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在临床试验中，大约60％接受IFNα/RBV联合治疗的患者不能获得SVR(McHutchison et al., 1998)。无应答的机制并不清楚，但是有些因素如HCV基因型1型和4型，高血清病毒负荷，年龄大的患者和男性患者可能与IFN耐药有关。
研究表明，对IFNα治疗无效者再用IFNα/RBV联合治疗，疗效要比再用IFNα单药治疗好，但应答率只有20％甚至更低(Cummings et al., 2001)。然而，研究结果还显示，无应答的患者继续治疗依然可能从中获益，因为这些患者即使不能清除病毒，肝组织学也可得到改善。这些结果提示，继续治疗可能减少发展成为肝硬化、终末期肝病和HCC的危险性。
高剂量PEGASYS®对无应答患者的疗效和安全性的临床试验、不同PEGASYS®/RBV联合方案和其他抗病毒药物对无应答患者疗效的临床试验正在进行中。一项随机分组的、多中心的疗效和安全性的研究对PEGASYS®/RBV, PEGASYS®/mycophenolate mofetil，PEGASYS®/金刚烷胺和PEGASYS®/RBV/金刚烷胺在无应答患者和复发患者中的疗效和安全性进行了比较，初步结果显示，在这些患者中使用PEGASYS®和其他药物联合治疗可以获得较好的病毒学应答(Afdhal et al., 2001 [oral presentation, AASLD])。
由于没有出现SVR的患者可获得肝脏组织学的的改善，一项由美国NIH资助的大型的多中心的被称为“HALT-C”的研究已经启动，以评价是否长期低剂量PEGASYS®治疗可以阻止无应答患者疾病的进展（以组织学应答作为评价依据）。主要的终点事件将包括预防肝功能失代偿、原发性肝癌和死亡的发生。
人种
先前的研究已经表明人种是一个影响CHC患者对IFN治疗反应的宿主因素。总的来说，黑色人种的SVR是很低的。利用随机化II期/III期和III期国际性研究数据库中1205例入选患者的数据，对PEGASYS® 180µg和IFNα-2a(3 MIU or 6/3 MIU 每周三次)两种治疗方法的疗效进行了比较，一共有55个患者是黑人，大约50％为男性，80％感染了HCV基因型1型，25％患有肝硬化或者是正在向肝硬化转变中。这群患者与总人群（白色人种）有着类似的基线特性。虽然黑人总的应答率要低于白色人种，但是在黑人患者中，PEGASYS®治疗结束时病毒学应答和SVR（分别为19％和15％）都要明显高于常规IFNα治疗（分别为4％和0％）（图 ‑1）。白色人种患者使用PEGASYS® 的SVR是35％，而IFNα治疗的SVR为13％。
图‑1 PEGASYS® 和常规IFNα治疗应答的人种差异(Shiffman et al., 2000)。
因此，PEGASYS®单药治疗黑人CHC患者的疗效明显要高于比IFNα (Shiffman et al., 2000)。
一项比较PEGASYS®/RBV联合治疗在具有相似基线特性的7 4名黑人和28名白人慢性感染HCV患者中疗效的研究目前正在进行中。初步的研究数据显示了令人鼓舞的趋势（通过分析EVR）(Jeffers et al., 2001)。
基因型
感染HCV基因型1型的患者对IFNα单药治疗和IFNα/RBV联合治疗的应答率都要比HCV基因型2型和3型的患者低(Davis & Lau, 1997)。如前文所述，基因型1型的患者接受PEGASYS®单药治疗的SVR明显要高于常规IFNα治疗和 (Perry & Jarvis 2001; Pockros et al., 2000)。而PEGASYS®/RBV联合治疗的疗效明显要比常规IFNα-2b/RBV联合治疗高（46％对比36％）（图3－7），对基因型1型高病毒负荷组（41％比33％）和低病毒负荷组（56％比44％）也是如此(Fried et al., 2002)。所以，总体上PEGASYS®/RBV治疗的疗效要明显高于IFNα-2b/RBV (Rebetron™)治疗。PEGASYS®/RBV(180 µg qw/1000–1200 mg od)48周疗程对于HCV基因型1型患者的显著疗效同样在最近结束的III期个体化联合治疗研究中被证实，后者的SVR达51％。
感染基因型4型的患者同样也较难治疗。在参加PEGASYS®单药治疗试验的16名HCV基因型4型患者中，接受PEGASYS®单药治疗患者的SVR为45％，而接受IFNα-2a治疗患者的SVR为0％（图‑3）(Sherman et al., 2001)。
