses était équilibré avec la présence de ≥90% de la dose dans les excréments.

Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 ​heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 ​heures. Cela est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état d'équilibre (steady state), qui était de 12 à 15 ​jours.

Glycopyrronium

Après l'administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [³H], on a mesuré chez des sujets humains une élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 ​heures correspondant à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.

L'élimination rénale de la substance de base correspond à environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance extrarénale représente environ 30 à 40%. Bien que l'excrétion par voie biliaire contribue à l'élimination extrarénale, l'essentiel de la clairance extrarénale est probablement le fait du métabolisme.

Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 ​µg de glycopyrronium par des sujets sains et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 ​litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.

Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 ​heures) qu'après injection intraveineuse (6.2 ​heures) et prise orale (2.8 ​heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire persistante et/ou un passage de glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 ​heures après l'inhalation.

Linéarité/Non-linéarité

Indacatérol

Sous des doses croissantes (150 ​µg à 600 ​µg), l'exposition systémique à l'indacatérol a augmenté de manière dose-dépendante. L'exposition systémique est le résultat conjoint de l'absorption pulmonaire et intestinale.

Glycopyrronium

Chez les patients avec BPCO, les concentrations systémiques et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium étaient augmentées à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 ​µg à 200 ​µg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO après inhalation d'Ultibro Breezhaler a montré que l'âge, le sexe et la masse maigre n'exercent pas d'influence significative sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium. La masse maigre (fonction du poids et de la taille) a été identifiée comme cofacteur. Il y avait une corrélation négative entre la concentration systémique et la masse maigre (resp. le poids corporel); compte tenu de l'ordre de grandeur des changements et de la précision prédictive de la masse maigre, on ne recommande néanmoins pas d'adaptation des doses.

Le tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler.

Indacatérol

Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients avec BPCO après inhalation, l'indacatérol peut être utilisé sans crainte à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe.

La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée dans deux génotypes UGT1A1 distincts – le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) étaient 1.2 ​fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que la concentration systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.

Glycopyrronium

Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle des concentrations systémiques. Le glycopyrronium 50 ​µg une fois par jour peut être administré à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids corporel.

Le sexe, un tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur l'exposition systémique.

Patients avec insuffisance hépatique

Sur la base des propriétés pharmacocinétiques cliniques des composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée chez les patients en insuffisance hépatique sévère.

Indacatérol: chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax et l'AUC de l'indacatérol n'étaient pas modifiées de façon significative. Concernant la liaison aux protéines, aucune différence n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée et les sujets contrôles sains. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium: aucun essai clinique n'a été réalisé chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le glycopyrronium est essentiellement éliminé de la circulation systémique par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»). Une inhibition du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas induire une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.

Patients avec insuffisance rénale

Sur la base des propriétés pharmacocinétiques cliniques des composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée.  ​Chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez les patients avec insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel du traitement.

Indacatérol: compte tenu de la faible importance de l'élimination urinaire par rapport à l'élimination totale de l'indacatérol de l'organisme, aucun essai n'a été conduit chez les patients avec insuffisance rénale.

Glycopyrronium: les concentrations systémiques du glycopyrronium sont influencées par les troubles de la fonction rénale. Une augmentation modérée de la concentration systémique totale (AUC last) allant jusqu'à 1.4 ​fois la valeur de base a été observée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients en insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2.2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le glycopyrronium peut être administré à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO et d'une insuffisance rénale légère à modérée (filtration glomérulaire estimée eGFR ≥30 ​ml/min/1.73m²).

Origine ethnique

Ultibro Breezhaler: après ajustement à la masse maigre, on n'a pas observé d'influence statistiquement significative par l'appartenance ethnique (japonais versus non-japonais) sur les concentrations des deux composants.

Indacatérol: on n'a pas observé de différences significatives entre différents sous-groupes ethniques. On ne dispose que d'une expérience très limitée dans le traitement de populations noires.

Glycopyrronium: On n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.

Etudes cliniques

Le programme de développement clinique de phase III d'Ultibro Breezhaler [IGNITE] comprenait cinq études: une étude sur 26 ​semaines, contrôlée par placebo et substance active (150 ​µg d'indacatérol une fois par jour, 50 ​µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 ​µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SHINE]; une étude sur 26 ​semaines contrôlée par substance active (500/50 ​µg de fluticasone/salmétérol deux fois par jour) [ILLUMINATE]; une étude sur 64 ​semaines contrôlée par substance active (50 ​µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 ​µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SPARK]; une étude sur 52 ​semaines contrôlée par placebo [ENLIGHTEN] et une étude de tolérance à l'effort sur trois semaines, contrôlée par placebo et par substance active (tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [BRIGHT]. Plus de 5'​000 patients ont été inclus au total.

