★：唑来膦酸（择泰）是诺华公司研制的有效治疗实体瘤骨转移的最新用药 ★：唑来膦酸抑制破骨细胞成熟、抑制破骨细胞在骨质的吸收，强效降钙止痛 ★：唑来膦酸减轻肿瘤骨转移患者疼痛、恢复功能、提高生活质量和延长生命 ★：唑来膦酸用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他肿瘤骨转移 ★：唑来膦酸（择泰）见效快、作用时间长，依重性高，不良反应轻，给药方便 恶性肿瘤患者，尤其是已发生骨转移的患者产生骨并发症的危险很高。许多类型的恶性肿瘤都可以发生骨转移，但在骨转移患者中，乳腺癌和前列腺癌约占80%。通过各种分子的作用，肿瘤细胞与骨骼微环境相互影响，形成骨质破坏的恶性循环，引起严重的骨痛，发生病理性骨折或恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。HCM是骨转移的常见并发症，可见于20%-40%的晚期肿瘤患者。双膦酸盐是目前HCM的标准治疗方法，并且已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的药物之一。双膦酸盐可以使血清钙离子浓度恢复正常，减少并延缓骨并发症的发生。骨吸收的生化标记物（尤其是I型胶原降解产物）是观察骨转换水平的特异的、敏感的指标。这些生化标记物可用于评价双膦酸盐的治疗效果，也是监测疾病进展情况的敏感指标。最近有研究显示，血清骨吸收标记物水平（尤其是氨基末端肽）可以用来预测骨骼病变进展的危险。   　　含氮双膦酸盐对骨吸收具有强大的抑制作用。此类药物作用机制独特，可通过抑制蛋白质异戊二烯化影响破骨细胞功能，导致细胞凋亡。择泰（唑来膦酸）是一种强效含氮双膦酸盐，其咪唑环上含有两个氮原子，是目前已知作用最强的双膦酸盐。       晚期肿瘤患者以及发生骨转移的恶性肿瘤患者常常会发生骨并发症，并导致机体功能受损，严重影响生活质量。骨转移可引起的并发症包括： ■ 严重骨痛 ■ 病理性骨折 ■ 脊髓或神经根压迫 ■ 恶性肿瘤引起的高钙血症       多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌患者由于在发现骨转移后仍可生存较长时间（中位数为2-3年），而每年都可能产生很多并发症1，因此骨并发症对这些患者的影响更为明显。患者常常需要强阿片类药物和放疗来缓解令人难以忍受的骨痛。发生病理性骨折后可能需要外科治疗，并对患者的活动能力、健康状况和生存造成负面影响。椎体骨折可引起脊柱变型、活动受限和脊髓压迫，甚至会导致瘫痪。流行病学证据显示，发生病理性骨折的前列腺癌患者生存时间缩短。在发生髋关节骨折后，16%的患者会在30天内死亡，而幸存者中有60%形成永久性活动受限。还有研究显示骨并发症可以对患者造成严重的心理影响。   　　双膦酸盐已逐渐成为治疗和预防恶性肿瘤骨并发症的首选方法，也是目前治疗HCM的首选用药5。双膦酸盐对骨骼具有多种作用，可以使血清钙离子浓度恢复正常，延缓并减少骨并发症的发生，缓解骨痛。唑来膦酸是作用强大的新一代含氮双膦酸盐类药物，相关临床研究已获得令人满意的结果。正象这里即将介绍的一样，唑来膦酸 的疗效和药理特点优于其他双膦酸盐。临床试验已经明确证实唑来膦酸疗HCM的效果优于帕米膦酸二钠，而后者是目前的标准治疗用药。除此之外，研究还显示唑来膦酸 对多种原发肿瘤引起的溶骨型、混合型及成骨型骨转移/骨损害均具有强大疗效。   治疗骨转移的临床研究－概述    　 临床研究已对择泰 （注射用唑来膦酸）治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他肿瘤骨转移进行了观察。在本部分中，“治疗骨转移”的含义是指预防骨并发症。I/II期临床试验证实，择泰® 在已发生骨转移的患者中耐受性良好，可以剂量依赖性抑制骨吸收生化标记。 　　择泰®  对骨吸收标记的强大抑制作用提示其可能会减少恶性肿瘤的骨并发症。一项II期临床试验显示，择泰（4mg）减少骨并发症的作用至少与帕米膦酸二钠（90mg）相当。 　  最近完成了三项大规模III期临床试验，共入组超过3000例患者，本章将介绍这些研究的长期随访结果。这些研究入组晚期乳腺癌和多发性骨髓瘤、前列腺癌及其他实体瘤患者，旨在评价择泰®  用于骨转移/骨损害患者的疗效与安全性。在这些研究中，择泰®  4 mg（15分钟静脉输注）安全有效，对溶骨型、混合型和成骨型骨转移/损害均有效。择泰® 是第一个，也是唯一证实对多种原发恶性肿瘤具有广泛临床疗效的双膦酸盐。*美国和欧洲大部分国家已批准治疗骨转移适应症   治疗骨转移   　  择泰®  治疗和预防骨转移患者骨并发症的作用已经进行了研究。择泰® 治疗骨转移或多发性骨髓瘤的I/II期临床试验也已经完成。这些研究采用治疗前后尿中骨吸收标记物水平的变化评价择泰® 的作用。II期临床试验还观察了骨并发症的发生率。 　　两项I期临床试验观察了择泰®  的剂量范围，所用最大剂量达16 mg，给药方式有快速静脉推注或15分钟静脉输注。未观察到剂量限制性毒性。这些研究证实择泰® 的耐受性良好，其疗效具有剂量依赖性。研究还观察了择泰® 对骨吸收标记物的影响，检测指标包括钙离子、羟脯氨酸、氨基末端肽（NTX）、吡啶啉（PYD）和脱氧吡啶啉（DPD）。一项比较择泰®与帕米膦酸二钠的II期随机对照临床研究也已完成。   单次给药I期临床试验（035研究）   　　研究设有5个剂量组，共计44例癌症骨转移或原发性骨损害（硬化型和混合型）患者序贯入组1。5个剂量组分别为接受择泰®  1、2、4、8、或16 mg，30-60秒内单次静脉推注。对患者进行8周监测，评价临床发现、不良事件、生命体征、骨吸收标记物、心电图，并检查尿N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶以监测肾功能不全。    安全性 　　患者对所有试验剂量均耐受性良好。