分析参加PEGASYS®/RBV临床试验的34名HCV基因型4型患者的治疗结果，显示PEGASYS®/RBV联合治疗比PEGASYS®单药治疗和常规IFNα-2b/RBV联合治疗都要更为有效。(Fried et al., 2002)。
图‑3 PEGASYS ® 单药和PEGASYS ® 联合利巴韦林治疗HCV基因型4型患者的疗效比较（数据分别来自两个试验：Sherman et al., 2001; Fried et al., 2002）。
接受PEGASYS®治疗患者的生活质量
CHC的患者会出现健康相关的生活质量（QoL）下降。以干扰素为基础的治疗同样也有不同程度的不良反应，比如疲劳，肌痛、流感样症状和抑郁，这些将会对患者的活力、社会交往和工作能力产生负面影响。虽然IFN治疗在最初的12到24周时间里会对CHC患者的生活质量产生负面影响，但是抗病毒治疗达到SVR后可提高CHC患者的生活质量(Davis et al., 1994;Ware et al., 1999; Bonkovsky & Wolley, 1999)。
在临床试验中，通过记录、分析Short Form 36 (SF-36)表和Fatigue Severity Scale (FSS)表中数个精神和体力评价指标，发现在统计学上和临床上PEGASYS®单药治疗可以明显改善生活质量和疲劳程度，而且这种改善在治疗2周后即可表现出来(Rasenack et al., 2000)。对参加3项关键的III期PEGASYS®单药治疗试验的1441名患者进行分析，发现SVR与生活质量和疲劳程度的改善有关。无论有无肝硬化，治疗应答者的健康相关的生活质量都比无治疗应答患者有提高(Bernstein et al., 2002)。这项研究很重要，因为它证实了HCV感染造成的健康相关的生活质量下降可以通过成功的治疗而得以改善。
图‑5 PEGASYS® 与常规IFNα治疗的生活质量的比较(Rasenack et al., 2000)。
而且，通过对肝炎患者生活质量调查（HQLQ）和工作效率和活力损害情况（WPAI）的评价，发现PEGASYS®单药治疗比IFNα－2b/RBV联合治疗显得更为有利。经过4－12周的治疗，在WPAI的7项评估指标中，与IFNα/RBV联合治疗的患者相比，PEGASYS®治疗患者的这些指标的改变较少（P <0.05）(Perillo et al., 2000)。
接受PEGASYS®/RBV治疗患者的生活质量也要比IFNα-2b/RBV治疗患者高。两组治疗在SF36和疲劳严重程度评价表的身体疼痛、活力和社会功能等项目上均有明显的差别(Hassanein et al.,2001 [oral presentation, AASLD])。
小结
大量的临床试验的数据表明，PEGASYS®单药治疗是治疗CHC最适宜的单药治疗方案。通过与其他干扰素治疗方案比较，PEGASYS®/RBV联合治疗被认为是CHC最适宜的联合治疗方案。
不管患者的情况如何（是否感染耐药的HCV基因型，是否为高病毒负荷量患者，是否肝硬化患者、是否黑人患者），PEGASYS®单独或与RBV联合应用都比常规联合治疗提供了最大的治愈机会。PEGASYS®单药治疗对组织学的改善也比常规IFNα治疗更明显，有些患者即使没有获得病毒学应答，也可得到组织学改善。
PEGASYS®的药动学特性归功于通过稳定的酰胺键与干扰素分子连接的大分子的支链PEG。PEGASYS®的药动学特性使HCV在7天的用药间期内被完全抑制。因此，PEGASYS®可以每周用药一次，极为方便。PEGASYS®有一个经典的剂量效应关系，而180µg的剂量是治疗各种患者的最佳剂量。需要减少剂量的患者在适当调整剂量后继续治疗，仍可获得显著的疗效。
在治疗12周时可对患者的SVR进行预测，以便对患者的治疗方案进行调整。治疗12周时出现病毒学应答的患者应该继续治疗，并可告诉患者继续治疗将会取得显著疗效，这将激励患者把治疗坚持下去。而没有出现EVR的患者将被建议停药，因为治疗的负担可能会超过从中获得的得益。然而，对于没有出现EVR的进展性肝纤维化和肝硬化患者，继续使用单药治疗是一个可行的选择，因为PEGASYS®治疗可能使组织学得到改善。
在治疗早期增加对治疗的信心可以提高患者的依从性，而患者依从性的增加对提高临床试验的SVR有积极的作用。早期的疗效预测对增强患者对治疗依从性有重要的意义。
应该根据患者HCV基因型的不同而采取个体化PEGASYS®/RBV联合治疗。对于那些非基因型1型的患者可以把疗程从48周缩短为24周，而RBV也只需要使用800mg的低剂量。对于基因型1型的患者，为了获得最大的治愈可能，还是建议使用标准剂量的RBV（1000mg/1200mg）和48周的疗程。PEGASYS®联合治疗临床试验建立了新的治疗范例，它更为经济、安全，依从性更好。 | 
