生物制剂在类风湿性关节炎的临床应用

 

 1. TNF 抑制剂治疗RA

         

  目前用于治疗RA的TNF抑制剂包括：英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗。其中FDA批准依那西普和阿达木单抗单独或者联合其他缓解病情的抗风湿药（DMARDs）治疗活动性RA；而FDA仅批准英夫利昔单抗与MTX联合应用治疗RA。但是已有多个随机双盲安慰剂对照实验证实TNF抑制剂与MTX联合治疗RA要比单用TNF抑制剂疗效好，特别是在达到最大治疗效果（如达到ACR70）和放射线改善方面。使用推荐的最大剂量的TNF抑制剂治疗RA，12周内可以显著改善RA患者的症状、体征和实验室指标。但是还没有证据表明哪一种TNF抑制剂应该优先使用，因为在治疗RA方面，还没有证据显示一种TNF抑制剂比另一种更有效。尽管已有RA患者在使用一种TNF抑制剂疗效欠佳后转向另一种TNF治疗，但是关于不同TNF抑制剂之间相互转换治疗的问题，尚无设计完善的临床试验结果发表。

 

  它们的具体使用方法和剂量是：（1）依那西普的推荐剂量是25mg，每周2次，皮下注射。（2）英夫利昔单抗的推荐剂量是首剂3mg/kg，然后分别在第2 周和第6周给药（3mg/kg），以后每8周给药（3mg/kg）；对于只有部分疗效的患者，英夫利昔单抗的剂量可增加到10mg/kg，给药间隔可缩短到每4周给药。与依那西普不同，使用英夫利昔单抗必须给予MTX，以减少人抗嵌和体抗体的产生。（3）阿达木单抗的推荐剂量是40mg，皮下注射给药，对RA患者每2周给药能产生最好的治疗效果。

 

  2. IL-1拮抗剂治疗RA

         

  到目前为止，只有一种IL-1拮抗剂（Anakinra）已经被FDA批准用于治疗RA。与TNF抑制剂相比，一些专家认为当RA患者使用TNF抑制剂治疗失败后，应该立即使用Anakinra作为另外一种DMARD。Anakinra可以单用或与MTX联合应用治疗活动性RA，在欧洲Anakinra被标明治疗RA时需要与MTX联合应用。

 

    Anakinra的推荐剂量是100mg/d，皮下注射给药，在治疗活动性RA患者2~16周内，RA患者症状、体征和实验室参数均得到显著改善。对于活动性RA患者，给予单一Anakinra（150mg/d）治疗24周后，有43%的患者达到ACR20改善，而安慰剂组只有27%的患者达到ACR20改善。一项研究中，506例具有侵蚀病变的RA患者被随机给予Anakinra（100mg/d）+MTX或MTX单独治疗，24周后，Anakinra+MTX联合治疗组对MTX单独治疗组，分别是（38% vs. 22%）、（17% vs. 8%）、（6% vs. 2%）达到ACR20、ACR50、 ACR70 改善。

 

         

  Anakinra作为治疗RA的首选DMARD，其使用仍受到限制，这是因为目前还没有关于早期RA治疗的试验结果；而且费用昂贵，在考虑功效、作用和长期安全性的同时也要考虑成本。Anakinra可以作为成人still病、新生儿发病的多系统炎症性疾病（NOMID）、Muckle-Wells综合征以及TNFα相关的周期性综合症（TRAPS）的可供选择的治疗药物。Anakinra已经被用于治疗AS、骨关节炎、幼年特发性关节炎、化脓性关节炎、脓皮病和痤疮、Schnitzler综合征和SLE。

       

 

  3. 抗 IL-6受体单克隆抗体治疗RA

         

  完全人化的抗IL-6受体的单克隆抗体Atlizumab也被用于治疗RA，从目前的药物试验发现，Atlizumab治疗RA的有效剂量是4~10mg/kg，每4周给药1次，连续3个月。

 

         