常见不良事件有骨痛、发热、食欲减退、便秘和恶心，各组不良事件发生率相似1。仅7例患者报告严重不良事件，但均与研究药物无关。16 mg组有1例患者发生急性肾衰，考虑为脱水和肿瘤进展所致，与研究药物无关。肾功能和肝功能检测（包括N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶水平）未观察到择泰®  具有器官毒性。   降低骨吸收标记物水平 　  在单次给药后，择泰® 2-16 mg可以有效抑制骨吸收生化标记（包括特异性较强的NTX和DPD）水平长达8周，1mg组的抑制时间较短。对NTX排泄水平的最强抑制见于16mg组，治疗2周后较基线值下降80%。研究结束时（即第8周），2、4、8和16mg组的NTX仍低于基线值>50%（图4.1）。   多剂量I期临床试验（003研究）       59例癌症骨转移患者序贯入组此项核心研究所设的8个治疗组2。患者接受择泰ò.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2.0、4.0或8.0 mg，5分钟静脉输注，每月给药1次，治疗3个月。       安全性 　　患者对所有试验剂量均耐受性良好。常见不良事件有一过性骨痛、恶心、疲劳、上呼吸道感染、发热、便秘、头痛和腹泻2。       抑制骨吸收标记物 　　择泰® >0.2 mg/月可以持续且呈剂量依赖性降低尿骨吸收标记物水平，包括NTX、PYD、DPD、羟脯氨酸和钙离子（图 4.2）3。所有骨吸收标记物均在首次剂量后1周内显著下降，此后持续下降，在5周后达到最大抑制效果。NTX排泄水平的下降最为明显。与基线相比，在≥0.8mg剂量组NTX/肌酐比的平均最大降幅超过70%，8 mg组降幅超过80%2。在本研究中，择泰® 8mg对NTX和DPD的抑制效果优于低剂量组。   II期随机临床研究（方案007）   　　此项为多中心、随机双盲、双模拟II期临床试验，入组280例至少发生1处溶骨型骨损害的乳腺癌骨转移或多发性骨髓瘤患者，随机接受择泰® 0.4、2或4 mg（5分钟输注）或帕米膦酸二钠90 mg（2小时输注），每月给药1次，治疗9个月3。本研究的目的是评价在10个月治疗期间，择泰® 的剂量与骨骼放疗发生率之间的剂量反应关系。骨骼相关事件（SREs）的发生率及其类型、骨密度、骨标记物水平、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分、疼痛评分和镇痛药物的使用以及择泰® 的安全性与耐受性均为本研究的评价指标。       结 果     ■ 择泰® 和帕米膦酸二钠组患者的人口统计学和入组时疾病特征相似。     ■ 多数患者为乳腺癌，ECOG体力状态评分为0或1；>80%的患者入组时 存在疼痛，既往曾发生SREs。     ■ 择泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二钠90mg均可以显著减少患者对骨骼放疗的需求（减少30%），择泰® 0.4 mg没有这种效果。     ■ 在10个月研究期间，择泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二钠组的SREs （包括恶性高钙血症[HCM]）总发生率分别为35%、33%和30%，择泰® 0.4 mg组为46%。     ■ 择泰® 2mg、4mg及帕米膦酸二钠组的各种类型骨骼相关事件总计、病 理性骨折和HCM的发生率也低于择泰® 0.4mg（图4.3）。     ■ 择泰® 4mg组没有患者产生HCM。     ■ 图4.4所示为疼痛评分较基线值的变化均值3。择泰® 组患者的疼痛评分 呈剂量依赖性下降，2 mg和4 mg组的降幅明显大于帕米膦酸二钠组。     ■ 图4.5为NTX排泄水平较基线值变化百分比的中位数3。择泰® 4 mg组 在每一个时间点的NTX排泄水平降幅均超过帕米膦酸二钠组和两个较低剂量择泰® 组。     ■ 在接受择泰® 治疗的患者中，观察到腰椎骨密度呈剂量依赖性增加（增 加6%-10%）和骨吸收标记物水平的相应减少，尤其是NTX更为明显 （下降37%-61%）。       安全性 　　本研究也证实择泰® 的安全性与帕米膦酸二钠90 mg相当。各组不良事件的类型和发生率接近。择泰® 和帕米膦酸二钠组最常见的不良事件均为骨痛、发热、关节痛和肌痛，均与急性期反应有关。各组电解质和矿物质紊乱情况相似。       结 论 　　择泰® 的疗效具有剂量依赖性。研究结果提示，择泰® 4 mg治疗乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤至少与帕米膦酸二钠同样有效1。       ■ 在10个月的研究期间，只有择泰® 4 mg组没有患者产生HCM。     ■ 择泰® 4 mg组患者的腰椎骨密度较2 mg组增加更为明显。     ■ 择泰® 4 mg抑制NTX排泄水平的作用最强。 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 【药品名称】 商品名：择泰 通用名：注射用唑来膦酸 【成分】 本品主要成分为唑来膦酸。 【药物分类】 影响骨代谢的药物 【性状】 本品为白色冻干粉。 【药理作用】 唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。二磷酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。 【临床研究】 与帕米磷酸的临床研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸4 mg组给药10天后的完全缓解率是88.4%，唑来膦酸8mg组为86.7%，帕米磷酸组为69.7%。