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免疫系统的生物学--T细胞和细胞免疫

——免疫系统的生物学--T细胞和细胞免疫

2005-03-21 10:10:21  作者:Prince  来源:Prince  浏览次数:108  文字大小:【】【】【
T细胞在胸腺中成熟,获得其功能及学习识别自我.胸腺完成阳性选择(让识别抗原/MHC的克隆增殖,成熟并移行至周围)和阴性选择(排除能将自身抗原作为异物起反应的克隆)的双重功能.有关这种选择确切的细胞和分子机制还未完全阐明.

  从骨髓衍生的T-干细胞在胚胎发育过程移行至胸腺,在胸腺经历了成熟和学习识别自我,经胸腺的选择,成熟的淋巴细胞才被准许离开胸腺,可见于外周血和淋巴样组织中,所有成熟的T细胞仅表达CD4或CD8中的一种.

辅助T细胞

  通常将表达CD4的T细胞归属于辅助T细胞(TH).这些细胞可根据它们的功能,对不同细胞因子的应答以及分泌细胞因子的能力可再分成两个主要部分.现认为TH细胞起始于能分泌IL-2的前身细胞,经最初的刺激,这些细胞发育为THO细胞,它能分泌几种细胞因子,包括IFN-γ,IL-2,IL-4,IL-5和IL-10.根据细胞因子的作用,THO细胞能发育成为TH1或TH2细胞.IFN-γ和IL-12有利于TH1的发育,而IL-4和IL-10有利于TH2的发育.TH1细胞分泌IFN-γ,TH2分泌IL-4,然而这两种亚类均等地分泌其他几种细胞因子(如IL-3,GM-CSF,TNF-α).一般地说,TH1有利增强细胞免疫,而TH2有利于增强体液免疫.

  所提到的TH1和TH2应答已改变了有关免疫系统与疾病关系的看法.一种免疫应答不仅应有活力,对感染或疾病还需适度.最好的例子是麻风,现相信TH1应答导致结核样麻风,而TH2应答引起瘤型麻风.再则,TH1应答可加重自身免疫病,而TH2应答有利于IgE的分泌和特应性疾病的发展.

T-抑制/细胞毒细胞

  与TH亚类相比,表达CD8的T细胞还未被很好地确定.与CD4相类似;根据CD8所分泌的细胞因子,CD8也能分成两型.已提出淋巴细胞的型别可称为Ⅰ型和Ⅱ型(T1,T2),而不是TH1和TH2,因为CD8也可见到相同的分型.

  细胞毒T细胞(Tc)归属于抗原特异性,受MHC约束的细胞毒T细胞(以下称为CTL).CD4和CD8细胞都具有CTL的功能,可根据各自所识别的是MHCⅡ类或Ⅰ类抗原加以区分.已被识别的多种细胞毒或杀伤细胞中仅有几种表达CD8或CD4标志.

杀伤细胞

  根据受MHC约束,致敏的需求,靶细胞的特异性和对细胞因子的应答可对一种(几种)杀伤细胞作出鉴定.虽然巨噬细胞能被一些细胞因子所激活并成为细胞毒性细胞,但此毒性是非特异性的.不同类型的杀伤细胞能被简化成MHC约束(如CTL)和非MHC约束(如NK细胞).它们均不需要抗体,补体或杀伤靶细胞的吞噬作用;换言之,在细胞紧密接触后它们可通过靶细胞膜递送溶解的信号.

  MHC约束的杀伤细胞 细胞毒T淋巴细胞(CTL)为杀伤细胞,仅在特异性致敏时才产生,此种致敏或可由表达异体MHC同种产物的细胞或可由病毒感染,或由化学半抗原改变了自身细胞所致.CTL一生有三个阶段:一种是前身细胞,经适当的刺激成为细胞毒性细胞;一种为效应细胞,能分化并溶解适当的靶细胞;一种为静止,较长期未受刺激的记忆细胞,经原来细胞的再次刺激容易成为效应细胞.完整的细胞是产生CTL最强的刺激,而可溶性抗原却无效.除了在某种情况下,如以上提及的抗原经处理,其片段嵌入抗原提呈细胞的MHC凹槽内时,也可作为刺激剂.目前已有可能鉴定出一些能很好适合各种MHC单倍体的肽类.若采用这些肽刺激,它们会嵌入MHC,刺激T细胞应答.

