自1980年環孢靈(cyclosporine)問世使用在器官受贈者身上,抑制受贈者的免疫能力,使得器官移植成功率大為提升。但是免疫抑制劑本身亦有一定程度的副作用,因此如何調整藥物濃度及新藥的發明一直是移植學界的重點。由於免疫生物學及免疫藥物學的長足進步,使得我們對免疫抑制劑的作用機轉更加瞭解。過去數年,許多新藥如Mycophenolate mofetil(MMF CellCept)、Taclolimus(FK-506 Prograf)、口服乳化劑型的環孢靈(Neoral)及第二型體介素受器的單株抗體(Anti-IL-2R)均已相繼使用在臨床上。本屆大會在免疫抑制劑的研究發表相當蓬勃,僅將之歸納如下:
一、免疫抑制劑的誘導與維持療法
傳統上,誘導療法採用三合一方式如Cyclosporine + Steroid + Azathioprine,自1995年FDA核准使用MMF後,MMF已取代Azathioprine成為三合一治療的新配方。過去歐美使用方式為3g/day,的確可以減低急性排斥;若產生急性排斥時,治療急性排斥所需要OKT-3的劑量則較低。但是高劑量的MMF(3g/day)也會增加腸胃毒性及巨細胞病毒(CMV)感染的機會,然而本次大會指出低劑量的MMF(2g/day)亦可得到類似高劑量MMF的療效。另外亦有報告使用FK-506取代Cyclosprine為三合一誘導療法,其療效比Steroid + Cyclosporine +MMF好。在FK-506+Steroid +MMF治療的這組藥物所引起的腎毒性比例較低。FK-506和Neoral的作用機轉類似,兩者均需經由抑制Calcineurin的作用來抑制T-淋巴球。當FK-506和MMF併用時,可減低FK-506因抑制 Calcineurin所引起的腎毒性。FK-506的最大缺點是會產生胰島素性糖尿病(IDDM),但當FK-506和MMF併用時,亦可減低DM的比率。
二、如何減低類固醇的劑量以減少副作用
類固醇是最早使用的抗排斥藥物。長期使用類固醇會引起高血壓、高血脂症、血管壁增厚,可能會造成慢性排斥。因此,若能減低Steroid的使用劑量或停止使用Steroid,將可減低受贈者產生高血壓、高血脂症及慢性排斥的機會。邁阿密大學的Miller只使用FK-506 + MMF(2g/day)在半年內的排斥率僅9.8%。加拿大換肝小組的Greig醫師報告說早期停止使用Steroid對預後無差別。但美國伊利諾大學的Dunn醫師認為在換腎病人早期停止使用Steroid,其急性排斥率及移植腎因慢性排斥失敗的機率均上升。因此,提早停止使
三、慢性排斥的治療
慢性排斥一直是影響移植器官長期存活率的原因,其病理機轉大致用Steroid必須得在其他免疫抑制劑的同時使用下慎重考慮才行。可分為免疫起源和血管病變兩大方向。提早停止使用類固醇或降低類固醇劑量即為著眼在減少血管病變所引起的慢性排斥。另外Cyclosporine由於具有腎毒性,FDA於1995批准新劑型的Neoral可提高藥物的生化利用率亦即尖峰藥物濃度。Neoral的確降低急性排斥的機會及排斥的嚴重度但亦提高Neoral的腎毒性。法國人Boubenider 在一組已植腎10年的病人,嘗試將治療藥物Cyclosporine轉成AZA,發現慢性排斥的病人其腎功能急速惡化,其植腎失效率增高,顯示Cyclosporine尚無法被完全疏忽及取代。而英國人Cole利用老鼠的主動脈移植模型來比較不同免疫抑制劑對慢性排斥的治療,他發現Cyclosporine對該模型所引發的慢性排斥並無治療效果,FK-506及MMF可以降低因免疫起源的慢性排斥,MMF尚可以減低因缺血所造成的傷害。SDZ RAD則對免疫起源及血管病變所引起的慢性排斥,均有顯著的治療效果。Dr. Morris的實驗也證實上述藥物可控制慢性排斥,此外HMG CoA還原抑制劑藉由控制脂肪代謝亦可減少一定程度的慢性排斥。
四、急性排斥的治療
植腎後產生急性排斥對腎臟的長期存活率是有明顯的影響。在UCLA的移植小組於1990及1992分別發表文章指出急性排斥的次數及creatinine上升程度明顯降低移植腎在第一年及第三年的存活率。Basadonna更在1993指出60天內的早期急性排斥有較高的移植腎失敗率與慢性排斥。所以未來的免疫抑制劑必須能減少急性排斥的次數及嚴重度,更必須能預防二次急性排斥。
