自1990年Paul发现造血系统中存在的一种调控血小板数量的细胞因子白细胞介素-11以来，人们就一直在努力地将它转变成能够应用于临床的药物。北京双鹭药业股份有限公司首席研究员徐明波博士带领攻关小组在国内率先研制白细胞介素-11,并获得国家"863"计划支持。在攻关过程中，科研人员历时8年、经过艰苦卓绝的研制终获成功，至此，我国在血小板减少的药物防治领域不再空白，已达国际先进水平。据悉，该公司的迈格尔（注射用人重组白细胞介素-11）日前获得国家药品监督管理局批准上市，以用于预防和治疗肿瘤化疗后血小板减少，以及骨髓造血功能障碍性血小板减少。 药品说明书： 【药品名称】 通 用 名：注射用重组人白介素-11 商 品 名：迈格尔 英 文 名：Recombinant Human Interleukin-11 for Injection 汉语拚音：Zhu She Yong Chong Zu Ren Bai Jie Su Xi Yi 主要组成成分：本品活性成分为重组人白介素-11，缓冲体系为10mM 磷酸缓冲液，pH7.0，内含0.3M 甘氨酸。 【性状】 本品系无菌冻干制剂、类白色疏松体，加注射用水后能迅速溶解。 【药理毒理】 药理作用 本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改变。 临床前研究表明，体内应用本品后发育成熟的巨核细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。 毒理研究 安全性药理： 在各种动物模型上，观察到本品的一些非造血系统效应，包括控制肠上皮细胞生长、抑制脂质形成、诱导急性期反应蛋白合成、抑制巨噬细胞分泌促炎症细胞因子、刺激破骨活动及神经发生等。 重复给药毒性： 非人灵长类动物连续给药2-13周，可见关节囊和肌腱纤维化及骨膜增厚现象，但长期用药患者是否会有类似改变目前尚不清楚。 遗传毒性： 体外研究显示本品无致突变作用。 生殖毒性： 在正常人用剂量的2-20倍时，可见大鼠的发情期延长，但即使剂量高达1000μg/kg/天，对大鼠的生育力也未见影响。 在大鼠生育力及早期胚胎发育研究和大鼠、家兔器官形成期研究中，大鼠用药剂量在人用的2-20倍（≥100μg/kg/天）、家兔在人用剂量的0.02-2倍（≥1μg/kg/天）时，可见母体毒性。大鼠试验中可见母鼠一过性活动减少和呼吸困难、发育期延长、早期胚胎死亡率增加、胎仔存活率降低等。另外，在人用剂量的20倍，可见大鼠胚胎重量下降和胚胎发育延迟（骨化的骶、尾椎椎骨数量减少），但未见长期的行为或发育异常。家兔可见摄食和排泄量减少、体重减 1 轻、流产、胚胎及胎仔死亡率增加等，但未见致畸作用。目前尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，只有当本品的潜在益处大于对胎儿的潜在危害时，才可在孕期使用本品。 尚不清楚本品是否从人乳中分泌，鉴于许多药物都可从人乳中分泌，且本品可能给哺乳期婴儿带来严重的不良反应，应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。 致癌性： 尚未进行本品潜在致癌性研究。体外研究显示，本品对一系列来源于不同患者的肿瘤细胞均未表现出生长刺激作用。 【药代动力学】 文献报道：重组人白介素-11 50μg/kg单剂量皮下注射给药，血浆药物浓度的峰值（ Cmax）为17.4±5.4ng/ml,Tmax为3.2±2.4小时，终末半衰期为6.9±1.7小时。25μg/kg单剂量皮下注射或静脉注射,结果提示男性和女性健康受试者在药代动力学参数上没有差别，皮下注射，生物利用度65-80%，未观察到药物体内蓄积或清除率降低的现象。 在大鼠模型中，放射标记的重组人白介素-11给药后从血浆中很快被清除并分布到一些血液灌流量大的组织器官。肾脏是主要的药物清除途径。但尿液中以原型排泄的重组人IL-11量很少，提示药物在排泄前经过代谢处理。 【适应症】 用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗；实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症（即血小板数≤5×109/L）者，下一疗程化疗使用本品，以减少病人因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。 【用法与用量】 根据本品临床研究结果，推荐本品应用剂量为25μg/kg，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少症后皮下注射，每天一次，疗程一般7-14天。血小板计数恢复后应及时停药。 在本品耐受性试验中，50μg/kg剂量组5例受试者2例出现心房纤颤，1例出现呼吸困难而停药，因此，临床应用中应注意控制剂量。 