  异体CTL易在以下情况下产生,即将正常淋巴细胞与同位素处理的部分或全部MHC不同的异体刺激细胞一起培养.它也能通过移植一个与受者MHC产物不同的供者器官在体内产生.此种CTL可能在器官移植排斥中起着重要作用.能成功地产生CTL需两种信号:抗原信号(刺激细胞)和扩增信号.要使这两种信号有效地作用,需抗原提呈细胞(APC),T辅助细胞和T杀伤细胞的前身细胞.扩增信号由前后起作用的细胞因子所介导;最重要的是IL-1,IL-2和IL-4.其他的细胞因子(包括IL-6,IL-7,IL-10和IL-12)确信至少在体外参与CTL的产生.

  其他类型的CTL称为抗原特异性CTL(同系CTL),它在清除某些胞内致病原(特别是病毒感染的抗原)中起着重要作用.同系CTL识别的仅是一些能表达抗原并与MHC相结合的能引起致敏的靶细胞.此种所产生的CTL能对抗由病毒感染或化学半抗原所改变的自身细胞.在细胞表面所表达的病毒产物或半抗原与MHC相结合,启动了细胞的分化和释放细胞因子的连锁反应,其应答类似异体CTL.这两种CTL都采用TCR/CD3复合物识别靶细胞.

 非MHC约束的杀伤细胞 NK细胞与CTL不同,它在表达杀伤功能时不需要致敏.NK细胞占正常外周血淋巴细胞的5%~30%.NK细胞属淋巴细胞,但它们不属于T或B细胞系.因此,NK细胞最有特征的表面标志是CD2+ , CD3- ,CD4- 和CD56+ ,有一种亚群为CD8+ .NK细胞可杀伤一些自身,异体甚至于外源性的肿瘤细胞,不管它们是否表达MHC.事实上NK细胞优先杀伤一些很少表达或不表达MHCⅠ类产物的靶细胞.当靶细胞被诱导增加MHC的表达(如经转染或IFN的作用);NK的杀伤活性会降低.MHCⅠ类产物的表达会明显抑制NK的杀伤活性,致使在NK细胞表面可鉴定出几个MHCⅠ类产物的受体.这些受体在结构上与TCR不同,通常归属于杀伤细胞抑制受体(KIR).在T细胞上TCR与MHC的作用导致T细胞的激活.虽然一些KIR会导致NK细胞的激活,而绝大多数KIR与MHC的作用却会抑制NK的活性.在T细胞上也已证实存在着KIR,这是一个有兴趣的谜.T细胞有针对相同分子(MHCⅠ类产物)的不同受体(TCR/CD3和KIR).它们起着相反的作用.何种因素决定着T细胞将被激活或被抑制,还未能很好地阐明,可能取决于不同的T细胞克隆. 

  长期以来认为在监视肿瘤中NK细胞很重要,因为它们能杀伤一些肿瘤靶细胞,而且大多数肿瘤缺少MHC的表达.NK细胞也会杀伤一些病毒感染的细胞和某些细菌(如伤寒菌).NK细胞识别抗原的结构有待阐明. 

  除了NK细胞的杀伤特性外,NK细胞能释放几种细胞因子,特别是IFN-γ和GM-CSF(粒细胞,巨噬细胞集落刺激因子).NK细胞可能是IFN-γ最重要的源泉.通过分泌IFN-γ,有利于TH1的分化和抑制TH2的分化,NK细胞能影响获得性免疫系统.