Les participants étaient des patients avec diagnostic clinique de BPCO modérée à très sévère, âgés de 40 ​ans au moins et présentant une anamnèse de tabagisme d'au minimum 10 ​paquets-années.

Les sujets inclus dans [SHINE] et [ENLIGHTEN] avaient un VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥30% de la valeur prédite et un rapport post-bronchodilatateur VEMS/CVF inférieur à 70%. L'étude sur 26 ​semaines contrôlée par substance active [ILLUMINATE] a inclus des patients avec VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥40% de la valeur prédite, sans exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 ​mois ayant précédé le début de l'étude. Dans l'étude sur 64 semaines [SPARK], les patients inclus présentaient par contre une BPCO sévère à très sévère et un VEMS post-bronchodilatateur <50% de la valeur prédite.

Effets sur la fonction pulmonaire

L'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée au volume expiratoire maximal par seconde («Forced Expiratory Volume» en une seconde, autrement dit VEMS). Dans les essais de phase III, l'effet bronchodilatateur apparaissait dans les 5 ​minutes après la première dose et a persisté tout au long de l'intervalle posologique subséquent de 24 ​heures. Dans l'étude sur 26 ​semaines [SHINE] et dans l'étude sur 52 ​semaines [ENLIGHTEN], on n'a pas constaté de perte de l'efficacité bronchodilatatrice en fonction du temps.

VEMS résiduel

Dans l'étude [SHINE] le critère primaire après 26 ​semaines, c'est-à-dire le VEMS résiduel post-dose, était augmenté de 200 ​ml versus placebo (p<0.001). L'augmentation était significative par rapport à chacun des groupes recevant l'un des composants (indacatérol et glycopyrronium) en monothérapie, ainsi que par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (cf. tableau 1).

Tableau ​1 ​VEMS résiduel post-dose (méthode de la moyenne des moindres carrés, «Least Squares Mean») au jour ​1 et à la semaine ​26 (critère primaire)

Méthode de traitement	Jour 1	Semaine 26
Ultibro Breezhaler - Placebo	190 ml (p<0.001)	200 ml (p<0.001)
Ultibro Breezhaler - Indacatérol	80 ml (p<0.001)	70 ml (p<0.001)
Ultibro Breezhaler - Glycopyrronium	80 ml (p<0.001)	90 ml (p<0.001)
Ultibro Breezhaler - Tiotropium, ouvert	80 ml (p<0.001)	80 ml (p<0.001)

Le VEMS moyen pré-dose (moyenne des valeurs mesurées -45 ​min. et -15 ​min. avant la dose du matin du médicament de l'étude) était cliniquement significatif et statistiquement meilleur sous Ultibro Breezhaler à la semaine ​26 versus fluticasone/salmétérol (100 ​ml, p<0.001) [ILLUMINATE], à la semaine ​52 versus placebo (189 ​ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] et lors de toutes les visites de contrôle jusqu'à la semaine ​64 versus glycopyrronium (70-80 ​ml, valeur de p <0.001) et tiotropium en protocole ouvert (60-80 ​ml, valeur de p <0.001) [SPARK].

AUC du VEMS

Dans l'étude contrôlée par substance active [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler a induit une augmentation de 140 ​ml de l'AUC (0-12h) du VEMS post-dose (p<0.001) (critère primaire) après 26 ​semaines par rapport à l'association fluticasone/salmétérol.

Résultats des traitements symptomatiques

Troubles respiratoires

Ultibro Breezhaler a induit une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index - TDI). L'administration d'Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du TDI focal à la semaine ​26 versus placebo (1.09, p<0.001), tiotropium en protocole ouvert (0.51, p=0.007) [SHINE] et fluticasone/salmétérol (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].

Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine ​26 par une amélioration d'au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p=0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a présenté une amélioration cliniquement significative à la semaine ​26 par rapport au tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p=0.016) et à l'association fluticasone/salmétérol (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous fluticasone/salmétérol, p=0.088) [ILLUMINATE].

Qualité de vie liée à la santé

L'inhalation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), comme l'a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine ​26 versus placebo (-3.01, p=0.002).

Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d'une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie par une réduction d'au moins 4 ​unités par rapport au score initial), comme on l'a constaté à la semaine ​26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p=0.088).

Activités quotidiennes

Sur les 26 ​semaines, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d'effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p<0.001) versus glycopyrronium (1.87; p=0.195).

Exacerbations de la BPCO

Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d'une inhalation par jour durant 64 ​semaines a diminué la fréquence des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% versus glycopyrronium (p=0.038).

