密都锭 (甲氨喋呤 Methotrexat MTX)

【药品名称】
通用名：甲氨喋呤注射液
商品名：密都锭
英文名：Methotrexate Injection

本品主要成分及化学名称为：甲氨喋呤
分子式：C20H22N8O5
分子量：454.45

【性状】
    本品为黄色的澄明液体。

【药理毒理】
    密都锭(以下简称MTX)是一种叶酸拮抗剂，是具细胞毒性的抗代谢药，MTX主要作用于细胞分裂的“S”期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于C1单位的传递，蝶呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成，使DNA、RND和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。
    活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、粘膜上皮细胞对MTX较为敏感，肿瘤细胞增殖速度比正常组织快，因此，MTX更能阻止肿瘤细胞生长而不会对正常组织造成不可逆的损害。
    毒理：MTX主要作用于增殖组织。
    生殖毒性：孕妇使用非中毒剂量的MTX，也可能引起畸胎或胎儿死亡。
    动物致癌试验证实MTX没有致癌的可能性，尽管曾有报道MTX可以引起动物体细胞和人骨髓细胞染色体的损害，但是这种损害是暂时的和可逆性的。使用MTX治疗的患者是否会增加致癌的危险性，目前尚未确定。

【药代动力学】
    大剂量MTX折射后，血药浓度很快达至10－3mol/l。静脉注射后，MTX迅速到达细胞外；约76％体液有该药分布。非胃肠道给药时，脑脊液中MTX浓度可因血脑屏障下降，如需要，可用椎管内注射的方法提高药物浓度。静脉给药后测得血浆中MTX三个中间半衰期分别为0.75，3.49和26.99小时，而在第三个中间半衰期波动范围较大（6-69小时）。
    短暂时间内静脉注射大量MTX，在肾功能正常时清除率24－30小时内可达80－95％；当肾功能损害兼有胃肠吸收阻碍时，若存有“第三空间”（例如腹水、胸水），便会造成MTX的蓄积，使清除作用减慢。此时，应将MTX毒性增加和清除作用延长的因素考虑进去。椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长。
    已发现血浆中有7-羟基MTX和DAMPA（2，4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸）代谢物存在，这种物质微溶于酸性尿，因此在大剂量MTX治疗期间，相应的水化作用和碱化尿液措施绝对必要，可避免因MTX肾内蓄积而造成急性肾功能衰竭。
MTX与血浆蛋白结合率为50－70％。

【适应症】
    恶性肿瘤和血液肿瘤，如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣（包括关节性牛皮癣）。自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）。
    对于严重的难治性顽固牛皮癣，仅在其它方法治疗无效时才用MTX治疗。但使用前须明确诊断。
    大剂量MTX（HDMTX）治疗：常用于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型，与亚叶酸钙（以下简称CF）解救配合使用。

【用法用量】
MTX5mg，10mg和50mg可用肌注、静脉注射（推注或滴注），动脉注射，椎管及心室内注射。
MTX500mg，1000mg和5000mg浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间，用葡萄糖、林格氏液或生理盐水稀释。MTX一般浓度掌握在1－2％较适合，（有文献报道治疗睾丸癌使用较高浓度）。
MTX输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可以24小时以上。如输液时间较长，可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在100mg/m2以上。特殊情况可用原包装规格。
每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液，且专人专用。
避免接触皮肤、粘膜。
恶性肿瘤和血液肿瘤：
化疗的剂量必须根据适应症，病人的身体状况和血象，一般而言，低剂量一单次用药<100mg/m2；中剂量一单次用药100mg-1000mg/m2；高剂量一单次用药1000mg//m2以上。用药剂量亦治疗计划而定。
下列使用剂量仅供参考：
常规MTX治疗_不需CF解救；
15－20mg/m2（i.v.）每周二次；
30－50mg/m2（i.v.）每周一次；
15mg//m2/天（i.v.，i.m.）连用5天，2－3周后重复用药。
中剂量MTX治疗；
50－150mg/m2（i.v.），不需CF解救，2－3周后重复用药。
240mg/m2（i.v.输注超过24小时）需要CF解救，4－7天后重复用药。
0.5－1.0mg/m2（i.v.输注超过36－42小时以上）需要CF解救，2－3周后重复用药。
大剂量MTX治疗，需CF解救；
1－12mg/m2（i.v.1－6小时，1－3周后重复用药。
椎管内或心室内注射MTX，15mg/ m2为大剂量。椎管内注射每2－3天一次，每次0.2－0.5 mg/kg或8－12mg/m2；症状消失后，该为每周或每月间歇给药，直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每6－8周一次。
对肾功能不全病人，应慎重考虑治疗的风险，必要时相应减少剂量。
治疗严重的，难治性的顽固牛皮癣，包括关节性牛皮癣和其它自身免疫性疾病：常用10－25mgMTX每周一次，剂量依病人状况而定。
难治性风湿性关节炎的治疗：首次用药5－15mg肌肉内注射，每周一次。以后每周可递增5mg至25mg（最大剂量）。