【不良反应】 国外临床研究报道： 除了化疗本身的不良反应外，重组人IL-11的大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。 约有10%的临床病人在观察期间有下列一些不良事件出现，包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染、恶心、便秘、消化不良、瘀斑，肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似，发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括： 全身性：水肿、头痛、发热及中性粒细胞减少性发热。 心血管系统：心动过速、血管扩张、心悸、晕厥、房颤及房扑。 消化系统：恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。 2 神经系统：眩晕、失眠。 呼吸系统：呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加、咽炎、胸膜渗出。 其他：皮疹、结膜充血，偶见用药后一过性视力模糊。 此外，弱视、感觉异常、脱水、皮肤退色、表皮剥脱性皮炎及眼出血等不良反应，治疗组病人中的发生率也高于安慰剂对照组。但统计处理不能确定这些不良反应事件的发生与重组人IL-11的作用有关联性。除了弱视的发生治疗组（10例[14%]）显著高于对照组（2例[3%]）外，两组间其它一些严重的或危及生命的不良反应事件的发生率大致相当。 两例病人在观察期间发生猝死，研究人员认为病人死亡的原因可能部分与用药有关。这两例病人均使用了大剂量异环磷酰胺进行化疗，当时仍每日使用利尿剂，且均伴有严重的低钾血病（< 3.0 mEq/L）。因此，猝死的发生与重组人IL-11的使用之间的关系仍无法确定。 实验室检查中用药组病人最常见的化验指标异常为因血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。血浆容量的扩张还引起白蛋白等其它一些血浆蛋白如铁蛋白和γ-球蛋白浓度的降低，血钙浓度也出现相应的降低，但无临床表现。 每日皮下注射给药，重组人IL-11可以引起血浆纤维蛋白原浓度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血浆浓度也相应升高。停药后这些指标均可回复正常。此外，健康受试者中，观察到重组人IL-11可以引起血浆中以正常多聚体形式存在的Von Willebrand因子（vWF）的浓度升高。 【禁忌症】 同类产品国外曾发生严重过敏反应。因此，对白介素-11及本品中其它成分过敏者禁用，对血液制品及大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。 【注意事项】 1. 本品应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗疗程中使用。 2. 使用本品过程中应定期检查血象(一般隔日一次)，注意血小板数值的变化，在血小板升至100×109/L时应及时停药。 3．器质性心脏病患者，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史的患者慎用。 4．使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重、浮肿、浆膜腔积液等。 5. 该药仅供医嘱或在医生指导下使用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 对妊娠期妇女日前尚没有合适的临床对照试验。因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。 尚不能确定重组人白介素-11是否可以从母乳中分泌，因此哺乳期妇女应慎重使用。 【儿童用药】 儿童使用本品的疗效及安全性尚未确定。 【老年患者用药】 3 一般同成人用药量。 【药物相互作用】 未发现使用重组人白介素-11的同时使用G-CSF对二者疗效产生任何不良影响。目前尚未对重组人白介素-11与其它一些药物之间的相互作用进行评价，根据已有的体外和动物试验的数据，重组人白介素-11与P450药酶的一些已知底物之间不会有相互作用。 【药物过量】 可引起水钠潴留、房颤等毒副反应，应减量使用或停药，并严密观察。 【规格】 600万单位/支（相当于0.75mg/支），1200万单位/支（相当于1.5mg/支）。 【有效期】 二年。 【贮藏】 贮藏于2-8℃的低温环境中。 【批准文号】 国药准字S20030014 国药准字S20030015 【生产企业】 北京双鹭药业股份有限公司