抗体依赖性细胞介导的细胞毒

  NK细胞表达CD16,这是一种IgGFc受体(见下文抗体结构),并用此受体介导其他种非MHC约束的杀伤性.抗体依赖性细胞介导的细胞毒(ADCC)依赖于能识别靶细胞的抗体(因此ADCC的特异性取决于抗体的特异性).当抗体与它的抗原相结合时会暴露其Fc区(见下文Ig结构)并将与NK细胞上的Fc受体结合形成一个桥.一旦此桥形成,就递送一种还未很好了解的溶解信号至靶细胞,引起它的死亡.

  在ADCC中有一种令人感兴趣的类型,称之为逆转型ADCC.即有些细胞包括受MHC约束的CTL,当存在抗CD3抗体时会失去其特异性.抗CD3与杀伤细胞表面的配体相结合时使抗体的Fc部分游离出再结合至能表达Fc受体的靶细胞上.再则,一旦桥形成,溶解信号就被递送至带有Fc受体的靶细胞.某些类型的ADCC作为免疫治疗的形式证明在体内能有效地杀伤肿瘤靶细胞.

非MHC约束的T杀伤细胞

  除CD3- ,TCR- 的NK细胞外,其他的亚类是CD3+ CD56+ 并能表达CD2,CD5和CD8.虽然已检定出一些TCR-αβ克隆,大多数非MHC约束的T杀伤细胞呈TCR-γδ.这种亚类能介导自发性NK样活性,并在用IL-2刺激后增加此活性.其他的T细胞亚类(CD3+ TCR-γδCD4- CD8- CD56- CD16- )虽然大多数是克隆或细胞株,能有细胞毒性.需了解是否新鲜分离的这种表型的淋巴细胞具有自发性细胞毒的活性.

淋巴因子激活的杀伤细胞

  有些淋巴细胞与IL-2培养会发育成为有效的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK),它能杀伤广谱的肿瘤靶细胞,以及经培养改变了的自身淋巴细胞,一些病毒或半抗原.LAK可看作是一种现象而不是单一的淋巴细胞亚类.LAK的前身呈异质性,但能分为两个主要类型:NK样和T细胞样.普遍认为经典的NK细胞构成了周围血中主要的LAK前身.但在血管外组织中并非如此.

细胞免疫的检测试验

  最基本的定量评估细胞免疫应包括用荧光分析法计数淋巴细胞,T细胞亚类数(CD3,CD4,CD8)和NK细胞数.质的评估包括迟发型超敏反应皮肤试验(DTH)和以下的体外试验:(1)应答可溶性抗原,抗CD3抗体和自身抗原的增殖性;(2)NK细胞自发性和经IL-2或IFN刺激后的溶解活性,(3)产生细胞因子的能力,着重是产生IFN-γ,TNF-α,IL-2和IL-4;(4)产生MHC约束的CTL的能力.根据这些试验的结果作进一步的分析.细胞免疫的综合检测限于研究室.

  DTH皮试建立了细胞免疫系统的一些正常模式(见上文).然而此试验并不能检测CD8细胞,未受刺激的CD4细胞,NK细胞和除朗格汉斯细胞外的抗原提呈细胞(APC)的状况.例如,可能一个病人完全缺少NK细胞仍可有正常的DTH.因而,一个阴性的DTH皮试可表明细胞免疫异常,但反过来说就不正确(见下文免疫网络).

  DTH皮试应在48小时观察,较早期的应答可能由Arthus反应所引起(它可在试验后4~6小时开始,一直至24小时).Arthus反应是由于所存在的抗体与注入的抗原结合形成免疫复合体,激活补体,趋化中性白细胞.在Arthus反应所浸润的细胞大多数属中性白细胞.而在DTH所浸润的细胞由单个核细胞所组成.DTH应答在48小时后开始消退,如果在72小时读取皮试验结果,一个弱阳性反应(>5mm的硬结)可转为阴性.