治療急性排斥可分為大劑量的類固醇治療及淋巴球抗體療法,特別是淋巴球抗體療法已被證實比類固醇更具療效,可以明顯降低排斥;但是,該療法費用高,必需住院治療,更會提高病毒感染及淋巴球增殖性疾病的機會。本次芝加哥大學發表使用Thymoglobulin在急性排斥的治療率高達83%,而急性排斥的再發率更低至22%,僅為ATG的一半,顯示Thymoglobulin對T-cell的減少的確可以減少排斥的再發率。
五、抗排斥治療的新星-第二型體介素受器抗體(Anti-IL-2R)
雖然近年在免疫抑制劑發展上有長足的進步但是控制急性排斥和受贈者感染間如何取得平衡仍是一大課題。現有的非特異性免疫抑制劑已可將急性排斥率降到13%至25%,但是感染的機會仍無法降低至理想的狀態。因此,具專一性免疫抑制劑以控制排斥,且其劑量又不至於引起感染乃是現階段努力的目標。第二型體介素受器抗體便成為注目焦點所在,Sirolimus(rapamycin)及SDZ-RAD(rapamycin analoque)合併Cyclosporine及prednisolone已證實可減低急性排斥。德國人Nashan使用畸形化第二型體介素受器單株抗體(Chimeric Anti-CD25 monoclonal Ab)即basiliximab(Simulect)及daclizumab(Zenapax),這兩種藥物對體介素受器的α鍊有高度的親和力,在合併Cyclosporine治療病人時可降低急性排斥率又不會增加感染率。在美國及歐洲現也正進行Anti-LFA-1(FTY720)的臨床實驗,正如Kahan所指出,使用FTY720可以改變淋巴球歸向(Homing)及ICAM-1的合成及表現,進而阻斷移植腎內皮細胞和受腎者血液循環中白血球的作用,而減低缺血一再灌流作用中的缺血性傷害。
六、免疫抑制劑的未來發展方向
在目前的藥物使用下,屍腎的一年存活率已提高到85%至90%之間,急性排斥的控制成效顯著,但在慢性排斥及器官失敗率上仍無法得到很好的成績。是否可以在Steroid withdrawal,減少Calcineurin inhibitors (Cyclosporine,FK-506)的使用以降低腎毒性及慢性排斥。另外,藥物共用如MMF和FK-506,Cyclosporine和Rapamycin或Anti-Tac Ab和MMF等方向仍需多加努力。
從最近幾年的進步幅度來看,免疫抑制劑的發展,加上分子生物學,基因工程學和耐受性誘導的進展,不出數年,異種間器官的移植夢想是指日可待的。
五、抗排斥治療的新星-第二型體介素受器抗體(Anti-IL-2R)
雖然近年在免疫抑制劑發展上有長足的進步但是控制急性排斥和受贈者感染間如何取得平衡仍是一大課題。現有的非特異性免疫抑制劑已可將急性排斥率降到13%至25%,但是感染的機會仍無法降低至理想的狀態。因此,具專一性免疫抑制劑以控制排斥,且其劑量又不至於引起感染乃是現階段努力的目標。第二型體介素受器抗體便成為注目焦點所在,Sirolimus(rapamycin)及SDZ-RAD(rapamycin analoque)合併Cyclosporine及prednisolone已證實可減低急性排斥。德國人Nashan使用畸形化第二型體介素受器單株抗體(Chimeric Anti-CD25 monoclonal Ab)即basiliximab(Simulect)及daclizumab(Zenapax),這兩種藥物對體介素受器的α鍊有高度的親和力,在合併Cyclosporine治療病人時可降低急性排斥率又不會增加感染率。在美國及歐洲現也正進行Anti-LFA-1(FTY720)的臨床實驗,正如Kahan所指出,使用FTY720可以改變淋巴球歸向(Homing)及ICAM-1的合成及表現,進而阻斷移植腎內皮細胞和受腎者血液循環中白血球的作用,而減低缺血一再灌流作用中的缺血性傷害。
六、免疫抑制劑的未來發展方向
在目前的藥物使用下,屍腎的一年存活率已提高到85%至90%之間,急性排斥的控制成效顯著,但在慢性排斥及器官失敗率上仍無法得到很好的成績。是否可以在Steroid withdrawal,減少Calcineurin inhibitors (Cyclosporine,FK-506)的使用以降低腎毒性及慢性排斥。另外,藥物共用如MMF和FK-506,Cyclosporine和Rapamycin或Anti-Tac Ab和MMF等方向仍需多加努力。
從最近幾年的進步幅度來看,免疫抑制劑的發展,加上分子生物學,基因工程學和耐受性誘導的進展,不出數年,異種間器官的移植夢想是指日可待的。