病因学
肝纤维化是肝细胞坏死或损伤后常见的反应,纤维化可以由多种因素引起：任何破坏肝脏内环境稳定的过程,尤其是炎症,毒性损害,肝血流改变,肝脏感染(病毒,细菌,真菌,寄生虫).许多先天性代谢障碍引起物质在肝脏贮积也与肝纤维化有关,包括脂质代谢异常(Gaucher病),糖原贮积症(尤其是Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ,Ⅸ和Ⅹ型),α1 -抗胰蛋白酶缺陷,外源性物质的积累如铁过度负荷综合征(血色病),铜沉积病(Wilson病),导致毒性代谢产物堆积的疾病(如高酪氨酸血症,果糖血症,半乳糖血症),过氧化物酶异常(Zellweger综合征).许多化学物质和药物与肝纤维化发生有关(尤其是酒精,甲氨蝶呤,异烟肼,羟苯吲哚,甲基多巴,聚氯乙烯,甲苯磺丁脲,乙胺碘呋酮).肝内循环紊乱(慢性心衰,Budd-Chiari综合征,静脉闭塞疾病,门静脉栓塞)和胆汁流动阻塞也可导致肝纤维化.最后,肝纤维化也可由先天性异常引起.
发病机制
正常的肝脏是由分布在基质中的肝细胞和肝窦组成的,基质由胶原(主要是Ⅰ型,Ⅲ型和Ⅳ型)和非胶原蛋白组成,后者又包括糖蛋白(纤维连接蛋白,层粘素)和一些蛋白多糖(硫酸肝素,硫酸软骨素,硫酸角质素,透明质酸).门静脉腔的成纤维细胞产生胶原,大分子糖蛋白和蛋白多糖.
其他肝细胞(特别是肝细胞和贮脂细胞-Ito细胞,Kupffer细胞和内皮细胞)也能产生细胞外基质成分.贮脂细胞位于Disse腔肝窦内皮细胞下,是成纤维细胞的前体,能够增殖并产生大量的细胞外基质.肝纤维化的形成是肝细胞损伤后胶原活动性沉积的结果,尤其是肝坏死和炎性细胞导致的肝损伤,从这些细胞释放的确切的致肝纤维化因子不明,但可能是多种细胞因子或脂质过氧化产物及Kupffer细胞和活化的巨噬细胞产生的炎性细胞因子.坏死的肝细胞周围有新的成纤维细胞包围,胶原合成增加导致瘢痕形成.活动性胶原产生及正常或新生胶原的降解减少导致肝纤维化.贮脂细胞,Kupffer细胞,内皮细胞在清除Ⅰ型胶原,一些蛋白多糖和变性的胶原中起十分重要的作用,这些细胞的功能变化可影响肝纤维化的程度.对于病理学家而言,在被动塌陷和缩合的纤维中,纤维组织显得更为明显.
胶原合成的增加和/或降解的减少导致过量的结缔组织的沉积,从而影响肝功能：(1)细胞周围纤维化影响了细胞营养,引起肝细胞萎缩；(2)在Disse腔中,纤维细胞沉积在肝窦周围,阻碍了血液中物质进入肝细胞；(3)肝小静脉和门静脉的纤维化使肝脏血流紊乱,肝内静脉阻力增加,从门静脉分支到肝窦,最终至肝静脉,所有三条通路都会累及.
连接门静脉腔和中央静脉的纤维条索引起吻合通道,动脉血不经过正常肝细胞,直接流出肝静脉,进一步使肝功能受损,导致肝细胞坏死,上述这些变化部分或全部存在的程度决定了肝功能受损的程度.例如先天性肝纤维化时大量纤维条索主要累及门脉区,而肝实质受累较少,所以先天性肝纤维化表现为门脉高压,而肝功能保存较好.
诊断和治疗
虽然许多慢性肝脏疾病可发生肝纤维化,但是临床上最终反映肝纤维化的是门脉高压
组织学诊断依赖肝活检.通过特殊染色(苯胺蓝,三色染色,银染色),可更容易看到纤维组织.由于肝纤维化是肝损伤的一个信号,其治疗原则通常针对致病原而定.