Ultibro Breezhaler a réduit le taux d'exacerbations de BPCO de tous les degrés de sévérité (légères, modérées et sévères) de 15% par rapport au glycopyrronium (p=0.001).

En ce qui concerne le temps écoulé jusqu'à la survenue de la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO, Ultibro Breezhaler en a réduit le risque de 7% (p=0.319) par rapport au glycopyrronium.

Utilisation de médicaments d'urgence

Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit dans l'étude [SHINE] sur 26 ​semaines une diminution significative de l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) de 0.96 ​bouffée par jour (p<0.001) par rapport au placebo et de 0.54 ​bouffée par jour (p<0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 ​bouffée par jour (p=0.019) par rapport à l'association fluticasone/salmétérol dans l'étude [ILLUMINATE].

Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 ​bouffée par jour (p<0.001) l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 ​semaines.

Tolérance à l'effort

Au cours de l'étude sur 3 ​semaines [BRIGHT] pour tester la tolérance à l'effort lors d'un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l'effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d'une dose matinale a diminué l'hyperinflation dynamique et amélioré l'endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l'effort a été significativement améliorée versus placebo (250 ​ml, p<0.001). Par rapport au placebo, la capacité inspiratoire a continué à s'améliorer après trois semaines de traitement d'Ultibro Breezhaler (320 ​ml, p<0.001), de même que l'endurance (durée d'effort 59.5 ​secondes, p=0.006).

Données précliniques

Un programme d'études toxicologiques de liaison avec Ultibro Breezhaler a inclus des études pharmacologiques de sécurité in vitro et in vivo, des études de toxicité après 2 semaines d'inhalations chez le rat et le chien, une étude de toxicité après 13 semaines d'inhalations chez le chien et une étude d'inhalations sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Dans les études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire ou sur la toxicité après doses répétées chez le chien, on a observé une accélération de la fréquence cardiaque après l'administration de chaque monothérapie et d'Ultibro Breezhaler. L'ordre de grandeur et la durée des effets d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont augmenté de façon additive par rapport aux effets des composants isolés. Dans l'étude de toxicité sur 2 semaines chez le chien, les doses d'indacatérol les plus fortes administrées en monothérapie ou en association dans Ultibro Breezhaler étaient associées, chez certains animaux, avec une incidence et une sévérité comparables à des lésions au niveau du muscle papillaire cardiaque. Après l'administration d'Ultibro Breezhaler dans le cadre de l'étude pharmacologique chez le chien pour tester la sécurité cardiovasculaire, on a par ailleurs rapporté un raccourcissement de l'intervalle PR, de l'onde P et de l'intervalle QT, reflétant une augmentation de la fréquence cardiaque et une réduction de la pression systolique et diastolique. Une estimation de la limite de sécurité se fonde sur des lésions du muscle papillaire cardiaque de chiens, en tant qu'espèce la plus sensible. Le NOAEL de 0.386/0.125 mg/kg/jour (indacatérol/glycopyrronium) dans l'étude de toxicité de 13 semaines n'était pas associé à des lésions cardiaques. Sur la base des valeurs moyennes de l'AUC 0-24 heures, cette valeur correspond aux concentrations systémiques des deux monosubstances, qui sont environ 64, resp. 59 fois plus élevées qu'en cas d'administration de 110/50 µg (indacatérol/glycopyrronium) chez l'homme.

Informations concernant l'indacatérol

Sur la base des études conventionnelles sur la sécurité pharmacologique, sur la toxicité des doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel carcinogène et sur la toxicité de reproduction, les données non cliniques ne suggèrent pas de risque particulier pour l'homme. Les effets de l'indacatérol observés lors des études de toxicité chez le chien concernaient essentiellement le système cardiovasculaire et relevaient des tachycardies, des arythmies et des lésions du myocarde. Ces complications sont des effets pharmacologiques connus, découlant des propriétés agonistes bêta₂ de l'indacatérol. Durant une étude de toxicité chronique chez le chien, on a mesuré des augmentations des taux de créatinine dans le sang, mais ni cette étude, ni d'autres n'ont donné d'autres résultats suggérant une influence quelconque sur la fonction rénale. Parmi les effets significatifs observés durant les essais de toxicité après doses répétées, une discrète irritation des voies aériennes supérieures chez le rat a en outre été relevée, notamment une rhinite et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx. Tous ces signes n'ont été observés que pour des concentrations qui dépassaient de beaucoup les concentrations maximales admises chez l'homme, et n'ont donc qu'une signification limitée quant à l'application clinique.