【不良反应】
即使常规用药，亦应对MTX的毒副作用有充分估计，尤其是治疗增殖快的肿瘤。副作用的产生及严重程度与剂量相关，与尿液酸度成正比。由于MTX主要在肾状排泄，若肾功能受损，则应考虑中毒的可能，并会伴有血清MTX水平的增高。最常见的副作用是恶心、呕吐、吞咽困难、口腔炎、咽炎、白细胞和血小板减少。
造血系统方面
早期的骨髓抑制（短期给药或大剂量注射后出现，为期7－10天，约一周后恢复）。毒性严重时可致白细胞、血小板出现短暂性降低甚至生成障碍，贫血和低丙种球蛋白血症（大剂量间歇性治疗时少见）。也会出现出血和败血症。
大剂量MTX化疗后2－7天开始出现消化道症状，入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症。
泌尿生殖系统：
MTX的肾毒性作用可至少尿、无尿、电解质紊乱。MTX的代谢产物或肾小管细胞代谢紊乱可能出现。血清肌酸酐增加肌酐清除作用减弱，膀胱炎、伴有血尿的膀胱粘膜炎症，都是肾脏中毒的重要信号。卵子和精子生成障碍，暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦曾报道。
肝脏：
大剂量MTX治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可至肝脏出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。用大剂量冲击、间歇治疗，并不断使用CF解救，上述副作用将可避免。
肺：
MTX性肺炎（肉芽肿或浸润）和肺纤维少见。最初的症状是咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。
中枢神经系统：
因大量MTX化疗引起的急性神经中毒症状有：头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起，用科的松后很快消失。少数患者用药后9-13天会出现可逆性亚急性神经中毒，如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中风症状，多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒（MTX治疗后数月或数年发生）表现为脑部症状：痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆。
注射后12小时内出现因急性蛛网膜炎（化学性脑脊膜炎、中毒综合症）所致的急性神经中毒，伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎，这些症状通常1－2天后消失，但也有持续至1周或更长的时间。亚急性神经中毒，常发生于注射后数天至数周，表现为脑、脊髓病，伴有主要的肌肉运动障碍（截瘫），但绝大多数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。
皮肤
红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疖病。严重时有疱疹，血管炎和Lyell综合症。紫外光照射会加剧牛皮癣患处的损伤。
其他副作用
变态反应（严重时可有过敏性休克）、发热、寒战、抗感能力下降、免疫抑制、骨质疏松、代谢失调（糖尿病、高尿酸血症）。用MTX治疗急性淋巴性白血病，患者可有左上腹不适（因白血病细胞破坏而导致的脾被膜炎）。

【禁忌】
－对本药某一成分过敏者
－严重肝肾功能损害（血清肌酸酐>2mg％时为禁忌症，1.5－2mg％时，剂量减至常用量的25％）
－酗酒者
－造血系统疾病（骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血）
－感染
－口腔、胃肠道溃疡
－有新近的手术伤口

【药物过量】
亚叶酸钙作为MTX的解毒剂，可以中和MTX对造血系统的毒性作用。亚叶酸钙可以口服、肌内注射、静脉推注或滴注。MTX过量时，应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙，并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至10－7M以下。可以联合其它支持治疗如输血和肾透析。

【贮藏】
不超过25℃室温贮存。避免光照。

【包装】
5mg/1ml/支；10支/盒，玻璃安瓿
5mg/1ml/瓶；1支/盒，玻璃小瓶
10mg/1ml/支；10支/盒，玻璃安瓿
10mg/1ml/瓶；1支/盒，玻璃小瓶
50mg/5ml/支；5支/盒，玻璃安瓿
50mg/5ml/瓶；1支/盒，玻璃小瓶
500mg/5ml/支；5支/盒，玻璃安瓿
500mg/5ml/瓶；1支/盒，玻璃小瓶
1000mg/10ml/支；1支/盒，玻璃安瓿
1000mg/10ml/瓶；1支/盒，玻璃小瓶
5000mg/50ml/瓶；1支/盒，玻璃小瓶

【有效期】
  36个月