最近,美国FDA批准3种多靶点TKIs上市或进入快速通道,连同以前批准的3种单靶点TKIs共6种,其名称和适应证如下表。
以下,我们扼要介绍新批准的3种多靶点药物:
一、索拉非尼(sorafenib) 是一种新型多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲不振。在一项大规模Ⅲ期临床试验中,905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。中期分析时已有222例病人死亡,两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。另外,两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8 和2.8个月(P=0.00001),且病人的生活质量显著改善。中期分析时,安慰剂组的总生存期为14.7个月,而索拉非尼组尚未达到。由于索拉非尼组的无进展生存期显著优于安慰剂组,因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉到索拉非尼组。进一步分析表明,不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁,Motzer评分中或低度,既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。
此外,临床研究初步结果表明,索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。
目前索拉非尼治疗晚期肝细胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期临床试验正在进行之中。在我国正在进行的是治疗晚期肾癌和肝癌的临床研究。
二、凡德他尼 (vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。其毒副作用与剂量相关,在<300 mg/d时,病人耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为300 mg。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。目前我国正在进行凡德他尼治疗NSCLC的临床试验。
1. 治疗晚期NSCLC
003号研究比较了凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效,与吉非替尼相比,凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间,分别为8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性,允许其改变治疗方案。试验结果表明,用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%,而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月,而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。
0007号研究正在进行中,目的是评价凡德他尼联合紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-IV期NSCLC的疗效。初步试验结果显示,凡德他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3~4度的不良反应。
2. 治疗晚期乳腺癌
46例既往接受紫杉醇+蒽环类化疗失败的转移性乳癌患者,接受凡德他尼(100 mg或300 mg),44例可评价的患者中未见客观疗效,2组病人各有1例病情稳定(SD)≥24周,作者认为单药凡德他尼治疗复发耐药的乳腺癌疗效有限,但耐受性良好。
3. 治疗晚期多发性骨髓瘤
18例化疗或造血干细胞移植治疗失败的多发性骨髓瘤患者,口服凡德他尼(100 mg)3~29.4周,球蛋白或尿M蛋白未见改善,毒副作用可耐受,常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、感觉障碍等,但未见明确的QT间期改变。
4. 治疗甲状腺癌
甲状腺髓样癌发病率低,具有遗传性,无论放射治疗、联合化疗抑或内分泌治疗效果不佳,预后差。0008号研究是一项进行中的、开放的Ⅱ期研究,评估凡德他尼治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。11例可评价的病人中(接受凡德他尼 300 mg/d,至少3个月),2例患者获得PR,9例患者获SD。另外,病人血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了72%和25%。目前人们认为,凡德他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET酪氨酸激酶,RET可促进肿瘤细胞生长和存活,40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过表达。
三、Sunitinib(Sutent, SU11248)
Sunitinib是一种口服的小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。50 mg/d的4/2方案(用药4周,休息2周)为可耐受的剂量密集方案。常见的不良反应为全身反应(如乏力、虚弱)、胃肠道反应(如恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎)、血液学反应(中性粒细胞减少、血小板减少)以及皮肤反应(如皮炎、皮肤脱色或毛发褪色)。sunitinib的抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实,包括肾细胞癌、胃肠间质瘤(GIST)、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国FDA最近批准sunitinib上市,治疗GIST和晚期肾癌。由于目前临床上除了伊马替尼外,没有治疗晚期GIST的药物,治疗肾癌的药物也很少,所以sunitinib的结果令人鼓舞。
2005年ASCO会议发布了正在进行的两项独立的sunitinib治疗转移性肾细胞癌的临床研究结果。第一项研究入组了63例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者,给予sunitinib口服,50 mg/d,连服4周停2周,按RECIST标准观察到的部分缓解率为40%(25/63例),另外21例(33%)稳定,17例(27%)进展。中位疾病进展时间(TTP) 8.7个月,中位生存时间16个月。在获得部分缓解的患者中,中位缓解时间12.5个月。达到部分缓解的中位时间为2.3个月。第二项研究入组标准类似,共纳入106例患者,可评价疗效的患者中41例(39%)有效,其中1例为完全缓解,25例(23%)稳定,33例(31%)进展。中位TTP和中位生存时间未达到。
从临床治疗发展的进程来看,多药联合是一种趋势,多靶点药物简化了治疗程序。但是如何把多种有效的药物合理地联合应用,以最大限度地提高抗肿瘤效果是临床上面临的重要课题。
表 FDA已批准上市或进入快速通道的作用于信号转导的药物
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药物 |
商品名 |
适应证 |
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伊马替尼(imatinib) |
格列卫(Glivec,Gleevec) |
慢粒白血病、GIST |
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吉非替尼(gefitinib) |
易瑞沙(Iressa) |
NSCLC |
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埃罗替尼(erlotinib) |
Tarceva |
NSCLC、胰腺癌 |
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索拉非尼(sorafenib) |
Nexevar |
肾癌、肝癌 |
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sunitinib |
Sutent |
肾癌、GIST |
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范得他尼(vandetanib) |
Zactima |
甲状腺癌 |