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[摘要] 慢性病毒性丙型肝炎(CHC) 是一种威胁人类健康的疾病,估计全球平均的感染率达3 % , 在中国的血清感染率大约为3. 2 % , 高峰期集中在15 a 以上年龄段。世界卫生组织(WHO) 估计全世界有一亿七千万人感染丙型肝炎病毒( HCV) ,而其中有90 % 的病人会进展为慢性肝病, 又有20 %的病人在10～20 a 的时间里进展为肝硬化和肝细胞肝癌。HCV 病人在慢性肝炎中占了70 % , 在终末期的肝硬化中占了40 % , 在肝细胞肝癌中占了60 % , 在肝移植病例中占到了30 % 。 干扰素治疗C HC 的历史和其局限性 目前,对于那些容易进展成肝硬化的CHC 病人进行抗病毒治疗已经成为共识。这些促使病情进展的危险因素包括病人抗HCV 阳性,持续升高的血清AL T 水平且血液中可以检测到HCV RNA 以及组织学发现肝细胞点状、桥样纤维化、炎症或坏死。 自20 世纪80 年代中期α干扰素(IFNα) 被广泛用于治疗CHC 病人以来,该药已经成为治疗CHC 的基本用药。IFNα成功治疗不但可以使病人AL T 水平回复正常,血浆中的HCV RNA 检测阴性,而且也有助于肝脏的组织学改善。但是, IFNα对于治疗CHC 的总体疗效却并不满意。病人在经过皮下注射IFNα3 MU , 每周3 次总疗程为12 mo 的治疗后, 大约只有1/ 3 的病人在血浆中HCV RNA 检测阴性。CHC 的复发也很普遍,在治疗结束后的12 mo 内,持续的病毒学反应( SVR) 只有15 % ～ 25 %。 近年来,英国出版的临床指南和EASL 指南(1999 年版) 都推荐既往没有接受过IFNα治疗的病人考虑接受与利巴韦林(RBV) 的联合抗病毒治疗,此外,有研究提示联合治疗对于那些使用IFNα 治疗后复发的病人有益。RBV 是一种鸟苷类似物与IFNα合用可以明显提高后者的抗病毒疗效。有文献报道IFNα与RBV 联合治疗6 到12 mo 可以有大约40 %～ 50 %的病人获得SVR , 而单用IFNα治疗的SVR 仅为15 %～ 25 % , 但在感染HCV 基因型1 型的病人中,联合治疗和单药治疗的SVR 都低于30 % 。 IFNα治疗CHC 的疗效的局限性在很大程度上归咎于其药动学的特点。IFNα的血浆排泄的T1/ 2 约为8 h 。每周3 次给药,2 次用药间期的血浆药物浓度可以降到很低的水平。IFNα的免疫原性往往也使得病人不能耐受多次的给药。此外,由于血药浓度波动的幅度与不良事件的发生呈正相关,因此在每周3 次给药时,药物的耐受性也是一个不容忽视的问题。 聚乙二醇干扰素的分类及药效学、药动学特点 聚乙烯乙二醇化的修饰技术是一种可以降低药物的体内清除率并能降低药物免疫原性的技术,通过这种方法使IFNα在体内的暴露的时间得到延长,从而提高了药物的效能,使得IFNα的药动学和药效学的某些缺陷得到了改进。 目前有2 种形式的聚乙二醇化的IFNα,一种是2 b(商品名:佩乐能,PegIntron) 和2a (商品名:派罗欣,Pegasys) 。聚乙二醇IFNα-2b 是直链结构,分子量M r 12 000 , 而α-2 a 是支链结构, 分子量M r 40 000 。聚乙二醇IFNα-2b 的T1/ 2 是54 h , 而α-2 a 的T1/ 2是77 h 。 随着聚乙二醇分子量的增加, IFN 的排泄T1/ 2 相应延长,在体外试验中发现,IFN 的抗病毒活性和肾脏清除率会随着分子量的增加而下降,但体内试验却发现其能增加药物的生物学活性。同时,干扰素的免疫原性也随着聚乙二醇化而大大降低。 聚乙二醇IFN 的吸收和分布与标准的IFN 相类似。聚乙二醇IFNα-2a 的清除主要通过肝脏,α- 2b 有70 %通过肝脏,30 %通过肾脏排泄。研究表明在治疗中没有必要减少肾功能不全的和肝硬化病人的用药剂量 。聚乙二醇干扰素单药治疗的临床疗效观察 临床试验显示聚乙二醇IFN 单药治疗CHC , 有较好的临床疗效。L INDSA Y 等人报道了一项有1219 名以前未接受抗病毒治疗的CHC 病人参加的多中心临床试验,病人随机入组接受IFNα-2 a (3MU , 每周3 次,疗程48 wk) 或聚乙二醇IFNα-2b 的治疗(根据病人体重分为3 个剂量组0. 