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克罗拉滨Clofarabine（氯法拉滨），商品名为Clolar，是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国IlexOncology公共同开发。该品2004年底在美国上市，经FDA快速审批，用于治疗儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。克罗拉滨也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药。 分子式：C10H11ClFN5O3
克罗拉滨Clofarabine对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖。体内和体外实验表明，克罗拉滨对白血病细胞有细胞凋亡作用，此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，IC50为5nmol/L，而克拉屈滨的IC50是16nmol/L，氟达屈滨为460nmol/L。 临床前和合并用药实验表明，克罗拉滨和其它脱氧核苷酸类似物以及其他类型的抗癌药物如依托泊苷(etoposide)一样，能提高正常或异常的人体淋巴细胞中脱氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌疗效。在用异体移植的人结肠癌细胞株系进行的体内和体外研究中，克罗拉滨clofarabine对肿瘤细胞系HCT116，HT-29，DLD-1和WiDr增殖的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，平均㏒IC50值分别是0.26，0.35和19umol/L。clofarabine口服给药比静脉注射给药更好，而且clofarabine的疗效随给药频率的增加而增加，在口服剂量为100mg/(kg•d)时，clofarabine就能完全抑制人体结肠肿瘤的肝转移。给异体移植了人结肠肿瘤HT-9或人前列腺肿瘤PG3的胸腺机能缺乏的裸鼠连续9天单用克罗拉滨clofarabine(2.5，5和10mg/kg，tid，ip)或与依立替康(irinotecan，CPT-11)或紫杉醇联合使用，结果表明，3个剂量的clofarabine对PG3均有疗效，而联合用药的疗效比单独用药好，可以明显降低用药的剂量，当克罗拉滨clofarabine和紫杉醇的用量分别为2.5和1.25mg/kg时，就能明显延迟肿瘤细胞的生长，且毒性没有增加。 药动学 克罗拉滨clofarabine被细胞中的脱氧胞苷激酶代谢为单、双和三磷酸盐的形式，在人类CLL细胞中，其单磷酸和三磷酸形式占大多数，具有活性的三磷酸代谢物达峰值时间为2小时，坪值在2～4小时。用成年雄性SD大鼠进行的动物体内药代动力学研究表明，用药剂量与其消除速率有关，静脉注射10mg/kg的克罗拉滨clofarabine后，药物的清除速度为2.1L/(h•kg)；而静脉注射25mg/kg后，清除速度降为1.5L/(h•kg)，这可能是由于代谢饱和之故，药物在两种剂量下的t1/2分别是1.35和1.84h，分布容积分别为3.6L/kg(10mg)和3.2L/kg(25mg)。本品口服生物利用度在50%左右。克罗拉滨Clofarabine在鼠的离体肝组织中的消除速率较慢，首过代谢与克拉屈滨相似，大约为50%。本品从胆汁中以原形排泄的量小于剂量的1%。
在一项临床研究中，有25位进行性白血病患儿，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)17例和急性骨髓性白血病(AML)8例，接受了本品的治疗。病人每天静脉注射使用克罗拉滨clofarabine，剂量为11.25～70mg/m2，1小时内滴完，一个疗程5天，根据病人的反应情况，每2～6周重复一个疗程。用药后的有效率为32%，5位患儿有所好转，3位部分好转，另有4位患儿的白血病细胞数量降低到足以允许进行骨髓移植的水平。实验的最大耐受剂量为52mg/(m2•d)，剂量限制性毒性是在70mg/(m2•d)剂量下出现可逆的肝毒性和皮肤疹。最常见的毒副作用是可逆的肝功能异常、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、皮疹和肌痛等。 在另一项多中心、开标记的临床实验中，研究者以52mg/(m2•d)的剂量给ALL和AML患者静脉使用克罗拉滨，每天1次，2小时内滴完，5天一个疗程，2～6周重复一次，结果有19位可评估的受试者，其中一位在用药后病情好转，5位部分好转，有效率为32%，另有5位患者的白血病细胞数量降低达到了允许进行骨髓移植的水平。与药物相关的毒性包括发热、中性白细胞减少、皮疹、恶心呕吐及短暂性的肝转氨酶含量升高。 经多项临床研究表明，克罗拉滨Clofarabine对儿童急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病确有较好的疗效，可用于顽固性和复发性的ALL和AML，且耐受性良好。 适应症 FDA批准的克罗拉滨clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病，至少经过两个方案化疗而效果不理想者。
FDA批准clofarabine用于儿童急性淋巴细胞白血病 Genzyme公司于2004年12月29日宣布，美国FDA已经批准其clofarabine（Clolar）用于治疗儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）。本品为十多年来首个获准专门用于儿童的白血病治疗新药。考虑到这一严重患者群的新疗法相当匮乏，Genzyme公司将尽可能在2005年1月份上市本品。 业内人士认为，FDA此次批准本品是一种积极信号，表明医药行业和主管部门已经开始采取行动，针对儿童肿瘤患者的治疗需求，开发抗肿瘤药。这将鼓励该行业去满足严重儿科疾病的治疗需求。据估计，美国在2005年将新增3400例儿科急性白血病患者。ALL是最常见的儿科白血病，而对于初始疗法无应答或反复发作的患儿，其预后不利。 本品获准用于1～21岁顽固性或复发性ALL患者，患者此前至少接受过2种优先使用的疗法。本品此项适应证是基于患者对本品的完全应答所作出的结论。在提高患者生存率和其它临床益处方面尚无随机临床研究进行证明。 本品已被授予成人及儿童ALL和急性髓样白血病（AML）治疗方面的罕用药物地位。现在，本品将在治疗儿科ALL方面拥有7年的市场独占权。FDA还根据《儿童最佳药物法案》将本品的市场独占权期限延长了6个月。 本品必须由专业医师给药，患者接受本品治疗后可能会出现骨髓功能抑制，这种抑制作用是可逆的且是剂量相关性的，这可能会增加包括严重败血症在能的感染风险。医师必须评估和监测患者细胞因子释放以及肿瘤溶解综合征的体征和症状，因为这些可能引起患者系统性炎症反应综合征/毛细血管漏综合征和器官机能障碍。在输注本品期间，还应监测患者的呼吸和血压。 一旦患者出现临床上的系统性炎症反应综合征或毛细血管漏综合征的显著体征，则应立即停用本品，并对患者采取适当的支持性医护措施。如果不考虑诱发因素，本品最常见的不良反应为：胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻；对血液方面的影响，包括贫血、白细胞减少症、血小板减少症、嗜中性白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症合并发热；感染。在治疗期间，对患者密切进行血液学监测是相当重要的。患者在接受本品治疗前和治疗期间应接受肝功能和肾功能评估。有35%的患者出现心脏方面的障碍，包括心动过速、心包积液和左心室收缩功能障碍等。但是，这些症状是在患者接受本品治疗前、治疗早期还是由患者本身的疾病引起的，在病因学上尚未明确。 克罗拉滨Clofarabine联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病是有效的且耐受良好的治疗方案 目的:评价新的急性髓系白血病AML 治疗方案，对于高龄有心脏疾患或有标准蒽环类化疗方案禁忌症的AML患者的有效性和安全性。 |
