同种移植物可通过受者对供者细胞膜表面的移植(组织相容性)抗原发生细胞性或体液性免疫反应而被排斥.最强的抗原由一组基因位点所控制,称为人白细胞A族(HLA)抗原.HLA和主要血型(ABO)抗原是目前可检测的人类主要移植抗原.鉴于移植抗原可依其体外效应予以检定,故可进行组织分型(见下文组织相容性).
急性排斥的主要机制是淋巴细胞(细胞介导)的抗移植抗原的免疫反应［即宿主抗移植物反应(HVGR)］.HVGR是一种与结核菌素反应类似的迟发型超敏应答,在移植后数天至数月内引起移植物破坏,组织学特征为同种移植物有单个核细胞浸润,伴有不同程度的出血和水肿.虽然血管内皮细胞是HVGR的主要靶子,通常血管仍保持完整,在许多病例经用强有力的免疫抑制疗法可使细胞介导的排斥过程逆转.在急性排斥得以成功地逆转的场合,组织学检查可见移植物严重损害的部分通过纤维化而愈合,移植物的剩余部分显示正常外观.急性排斥解决之后,即使将免疫抑制药物的剂量减至很低水平,同种移植物一般均能长期存活.此种"移植物适应"过程,最好的解释是供者的高度免疫原性白细胞,包括树突状细胞(见下文)的丢失,以及受者的免疫应答对供者发生了特异性的抑制.
接受免疫抑制治疗的病人偶可发生迟发移植物坏变.这种慢性型排斥常无视免疫抑制措施的增加,隐匿地不断发展,很可能此损害大部分由抗体所介导.病理所见与急性排斥者不同.首先是血管内皮受累,表现为广泛增生,使管腔逐渐缩窄,导致移植物缺血和纤维化.
在受者先前曾为移植物内的HLA抗原致敏(由于妊娠,输血或先前曾接受移植)的情况下,体液抗体很明显地在移植物排斥中起作用.此时移植必定导致超急性排斥,在血管接通后数小时甚至数分钟内引起移植物破坏(见下文组织相容性).这种抗体介导的排斥反应的特征是小血管血栓形成和移植物梗塞,任何已知的免疫抑制技术均不能使之逆转(不同于淋巴细胞介导的排斥).肝移植物似乎不易发生这种形式的抗体介导超急性排斥.体液抗体很可能也在更迟发的移植物破坏中起重要作用,但尚待阐明.
如果不像正常输血时所作的那样,不考虑血型而进行移植,则通常会出现与抗体介导排斥相同的结果.因此在移植前评估时,必须包括核实供者与受者ABO相容,组织抗体交叉配型试验阴性(供者白细胞与受者血清在体外不起明显反应),以及HLA相容性的组织分型.
人白细胞抗原系统
这是一组组织抗原,其所受控制的染色体区带有一些基因位点.每个位点又有多个等位基因,它们与移植排斥反应有关并标志发生一些疾病.
在人身体所有的有核细胞上均能发现浓度不等的人白细胞抗原(HLA).对这些抗原的免疫应答是多数移植物排斥的主要原因.
HLA抗原受控于第6号染色体上几个紧密连锁位点上的一组基因复合物,总称为主要组织相容性复体(MHC)(参见第146节主要组织相容性复体).这些基因均为等位基因,即在群体中每个基因有一些不同的形式,而所有的等位基因均为共显性.根据孟德尔定律,每个人的每一位点有2个等位基因,或者可能是一对相同的等位基因
根据HLA抗原的结构和功能可分为两类.Ⅰ类抗原的重链由HLA-A,B或C位点基因所编码.Ⅰ类抗原的分子是异质二聚体的多肽,由与β2 -微球蛋白分子相结合的重链组成.这些抗原可见于体内大多数有核细胞和血小板上,与用血清学方法在其他动物上检出的移植抗原有很大的同质性.Ⅱ类抗原由两条多肽链组成,由HLA-D区内的基因所编码.HLA-D区可分成一些亚区,每个亚区内的基因编码不同HLAⅡ类分子(HLA-DR,DQ和DP)的α链和β链.Ⅱ类抗原主要表达在抗原提呈细胞如B淋巴细胞,巨噬细胞,树突状细胞和一些内皮细胞.它们与其他动物的免疫应答基因的产物有同质性.
