此次出國進修有機緣親自參與一些移植醫學方面抗排斥新藥的臨床試驗過程。其中又以與Sirolimus （SRL;rapamycin,Wyeth-Ayerst, Princeton,NJ）有關的trials 最多最深。以下擬就此新藥做一簡單介紹，並就個人的一些感想稍作討論。Sirolimus（以下簡稱RAPA）是由在南太平洋上一個叫Rapa Nui(Easter Island)的島嶼上的土壤標本中分離出來的。事實上RAPA是由種叫Streptomyces hygroscopius的actionmycete所製造出來的。就化學結構的分析而言，RAPA是種hydrophobic macrocyclic lactone （分子量914.2daHons,C51H79NO13），其中含有一個類似FK506的α／β-diketo amide moiety及一個含有特殊的 triene部份的大環形結構。剛開始被發現時，研究者是想要將RAPA發展成一種抗Fungus的藥物，但在隨後的實驗中發現RAPA有相當強的抗排斥效果。在小鼠、大鼠及豬的實驗中，RAPA有比Cyclosporine（以下簡稱CSA）強力100倍延長同種異體器官移植存活的效果。但在進一步狗及靈長類動物的實驗中卻發現，投予有效抑制排斥反應的治療劑量的RAPA時，卻會有些不良的副作用。由於在in vitro 及in vivo的實驗中都顯示PAPA與CSA有近相悉乘性的加強作用，為了減少PAPA的毒性，因此臨床上應用的設計乃以從RAPA與CSA併用著手。

　　RAPA在細胞中的作用機轉：RAPA抑制在cell cyde 的G1 phaee中由干擾素(IL-2,IL-3,IL-5,IL-6)所引發的下游許多訊息傳遞過程。甚至RAPA還會抑制一部分由 FGF,stem cell factor,PDGF,CSF及IGF所引發的訊息傳遞。在In vitro的實驗中，RAPA會抑制T及B淋巴球的增生，但並不佰阻礙毒殺性T細胞的作用。RAPA在細胞內與一個FK506 binding protein(FKBG-12)結合形成一個活躍的複合體，此一複合體會和一個 phosphatidylinositol kinase（即FKBP-12-RAPA-associated protein=FRAP;也有人叫作TOR;target of RAPA）作用。而 FRAP則主調節細胞內一些src-like,及與cell-cycle有關的 kinase和phosphatases。其中尤以p70s6 hyperphosphorylation－這是在cell cycle G1 progression中的一個重要步驟，但此過程卻會被RAPA所抑制。另外 RAPA也可能藉由FRAP的作用，增加P21kip的穩定性，進由防止一個重要的maturational promoting factor（p34 cdc2-cyclin D複合體）的產生。

　　在談完RAPA的作用機轉後，我們再回到RAPA與 CSA併用的效果方面。

　　由於CSA作用於GO→G1轉換，而RAPA作用於 G1期，因此併用這作用於cell-cycle接連兩個階段的兩種藥物，造成其相乘性的治療效果(synergistism)。在大鼠心臟及腎臟移植的實驗中可藉由median effectanalysis明顯地看出RAPA與CSA加乘地延長臟器的存活。在臨床試驗方面，phaeeⅡA的研究結果顯示單以CSA及類固醇治療的腎移植患者中，其排斥發生率為35％(22/65)，而另一組其它基本條件相似的受腎者，除CSA及類固醇之外再加上不同劑量的RAPA；結果其整體的排斥率只有 70％(3/40)。這是統計學上很有意義(P=0.04)地降低排斥的發生率。而兩組病患的病人及腎臟存活率則相似；在 morbidity及感染發生率上，以RAPA治療的一組並沒有比較高。RAPA在臨床上最常見的副作用（毒性）為：血小板下降(thombocytopenia)，白血球下降(leukopenia),及高血脂(hypevlipidemia)；但這些副作用都是可逆性的，即停藥就可恢復，並且常是在較高劑量時較會發生。最重要的是RAPA並無原來CSA有的一些副作用（如：腎毒性，高血壓等等），所以併用兩藥並不會造成某一特殊副作用的加劇，反而因為兩者均可以併用時較低的口服劑量就達到單獨使用時較高口服劑量才能達到的血中濃度，更是有效地減低了副作用的發生。另外值得注意的是在使用 RAPA的移植病患，類固醇可在移植手術後一個月安全地被減量至停藥的地步，更是大大減少了長期使用類固醇的不良反應。而在另一個多中心合作的phaneⅡB臨床試驗中更發現可將排斥發生率從約40％降到10％以下。而在非黑人的受腎者（黑人常較高的排斥發生率），更是只要半量的CSA就可達到上面的療效。目前PhaceⅢ的臨床試驗正在歐美各國進行中，相信不久的將來我們應可看到更明確的結果。