5 ,1. 0 或1. 5μg·kg-1, 每周1 次,疗程48 wk) 。试验结果表明,聚乙二醇IFN 比普通IFN 明显更有效。在治疗终点, 有49 %接受1. 5μg·kg-1 的病人取得了抗病毒反应, 而普通IFN 组只有24 %( P < 0. 001) ,但是,复发率两者都较高,获得SVR 病人的比例分别只有23 % 和12 % 。病毒的基因型和病毒负荷与疗效有密切的关系。多因素分析发现HCV 基因型2 或3 型接受聚乙二醇IFNα-2b 治疗可以获得35 %到49 %(取决于剂量) 的SVR , 而基因型1 型只有10 %到14 %。对于既是基因型1 型又是高病毒负荷的病人,聚乙二醇IFNα-2b 治疗组的SVR 只有7 % , 而普通IFN 组只有2 % 。与之相反,既是基因型2 或3 型又是低病毒负荷的病人, 聚二乙醇IFNα-2b 治疗组的SVR 有68 % , 而普通IFN 组为36 %。ZEUZEM 等人报道了另一项大规模随机临床试验的结果。在这项试验中,CHC 病人随机接受了聚乙二醇IFNα-2a (180 μg , 每周1 次, 疗程48 wk) 和普通IFNα-2 a(前12 wk 以6MU , 每周3 次, 继36 wk 以3MU , 每周3 次) 治疗。结果发现分别有39 % 和19 %的病人获得了SVR ( P = 0. 001) 。该研究还发现病毒基因型、病毒负荷、年龄以及肝纤维化分级都是预测治疗反应的独立因素。 HEA THCO TE 等人在一项由肝硬化的CHC 病人参加的临床试验中报道有30 %的病人在接受48 wk 聚乙二醇IFNα-2 a (180μg , 每周1 次) 的治疗后获得了SVR , 与之对照, 只有8%的接受普通IFNα-2a 治疗的病人得到了相同的结果。这项试验还表明对于伴有肝硬化的CHC 病人, 聚乙二醇IFNα-2a 是同样安全的。 REDD Y 等人最近在一项非肝硬化的CHC 病人参加的聚乙二醇IFNα-2a(180μg , 每周1 次,疗程48 wk) 临床试验中也得到了相似的SVR (36 %) 。聚乙二醇干扰素联合RBV 治疗的疗效观察目前发现治疗CHC 最佳的(可以获得最高的SVR) 方法是聚乙二醇IFN 联合RBV 。MANNS 等人在一项随机对照的临床试验中发现,62 %的接受聚乙二醇IFNα-2b(1. 5μg·kg-1每周1 次) 联合RBV 治疗的病人在治疗终点时不能测到病毒RNA , 而且54 % 获得了SVR 。其中感染基因型1 型的病人有42 % 获得了SVR , 基因型2 或3 型的病人有81 % 获得了SVR 。 在聚乙二醇IFNα-2a 的研究中也发现了相似的结果。FEIED 等人在最近报道,接受聚乙二醇IFNα-2 a 加RBV 治疗的病人发生SVR 的比例显著高于接受IFNα-2b 加RBV 治疗的病人(56 % vs 44 % , P < 0. 001) 或聚乙二醇IFNα-2a 单药治疗的病人(56 % vs 29 % , P < 0. 001) 。3 种治疗方法中获得SVR 的基因型1 型病人的比例分别为46 % , 36 % 和21 % 。在既是基因型1 型而且是高病毒负荷的病人中,分别有41 % ,33 %和13 %的病人取得了SVR ,3 种治疗方法的总体安全性情况相似,接受聚乙二醇IFNα-2 a 治疗者流感样症状和抑郁症发生率低于接受IFNα-2b 加RBV 治疗者。疗效的早期预测和优化剂量的重要性 最近的一项研究结果表明:在治疗的早期预测病人能否可以取得SVR 是可行的,能否取得早期的病毒学反应(EVR) 是预测的主要依据,EVR 是指治疗12 wk 时HCV RNA 与基线比较下降≥2 或者是HCV RNA 阴性。共有86 %的接受聚乙二醇IFNα-2a/ RBV 治疗的病人出现了EVR , 其中的65 %获得了SVR 。而那些12 wk 时不能取得EVR 的病人,只有低于3 % 最终获得了SVR 。因此,结果表明一旦12 wk 病毒学检测结果是无反应的,就应该建议病人停止治疗。这个建议在最近(2002 年) 已经被法国丙型肝炎治疗协作组采纳。 