由于等位基因在其位点得以检定之前已经编号,故位点A和B上的等位基因未能连贯编号.自1975年起世界卫生组织HLA系统命名委员会对各个位点每个等位基因确定了全世界普遍接受的名称(如HLA-A1,HLA-B5,HLA-Cw1,HLA-DR1).在过去,一些尚未命名的等位基因,以字母"w"命名.然而,近来随着HLA基因DNA序列检测的发展,在大多数血清学特异性抗原中"w"已少用(C位点还保持用"w"便于与补体组分相区别).由DNA序列所确定的等位基因在命名时将所确定的基因和与其相关的每个等位基因给予一个数字.这种命名包括了大多数紧密有关的血清学特异的抗原(如A* 0201,DRB1* 0.103,DQA1* 0102).
在排斥反应中,Ⅰ类和Ⅱ类抗原引起不同的应答.对Ⅰ类和Ⅱ类抗原应答的T淋巴细胞不仅能从功能上予以区别,而且能根据应答T细胞表面的分化抗原来区别.应用单克隆抗体(由杂交细胞产生的完全相同的抗体)与分化抗原相互作用可作为监视排斥反应中T细胞亚群的标志.
与Ⅰ类抗原起反应的淋巴细胞所表达的是CD8抗原,通常与细胞毒效应细胞和抑制细胞功能有关.而与Ⅱ类抗原反应的淋巴细胞表达CD4抗原,通常是具有辅助细胞功能活性的T淋巴细胞.因而,在排斥反应中所发生的冲击性免疫破坏由抗HLA抗体和细胞毒效应淋巴细胞所致并直接针对Ⅰ类抗原,而对Ⅱ类抗原应答的淋巴细胞看来是促成最大排斥反应所必需的.
然而,在同种移植应答中,HLA抗原的存在并不仅限于当作靶子.在正常的免疫应答,自身的HLA分子会结合外源性多肽,并将这些抗原提呈给T细胞表面的特异性抗原受体.由于HLA分子呈高度多态性,在一个移植器官的细胞表面,其同种HLA分子在被T细胞受体识别时并不认为是自身的HLA,而以同样方式作为自身HLA+外源性多肽.T细胞受体结合了移植物HLA单独并不会引起同种移植的应答.在体内有一些显示抗原提呈细胞功能的特殊细胞,在与抗原接触时会递交T细胞第二个信号.此外,在其他细胞表面称为整合素的糖蛋白会粘附至互补的细胞表面结构对T细胞受体与提呈抗原的结合起着稳定的作用.树突状细胞是一种巨噬细胞样的细胞,具有抗原递呈的作用.随着抗原提呈细胞上的抗原与T细胞受体相结合,使T细胞激活.此时在细胞内发生一连串复杂的变化,导致与Ⅱ类抗原反应的CD4阳性辅助T细胞中多数先前静止的基因发生转录.激活过程的中心是产生白介素-2(IL-2),并在这种辅助细胞表面表达IL-2受体.IL-2以自分泌/旁分泌方式刺激T细胞增殖,激活的辅助T细胞也产生一系列其他的淋巴因子；这些淋巴因子促进连锁的变化,导致移植物破坏的效应机制.
Ⅰ类和Ⅱ类抗原非移植的相关性 有越来越多的证据表明,编码这些抗原的基因(以及MHC内紧密连锁的其他基因),对于个体的一般免疫功能和健康有特别重要的意义.与MHC连锁的基因控制几种补体成分和B因子.其次,特异性HLA抗原与各种推断的自身免疫疾病以及淋巴样细胞肿瘤有统计学意义的相关；然而这种相关在发病学上的意义尚未明了.例如,牛皮癣发病率的增长与B13和BW17相关,而发病率的降低与B12相关.关节强硬性脊椎炎和Reiter综合征与B27基因型呈明显正相关.DR3和DR4似与Ⅰ型糖尿病呈正相关,DR2与多发性硬化以及DR4与类风湿性关节炎呈正相关.相反,恶性淋巴瘤病人似乎其A11的出现率明显降低.从移植的角度而言,最近关于DR6与控制同种移植肾排斥的Ir基因相关的假设,也许是更为引人注意的.