Des effets indésirables concernant la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal et le développement pré- et postnatal n'ont été observés que pour des doses dépassant de plus de 500 fois la dose maximale de 150 µg recommandée pour l'inhalation chez l'homme (sur la base de l'AUC 0-24 heures). Ces effets, à savoir une augmentation de la fréquence des modifications squelettiques, ont été rapportés chez le lapin. Chez le rat ou le lapin, l'indacatérol n'était pas tératogène après administration sous-cutanée. Les études de génotoxicité n'ont pas fourni d'indices suggérant un potentiel mutagène ou clastogène. Le potentiel carcinogène de l'indacatérol a été testé dans le cadre d'un essai avec des inhalations sur 2 ans chez le rat et dans une étude sur 26 semaines chez des souris transgéniques. Chez les femelles de rats, l'administration à vie de doses environ 30 fois supérieures à la dose journalière maximale de 150 µg (sur la base de l'AUC 0-24 heures) recommandée chez l'homme a entraîné une augmentation de la fréquence des léiomyomes ovariens bénins et de l'hyperplasie focale de la musculature lisse ovarienne. Une augmentation similaire de l'incidence des léiomyomes dans le tractus génital des femelles de rats a également été observée avec d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques. Chez des souris CB6F1/TgrasH2 hémizygotes, l'administration orale de doses d'indacatérol environ 103 fois supérieures à la dose de 150 µg une fois par jour (sur la base de l'AUC 0-24 heures) utilisée par des patients pendant 26 semaines n'a révélé aucun effet carcinogène.

Informations concernant le glycopyrronium

Les données non cliniques, basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité de reproduction et de toxicité du développement ne suggèrent pas de risques particuliers chez l'homme.

Les effets observés lors des études de toxicité après inhalations de doses répétées ont pu être attribués à des exacerbations des effets pharmacologiques attendus du glycopyrronium ou à une légère réaction d'irritation locale, par exemple des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien et plusieurs modifications réversibles associées à une réduction de la sécrétion des glandes salivaires et lacrymales, ainsi que des glandes de Harder et du pharynx chez le rat et le chien. Dans les essais chroniques, des opacifications du cristallin ont également été observées chez le rat avec d'autres antagonistes muscariniques; celles-ci sont cependant considérées comme des altérations spécifiques de l'espèce et de portée limitée pour les patients dans le contexte thérapeutique. Les modifications dégénératives/régénératives et les inflammations des fosses nasales et du larynx observées au niveau des voies respiratoires du rat correspondent à de légères irritations locales. De minimes lésions épithéliales de la zone de transition broncho-alvéolaire dans le poumon ont aussi été relevées chez le rat et sont considérées comme un léger phénomène d'adaptation. Toutes ces observations ont été faites lors de l'utilisation de concentrations dépassant suffisamment les concentrations maximales administrées chez l'homme et n'ont donc qu'une signification limitée en pratique clinique.

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ni clastogène pour le glycopyrronium. Les études de carcinogénicité chez des souris transgéniques avec administration orale et chez des rats avec administration par inhalation n'ont pas montré d'indices de carcinogénicité à des concentrations systémiques (AUC 0-24 heures) environ 53 fois supérieures chez des souris et environ 75 fois supérieures chez des rats à la dose recommandée de 50 µg une fois par jour chez l'homme.

Les données publiées sur le glycopyrronium ne soulèvent pas de problèmes quant à la toxicité de reproduction. L'administration par voie inhalée de glycopyrronium n'a pas entraîné d'effet tératogène chez le rat ni chez le lapin. Les études de reproduction chez le rat et d'autres données issues de l'expérimentation animale ne font pas redouter d'effets délétères sur la fertilité des femelles ni des mâles, ni sur le développement pré- ou postnatal.

Le glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé de manière significative la barrière placentaire chez des souris, des lapines et des chiennes portantes. Le glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates allaitantes et y a atteint des concentrations jusqu'à 10 fois supérieures à celles mesurées dans le sang de l'animal allaitant.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C. Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent être conservées dans l'emballage d'origine pour les protéger de l'humidité et ne doivent en être retirées qu'immédiatement avant l'usage. Ne pas avaler les gélules.

Tenir Ultibro Breezhaler hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Pour les informations concernant l'administration et le mode d'emploi du produit, voir «Posologie/Mode d'emploi». Des instructions détaillées pour l'utilisation figurent dans l'information destinée aux patients. On utilisera l'inhalateur du nouvel emballage avec chaque nouvelle prescription d'Ultibro Breezhaler.

Numéro d’autorisation

63132 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juin 2014.

Présentation

	Quantité		Cat. de remise	Cat. de remboursement
ULTIBRO BREEZHALER 110mcg/50mcg (ec 08/14)	30 pce (ec 08/14)		B	LS
	3 x 30 pce (ec 08/14)		B	LS