由于肝脏组织学的进展可能发生在那些没有获得SVR 的病人中, 一项大型的多中心的被称为“HAL TC”的研究已经由美国国家卫生研究所(N IH) 发起,用来评价长期低剂量聚乙二醇IFNα-2a 治疗是否可以减慢CHC 在那些无病毒学反应病人中的进展(通过组织学反应进行评价) 。 在重新分析了IFNα-2b 联合RBV 的临床试验和最近的聚乙二醇IFNα-2b 的众多临床试验的基础上,MCHU TCHNSON 提出了所谓的80-80-80 规则。规则认为病人至少要接受80 %的IFN 总剂量,80 %的RBV 总剂量以及接受80 %的标准48 wk 的疗程才能够获得满意的疗效。这个规则强调了对不良反应的管理以及最大可能坚持治疗对取得疗效的重要性。 一项最近才结束的聚乙二醇IFNα-2 a 联合用药个体化的研究发现,对于感染HCV 基因型1 型的病人,最适宜的治疗是180μg ,qw 联合RBV 每日1 000～1 200 mg , 疗程48 wk , 研究中共有51 %的病人得到了SVR 。在感染HCV 非基因型1 型的病人中, 接受不同疗程病人的SVR 差别并不明显(73 %～78 %),因此建议这些病人可用聚乙二醇IFNα-2 a 治疗180 μg , qw 联合RBV 每日剂量为800 mg , 疗程为24 wk 。这样在获得较高疗效的同时(SVR 78 %) ,既避免了不必要的不良事件,又减少了治疗的费用。 研究还发现,那些接受剂量调整或接受了小于80 % 的聚乙二醇IFNα-2a 和RBV 剂量总量,但仍然接受整个疗程的病人同样也取得了很高的SVR (67 %) 。而那些中途退出治疗的病人,反应就很低(SVR 12 %) 。药物不良事件及病人生活质量评价 聚乙二醇IFNα治疗的耐受性要优于普通IFNα。接受联合治疗的病人所发生的不良事件的类型是相似的,其中绝大多数都是轻度和中度的。聚乙二醇IFNα-2 a/ RBV 组发生流感样症状、脱发、抑郁和疲劳的发生率都要明显低于IFNα-2 b/ RBV 组。通过药物剂量调整可以有效的管理不良事件和实验室结果异常(例如中性粒细胞和血小板减少), 使聚乙二醇IFNα-2 a 单药治疗和聚乙二醇IFNα-2 a/ RBV 联合治疗的退出率降低。 CHC 的病人会出现健康相关的生活质量下降。以IFN 为基础的治疗同样也有不同程度的不良反应,比如疲劳,肌痛、流感样症状和抑郁,这些将会对病人的活力、社会交往和工作能力产生负面影响。虽然IFN 为基础的治疗在最初的12 到24 wk 时间里会对CHC 病人产生负面影响,但是抗病毒治疗的SVR 会提高病人的生活质量。 通过SF —36 表(评价多项精神和体力标准的通用表格) 和疲劳严重程度表(FSS) 对研究病人的评价发现,聚乙二醇IFNα-2a 单药治疗可以有统计学上的和临床上明显的生活质量的改善,而且在接受治疗的前2 wk 产生的疲劳感觉要比普通IFNα 轻。在一个对参加3 项Ⅲ 期聚乙二醇IFNα-2 a 单药治疗试验的1 441 名病人的分析发现,SVR 与通过SF36 和FSS 评价得到的健康相关的生活质量和疲劳程度有关。那些通过治疗出现反应的,无论是肝硬化还是非肝硬化病人,其健康相关的生活质量都比无治疗反应的病人有提高。这项研究明确了下降的生活质量与HCV 感染相关,而成功的治疗可以改善这种情况。 研究表明,接受聚乙二醇IFNα-2a/ RBV 治疗的病人的生活质量要比IFNα-2 b/ RBV 治疗的病人更高。两者在SF36 和疲劳严重程度评价的身体疼痛、活力和社会功能等项目均有明显的差别。 目前对于聚乙二醇IFN 的研究已经细化深入到个体化治疗和生活质量改善等方面,但作为一种新兴的抗病毒药物,仍有很多问题尚待探讨,目前尚不能取代IFN 。聚乙二醇IFN 联合RBV 治疗可以获得最高的SVR , 其细胞和免疫学机制还不清楚, 最近有文献报道,聚乙二醇IFN 可以增强CHC 病人的CD4+ T 辅助细胞的应答率 ,值得近一步的关注。 总之, 广泛的临床试验的数据表明聚乙二醇IFN 单药治疗是治疗CHC 最适宜的单药治疗方案, 而聚乙二醇IFN/ RBV 在与其他IFN 治疗方案比较后被认为是最适宜的治疗CHC 的联合用药方案。 |