美国UNOS（United Network for Organ Sharing）报告，1990年在美国完成移植数已达15162例，其中肾移植9560例，肝移植2656例，心脏移植2085例，心肺联合移植50例。当时尚有10万名已处于肾终末期的病人正等待移植。由于器官移植能将几近死亡的病人救活，其在全世界都受到重视。我国近年也发展很快，如何保证接受器宫移植病人的存活，抗排斥药物的合理使用是十分重要的。

　　一、移植后的排斥反应及抗排斥药物（免疫抑制剂）

（一）移植后排斥反应的过程及机制：
　　1．移植后排斥反应的三个过程
　　（1）致敏或识别过程：有中枢性致敏及外周性致敏。
　　（2）增殖反应和分化过程：表现为移植物局部引流的淋巴结肿大和淋巴细胞数量增多，细胞增殖反应过程中CD₄⁺、CD₈⁺细胞增殖和B细胞增殖分化，这些增殖细胞都在移植排斥反应中发挥很大作用。
　　（3）效应杀伤过程：杀伤性T细胞和细胞素性抗体都具有攻击破坏作用，移植排斥反应的最终结果是移植接受者体内产生的免疫反应导致移植的损伤和功能的丧失。
　　2．移植术后的排斥反应分型

 

（二）抗排斥药物
　　1．历史：美国20世纪50年代开始肾移植，手术后接受者没有长时间存活。1958-1962年在波士顿12例肾移植仅有一例存活。开始使用了6-巯基嘌呤，肾上腺皮质激素。80年代瑞士Sandoz公司的Jean Bordl研究成功环孢素，出现了完全不同的抗免疫作用机理的一类新药，大大提高了器官移植的成功率，以后又上市了作用机理相同的FK506，即他可莫司（Tracrolimus）。另外，对抗白介素等细胞因子的生物药品如抗淋巴细胞多克隆抗体ATG、抗淋巴细胞单克隆抗体OKT₃等也有很大发展。
　　2．常用抗排斥药物：为了方便了解各种抗排斥药物在免疫反应各阶段的作用机理，
　　免疫抑制剂的分类

　　（1）影响抗原识别，处理及提呈的免疫抑制剂――抗淋巴细胞单克隆抗体，抗淋巴细胞球蛋白、糖皮质激素。（2）影响细胞因子合成：环孢素、他可莫司（FK₅₀₆）

（3）影响细胞因子信号转导（Rapamycin）
　　（4）细胞毒药物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯（骁悉，Cellcept,MMF）

 

　　 过去二三十年用于器官移植的抗排斥药物发展很快，然而至今多数还是以环孢素为基础，但由于其具有肝肾毒性以及神经损伤、高血脂、高血压等不良反应，为减少其毒性，一般都是联合用药，常用环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松（老三联），环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松（新三联），FK₅₀₆+硫唑嘌呤+泼尼松。可根据病人情况调整用药及剂量。

二、C₂-环孢素免疫抑制监测的最佳策略

　　环孢素（Cyclosporin）20世纪80年代上市，由于其具有高效抗排斥作用使器官移植的成功率显著提高，被誉为免疫抑制治疗的基石。
　　环孢素的血药浓度与免疫抑制的强度相关，也与肝肾的毒性反应相关，药物的毒性反应和器官移植排斥反应的临床表现不易鉴别，环孢素的有效浓度与中毒浓度又很接近（不足两倍），因此，环孢素是属TDM常规监测的药物。为了尽量减低用药后毒性反应的发生，又能有一个稳定恒定的取血时间点，临床的传统习惯都是在早上服药前取血测定（C₀也就是C_谷)。
　　近年循证回顾性、前瞻性临床研究结果，发现监测C₀是不科学的，并确定了能与药效具相关性的监测方法。现将研究近况总结如下：
　　1 监测谷浓度（C₀）不能反映体内药动学特性：
　　1.1 Johnston等由环孢素的时间—血浓度曲线（图1）可见环孢素吸收个体间变异并不能由C₀来捕捉，病人间的明显差异主要是在吸收相。
　　1.2 Mahalati等的研究发现在发生急性排斥的34个肾移植接受者C₀平均水平与没有发生排斥的109个受试者的C₀是一致的，可见C₀的特异性不明显。
　　2 病人的排斥反应发生率与环孢素暴露（Cycloporin Exposure）相关：
　　2.1 1993年Lindholn和Kahan等，首先提出环孢素的药代动力学与器官移植接受者的临床结果相联系，提出用药后12小时的曲线下面积AUC_0-12与抗排斥药效具有相关性，这个论点得到了Schroeder等研究的支持。Schroeder等发现在肾移植12个月急性排斥的发生率与AUC_0-12有密切相关，强调了AUC是一敏感的疗效预示，同时强调了C₀缺乏预示的能力，AUC_0-12方法是可靠的，但在临床施行过程中有一定困难，病人需要较长时间留下并多次抽取血样很不方便，检测药费大、麻烦。
　　2.2　AUC_0-4：Johnston等以AUC_0-12为基础进行简化,认为AUC_0-4与排斥发生也有相关性。Mahalati等认为要使急性排斥危险性最低AUC_0-4应控制在4400－5500ngh/ml。
　　2.3 用药吸收不稳定能增加危险性：Kahan等发现环孢素暴露（即AUC）的变异性增加会使移植慢性排斥发生率增加。
　　3 选择能取代AUC_0-4的监测方法
　　3.1 Barama等对移植后病人服药第3天的血样进行了研究，分析了当天服药前、服药后2小时、3小时的血药浓度与AUC_0-4的相关性，以寻找哪个时刻的单次血药浓度能与AUC_0-4的相关性最好（结果见图5）。结果由图5可见，C₀、C₂、C₃与AUC_0-4的相关性分别为0.12、0.85、0.70由结果可知C₂与AUC_0-4相关性最好，作者认为环孢素血浓度监测以服药后2小时的药物血浓度代替AUC_0-4。
　　3.2 C₂的药动学、药效学：
　　● 由环孢素药—时曲线（见图1）可见C₂是处在药动学变化最高的区域。
　　● C₂单个血样点就能确定环孢素的吸收情况。
　　3.2.2 药效学证据（Pharmacodynamic Evidence）
　　Sindhl等研究了服药后不同时间免疫抑制作用的变化，在服药2小时这个时间点的钙神经蛋白抑制达到最大值，白介素—2的抑制也最稳定。从药动学、药效学支持了C₂监测方案：
　　4 C₂的目标浓度
　　5 小结与讨论
　　5.1 目前国际上已经认可新山地明C₂监测方法：达到C₂目标水平越快其临床结果越好。5天达到目标水平结果显示好于缓慢达目标者，植后应尽快地服药。新山地明推荐剂量为6.5mg/kg/12h，必要时可静脉给药，由于尽快达到目标水平很重要，所以应尽早开始监测其血药浓度，最好术后26小时就开始监测C₂