  免疫系统在起作用时作为一个整体,而无一个成分自主地起着作用.在任何的免疫应答时这些成分相互协调地,前后地或相抑制地起着功能.此见解可通过免疫系统清除微生物的能力得以证实.细胞外的微生物(大多数有荚膜的细菌)仅在被吞噬后才被消化.细胞内微生物(如分枝杆菌)容易被吞噬,但不会被消化,仅当巨噬细胞接受了一种激活信号后才将它们消化.

  因而排除胞外微生物的策略是直接针对吞噬作用.调理作用(用抗体或补体产物包裹微生物)有利于此作用.由于大多数吞噬细胞具有抗体Fc部分和C3产物的受体,在细菌表面所存在的这些分子有利于细菌的粘附和吞噬.这种"简单"的免疫应答取决于抗体成功的合成,补体连锁的激活和完整的吞噬系统.抗体由B细胞产生,然而T细胞可辅助和抑制B细胞.再则,吞噬细胞可由趋化因子的作用得到补充,这些趋化因子中的一部分由T细胞所产生.

  清除受感染吞噬细胞内的一些微生物的策略涉及到宿主细胞的激活,然后被"武装",以非特异性方式杀死这些微生物.使巨噬细胞激活的能力是经典迟发型超敏反应(DTH)的核心.DTH皮试是免疫应答最好的一种范例,各种不同的连锁反应参与此应答.DTH皮试时将一种抗原皮下注射于过去曾接触此抗原的病人,在48小时内局部产生硬结..在皮肤的朗格汉斯细胞摄取注入的抗原,处理并将它(与MHCⅡ类抗原组成复合物)提呈给CD4细胞.此细胞(即一种长寿命记忆细胞)以前曾接触过此抗原.一旦CD4+ 细胞与抗原-MHC复合物相结合,它就表达IL-2受体,并释放几种细胞因子(如IFN-γ,IL-2和淋巴细胞,巨噬细胞趋化因子).IFN-γ诱导内皮细胞使它们增加表达粘附分子,因而有利于淋巴细胞和巨噬细胞通过内皮屏障.IL-2和IFN-γ也能作为增殖/分化的信号,使记忆T细胞克隆和使新近到达注射部位的T细胞扩增.当巨噬细胞到达该处,它们可由于激活的T细胞所分泌的巨噬细胞移动抑制因子的作用防止再离开.IFN-γ和GM-CSF二者均由T细胞分泌,可作为巨噬细胞的激活因子(MAF),这种激活的巨噬细胞被"武装"起来能杀死胞内的微生物和旁立的肿瘤细胞.

  激活的巨噬细胞所分泌的IL-1和TFN-α可潜在地使IFN-γ和GM-CSF分泌,增加内皮细胞上粘附分子的表达,并使这些细胞分泌组织因子,从而启动凝血连锁反应,最终使纤维蛋白沉着.同时激活的淋巴细胞分泌巨噬细胞前凝血剂诱导因子(MPIF),促使激活的巨噬细胞表达巨噬细胞前凝血剂活性(MPCA);MP-CA也能激活凝血的连锁反应,引起纤维蛋白沉着.继而引起DTH皮试所见到的硬结

  DTH途径在清除吞噬感染细胞的微生物中起着重要作用.某些微生物(如病毒)可感染缺少溶解机构的细胞,因不能使细胞激活而不能杀死胞内的微生物.此种致病原可被CTL清除.病毒感染时,在感染细胞的表面表达病毒抗原并与MHC相结合.这种病毒-MHC复合物将刺激自体CTL的产生,然后杀死表达此种复合物的细胞.根据病毒产物与MHCⅠ类或Ⅱ类的结合,CTL将可分为CD8和CD4亚类.如上面所讨论,与不同MHC种类的结合取决于抗原提呈途径,如麻疹和单纯疱疹病毒所产生的CTL属CD4亚类.在流感病毒感染时针对核蛋白抗原的CTL为CD8,而针对血凝素抗原的是CD4.

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