  已有多篇报道应用Atlizumab治疗RA，最近的一项多中心、双盲和安慰剂对照的药物验证试验是：164例难治性RA患者随机接受Atlizumab（4mg/kg或8mg/kg）或安慰剂治疗，每4周静脉给药1次，连续治疗3个月。结果分别有78%（8mg/kg）、57%（4mg/kg）和11%（安慰剂组）RA患者达到ACR20改善（P<0.001  8mg/kg 组 vs. 安慰剂组）；分别有40%（8mg/kg）和1.9%（安慰剂组）达到ACR50改善（P<0.001）。

 

  4. 抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗RA

         

  1997年利妥昔单抗被用于治疗复发性和难治性的CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤，但现在也有人尝试用它来治疗其他疾病如RA。应用利妥昔单抗治疗RA的报道不多，最近公布的一项应用利妥昔单抗治疗难治性RA的开放试验显示，161例活动性RA患者随机接受MTX(310mg/周)、利妥昔单抗（1000mg，第1d和第15d给药 ）、利妥昔单抗+环磷酰胺（CTX，750mg，第3d和第17d给药

）、利妥昔单抗加MTX治疗24周。结果：所有接受利妥昔单抗治疗组的ACR20改善程度均显著高于只接受MTX治疗组（P<0.025）。来自随机对照研究的试验结果显示，利妥昔单抗与MTX联合使用的疗效明显优于单独使用。

      

         

  利妥昔单抗也已经被用于治疗原发性干燥综合征、SLE、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎/皮肌炎、ANCA相关的血管炎、自身免疫性溶血性贫血、自发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、硬皮病等。

 

  5. 抗T细胞特异性抑制剂Abatacept治疗RA

         

  Abatacept被FDA批准单独或与DMARDs类药物联用治疗活动性RA。每周1次静脉输液，最大剂量10mg/kg。目前，不推荐Abatacept与其他生物制剂如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗或IL-1受体拮抗剂联用。Abatacept在另一种有效的DMARD充分治疗后以及TNFα阻断剂治疗失败后应用，可以减缓RA患者的放射学进展；它可与其他有效的DMARDs一起使用。Abatacept对早期RA和早期未分化关节炎患者的应用目前还在研究中。

 

   Abatacept也被用于治疗银屑病，正在研究中的治疗包括青少年特发性关节炎和SLE。

      

  TNF抑制剂治疗银屑病关节炎

  美国和欧洲已经批准依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗PsA。多项对照实验的结果显示：常规作为一线药物的DMARDs治疗PsA是不充足的。依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗PsA，不仅关节症状显著改善，而且皮疹也有明显改善。这三种单抗可以单用或者与其他的DMARDs 联合应用治疗PsA，均具有良好疗效，但目前尚无TNF抑制剂的使用剂量范围方面的文章发表。

 

  英国Smith等进行的一项前瞻性研究显示，英夫利昔单抗能够快速有效地治疗重症难治性银屑病。研究纳入2002年~2005年7月间接受英夫利昔单抗治疗的重症银屑病患者。在基线时、治疗2周、6周及此后每隔2个月记录疾病表型、临床病程、不良反应和疾病严重程度[依据银屑病面积和严重程度指数(PASI)]、皮肤病生活质量指数和临床影象学判断。共23例患者接受了英夫利昔单抗治疗，其中1例脓疱型银屑病患者未被纳入统计学分析。所有患者均为重症银屑病(基线时PASI为26.5±6.7)，既往至少接受过2次银屑病系统治疗，16例患者在开始治疗的同时接受1种或多种其他方法治疗。第10周时，95%的患者PASI较基线时改善50%以上，77%的患者改善75%以上。英夫利昔单抗长期疗效持久，10例患者11个月后有8例PASI依然保持在50以上。1例患者由于疗效不理想而中途退出研究，2例出现严重全身感染，包括肺外结核(脾脓肿)和蜂窝织炎。6例患者因不良反应中止治疗，其中2例为输液反应，1例为严重血小板减少，1例为肝炎，2例为恶性肿瘤。研究提示，英夫利昔单抗治疗重症难治性银屑病有效且起效迅速，约25%的患者因严重不良反应而中止治疗。若要全面评估英夫利昔单抗治疗难治患者的相关危险，还需进行长期对照研究。