生物制剂的种类及特性

1. 抗炎性细胞因子的生物制剂

（1）抗肿瘤坏死因子（TNF） 生物制剂

抗TNF的生物制剂目前包括三种：英夫利昔单抗（Infliximab）、依那西普（etanercept）和阿达木单抗（Adalimumab）。

 

（2）  抗IL-1受体拮抗剂

到目前为止，阿那白滞素（Anakinra） 是惟一被批准用于治疗RA的直接抑制IL-1活性的人重组抗IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）。

 

（3） 抗 IL-6受体单克隆抗体

 Atlizumab是利用重组DNA技术开发出来的完全人化的抗IL-6受体的单克隆抗体。目前用于治疗RA、克罗恩病（Crohn’s disease）和多发性骨髓瘤等疾病。

 

2. 抗B细胞特异性生物制剂

利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，可以暂时性、选择性地大量拮抗CD20+

B细胞亚群，被用于治疗复发性和难治性的CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤，但现在也有人尝试用它来治疗其他疾病如RA和系统性红斑狼疮（SLE）。

 

3. 抗T细胞特异性生物制剂

Abatacept是最近开发出的CTLA4与免疫球蛋白IgG1的融合蛋白，它可以阻断CD28，是一种共刺激调节剂。。已有2个临床药物试验试用Abatacept治疗RA。Abatacept最近被FDA批准用于治疗难治的RA。

 

生物制剂在强直性脊柱炎的临床应用

  目前临床用于治疗AS的生物制剂包括英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗，其中阿达木单抗为全人化的抗TNF单克隆抗体，在欧洲和美国均被批准治疗重症的活动性AS。IL-1拮抗剂（Anakinra）也被用于治疗AS。在临床研究中，TNF阻断剂作为单一治疗药物或与二线药物如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤（MTX）等联用。在开放性研究中TNF阻断剂的疗效可持续2~4年。

 

英夫利昔单抗治疗AS

  为研究英夫利昔单抗治疗AS的有效性，最早于2000年６月在柏林进行了一项为期12周的开放性研究，所入选的为平均病程５年的重症AS患者，英夫利昔单抗使用剂量为5mg/kg，在0、2、6周三次静脉输注。结果，10例患者中9例Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）改善大于50%，在开始治疗4周后BASDAI平均改善大于70%，更重要的是SF-36生活质量特别是躯体健康部分在治疗４周以后显著改善。此后比利时、加拿大、法国、西班牙先后进行了英夫利昔单抗治疗AS或脊柱关节炎（SpA）的开放性研究，所有患者治疗反应相似达80%。

 

  为评估英夫利昔单抗治疗AS的安全性和疗效，Braun等进行了一项双盲、安慰剂对照、多中心的应用英夫利昔单抗治疗70例AS患者的临床试验。入选者均是只接受过NSAIDs治疗的活动性AS患者，分别在0、2、6周给予英夫利昔单抗（5mg/kg）或安慰剂治疗，并连续观察到第12周。结果分别有53%的英夫利昔单抗治疗组和9%的安慰剂组BASDAI改善达到50%（P<0.001），并且发现基线期CRP高的患者对治疗反应更好。此外其它评估病情活动性指标如BASFI和生活质量等均有显著改善。比利时的类似研究发现40例SpA（具有更多外周关节炎）的患者经过英夫利昔单抗治疗后，与对照组比较，SpA患者外周关节和脊柱症状，包括严重的肌腱端炎，经英夫利昔单抗治疗后都得到了显著改善。此外，最近在随访研究中对急慢性脊柱病变的MRI影像学评估结果显示英夫利昔单抗对AS的脊柱炎的进程有明显的抑制作用。这提示英夫利昔单抗对外周和中轴关节均有明显疗效。

 

  关于英夫利昔单抗治疗AS的最适剂量的研究资料尚少。最近柏林在一小样本的开放性研究中使用英夫利昔单抗治疗６例UspA。在该研究中３例患者给予英夫利昔单抗（３mg/kg），另外３例（５mg/kg）治疗，在开始治疗后短期内５例患者显示疗效显著改善，当治疗持续到第12周，大剂量组疗效改善大于50%，小剂量组疗效不如大剂量组，但是有关合适的剂量需进一步加大样本及进行双盲，安慰剂对照研究。

 

2. 依那西普治疗AS

  依那西普治疗AS也得到了广泛的研究。在Gorman进行的研究中，50例患者分两组接受25mg的依那西普（25mg2次/周）或安慰剂治疗，该研究与前面的研究有以下两点不同：（1）进入研究的患者继续使用了DMARDs（40%）和激素（25%）；（2）使用了不同的疗效评价参数。治疗6个月后，主要疗效评价参数如晨僵、夜间脊柱痛在治疗组显著改善，安慰剂组没有变化。疾病活动性联合积分在6周没有改善，但6个月后改善显著。

  另一项为期24周的双盲、安慰剂对照试验中，有30例活动性AS患者被随机分配接受依那西普（25mg，2次/周）或安慰剂治疗。6周后安慰剂组改为应用依那西普（25mg，2次/周）继续治疗12周，而依那西普组继续按原方案治疗另外6周。试验方案规定：AS患者BASDAI改善达到50%或以上视为治疗有效，结果在前6周，57%的依那西普治疗组和6%的安慰剂组达到50%BASDAI改善（P=0.004）。安慰剂治疗6周后转到依那西普治疗6周的AS患者,其50%的BASDAI改善与依那西普治疗12周的结果类似。在试验的前6周，依那西普组AS患者疼痛指数、功能改善、疾病活动性和生活质量均明显改善，而安慰剂组无变化。两组患者的所有临床疗效参数在12周和18周时持续改善，停用依那西普后疾病复发的平均时间为6.2±3.0周。该研究显示依那西普短期内治疗AS有效。

  依那西普还被FDA批准用于多关节型幼年特发性关节炎；英夫利昔单抗还在美国和欧洲被批准用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。

 

3. 阿达木单抗治疗AS

   阿达木单抗是特异靶向TNF的完全人化单克隆抗体。在一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的研究中，用药组208例AS患者被给予阿达木单抗40mg，隔周皮下注射，107例AS患者给予安慰剂，共24周。12周时用药组58.2%的患者和安慰剂组20.6%的患者达到ASAS20（P<0.001）；达到50%BASDAI改善的用药组和安慰剂组患者分别是45.2%和15.9%（P<0.001）。部分缓解率在阿达木单抗治疗组的比例明显多于安慰剂组（22.1%vs5.6%，P<0.001）。

 

4. IL-1拮抗剂治疗AS

   Anakinra是IL-1受体的拮抗剂，为了研究其在AS治疗中的作用Haibel等进行了一项开放性试验研究，20例NSAID难治性AS患者接受Anakinra每天100mg皮下注射，持续24周，其中13例患者完成了试验研究。在24周试验结束时，5例患者达到ASAS20，4例达到ASAS40，2例达到ASAS7，C反应蛋白均值或MRI评分的变化没有统计学意义。

 另外一项为期3个月的开放性研究中，9例活动性AS患者参与了试验，临床评价指标包括BASFI、BASDAI、AS生活质量（ASQoL）。试验结束时BASFI（基线中位数5.88，3个月3.63，P＝0.021）、BASDAI（基线中位数5.63，3个月3.48，P＝0.028）和ASQoL（基线中位数12，3个月8，P＝0.011）均得到了明显改善；反应炎症变化的实验室指标C反应蛋白和血沉也显示出明显的改善，基线期38个区域的起止点炎/骨炎有23（61%）个区域改善或完全恢复。Anakinra能够有效地控制AS的临床症状。