急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童和青少年中常见的恶性肿瘤。尽管目前采用一线疗法治疗儿童白血病能获得一定效果，但多次复发性或顽固性白血病病人的应答率却很低，并且预后不良，这些病人的中位生存期约为8～lOwkl2J，因此必须寻找新的抗ALL药物和治疗方法。 氯法拉滨(clofarabine，商品名Clolar)是第2代嘌呤核苷酸类似物，由美国Genzyme公司研发，2004年12月FDA快速审批，于2005年1月首次在美国上市，2006年5月欧盟委员会也批准其上市。氯法拉滨主要用于治疗1—21岁顽固性或复发性ALL，病人为此前至少已接受过2种疗法治疗而无效者。氯法拉滨为目前惟一可以特异性用于儿童急性白血病的化学治疗(化疗)新药，其治疗总缓解率高，且耐受好，无不可预知的不良反应。氯法拉滨化学名为2一氯一9一(2一去氧一2一氟一B—D一阿拉伯呋喃糖)一9日一嘌呤一6一胺，分子式为C。0H11ClFN503，CAS号为123318—82，相对分子质量为303．68，其注射液为无色澄清透明的灭菌氯化钠水溶液，pH值为4．5～7．5。其结构式见图1。 作用机制 氯法拉滨抗癌活性的主要作用机制是抑制DNA合成和诱导细胞凋亡。其可通过腺苷载体进入细胞，高浓度时也可通过被动扩散方式穿过脂质膜，进入细胞后经脱氧胞苷激酶(dCK)分步磷酸化成活性产物三磷酸盐，首先与dA’rP竞争DNA多聚酶0【和￡，使氯法拉滨单磷酸盐插入DNA内部或终端，通过链终止作用和染色体断裂终止DNA链的延长和修复。其次，通过与调控亚单位变构位点结合抑制核苷酸还原酶(‰=65ntnol·L。)，核苷酸还原酶的抑制可以减少dNTP池的数目，主要是dCTP和dATP，而对dTrP无影响。dCrIP浓度的降低可以限制DNA合成，dATP的减少有助于氯法拉滨与竞争插入DNA链，当氯法拉滨三磷酸盐／dATP>1时，其单磷酸盐优先插入DNA链的末端，终止DN轰链的延长；当两者比值<1时，单磷酸盐将插入DNA链的中段，抑制DNA的修复。另外，氯法拉滨还可诱导细胞凋亡，上述对DNA的作用可导致其链断裂，增加线粒体细胞色素C，激活细胞凋亡途径。氯法拉滨还可以通过增加细胞液内细胞色素C、细胞凋亡诱导因子(AIF)、凋亡蛋白酶活化因子(APAFl)和半胱天冬酶释放而改变跨膜电位直接对线粒体作用。 药理作用 氯法拉滨的作用机制与克拉立滨和氟达拉滨(nudarabine)相似，克拉立滨通过抑制核苷酸还原酶起作用，氟达拉滨则可以抑制DNA聚合酶仪；而用人类和鼠类的白血病细胞进行的实验研究证实，氯法拉滨将氟达拉滨和克拉立滨的作用集于一体，其经脱氧胞苷激酶磷酸化为三磷酸盐后，首先能有效抑制核苷酸还原酶，使DNA合成终止；而且也能抑制DNA聚合酶仅，使DNA链不再延长。氯法拉滨能更有效地被脱氧胞苷激酶磷酸化，而且在人类白血病细胞中的消除更慢，因此具有更好的细胞毒性。氯法拉滨、克拉立滨和氟达拉滨的相关作用的比较见表1。氯法拉滨对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期研究表明，氯法拉滨在微摩尔以下就能有效地抑制人体中枢神经系统肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖。体内外实验表明，氯法拉滨有诱导白血病细胞凋亡作用，此作用是通过下调BCL一2族蛋白BCLX和MCLl及促进蛋白激酶B(AKT)的去磷酸化作用实现的。其对人白血病细胞K一562的抑制作用比克拉立滨和氟达拉滨更强，J『C∞为5nmol/L一，而克拉立滨的，C岛是16nm01．L～，氟达拉滨为460nmo卜L．1。 药物不良反应 氯法拉滨最常见的不良反应为胃肠道症状，包括恶心、呕吐和腹泻；对血液方面的影响，包括贫血、自细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少合并发热；以及感染症状。在治疗期间，应对病人进行密切的血液学监测，治疗前和治疗期间应接受肝功能和肾功能评估。研究提示，有35％的病人出现心脏方面的不良反应，包括心动过速、心包积液和左心室收缩功能异常等。至于这些症状是在病人接受氯法拉滨治疗前、治疗早期还是由病人本身的疾病引起的，其病因学尚未明确。在输注氯法拉滨期间，还应监测病人的呼吸和血压，临床一旦出现系统性炎症反应综合征或毛细血管渗漏综合征的显著体征，应立即停用氯法拉滨。 总结目前全球儿童白血病的发病率较高，但针对这一病人群的有效疗法相当少。儿童使用成人药物往往产生很多严重的不良反应，严重影响儿童病人的生活质量。氯法拉滨作为第1个专门用于治疗儿童ALL的药物，具有重要的社会意义。氯法拉滨已在欧盟25个成员国上市，由于氯法拉滨的罕用药身份，致使其上市后可拥有至少15年的市场，可产生巨大的经济效益。