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异，但是，唑来膦酸组和帕米磷酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸8 mg组中低血钙症的发生频率较高。单剂使用本品，有一半的病例在给药后4天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是30-40天，而帕米磷酸组为20-22天。血钙重又升高的患者（>2.9 mmol/L）再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52%，只对8 mg本品剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与4 mg剂量组进行比较，所以8 mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。 【药代动力学】 分布 ：在初始24小时内，给药量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。 唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。 将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。 与其它二磷酸化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。 代谢 ：唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t?γ）至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时，不依赖于剂量，也不受性别、年龄、人种和体重的影响。 消除 ：静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除 ：以0.23小时（t?β）的半衰期从全身循环中快速二相消除 ；1.75小时（t?α），然后是一个长期消除阶段。 特殊临床状态下的药代动力学 ：高钙血症患者 - 没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。 肝功能不全患者 - 没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。 肾功能不全患者 - 没有关于严重的肾功能不全患者的试验资料。 【适应症】 用于恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。 【用法用量】 成人和老年人 对于HCM患者（白蛋白修正的血清钙≥ (greater than or equal to) 3.0 mmol/L或12 mg/dl），推荐剂量为4 mg，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液100 mL稀释，进行不少于15分钟静脉输注。 白蛋白修正的血清钙（ mg/dL）=患者血钙（ mg/dL）+0.8×[中位血清白蛋白（g/L）-患者血清白蛋白（g/L）]。 给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持2 L/天，应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过4 mg。 再次治疗 血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的（只出现在8 mg剂量组中）。再次治疗必须与前一次至少相隔7-10天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。 肾功能不全患者 到目前为止的研究表明，对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间（血清肌酐<400 umol/L或4.5 mg/dl）。 肝功能不全者 由于临床上严重肝功能不全患者的病例数有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。 【不良反应】 本品的不良反应与其它双磷酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.8%）以及关节痛和肌痛（约3%）。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。 肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。 在临床研究中出现了下列不良反应，主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。根据发生频率列出不良反应，最常见的在先，采用下列发生率评估 ：很常见 ：>10%，常见 ：>1%-<10%，少见 ：>0.1%-<1%，偶发 ：>0.01%-<0.1%，罕见 ：<0.001%(包括个例)。 血液和淋巴系统 ：常见贫血，少见血小板减少，白细胞减少症，罕见全血细胞减少。 神经系统 ：常见头痛，少见头晕、感觉错乱、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤。 精神障碍 ：少见焦虑、睡眠失调，罕见精神混乱。 眼部 ：常见结膜炎，少见视觉模糊，罕见葡萄膜炎，巩膜外层炎。 胃肠道 ：常见恶心、呕吐、食欲减退，少见腹泻、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干。 呼吸、胸部和纵隔 ：少见呼吸困难、咳嗽。 皮肤和皮下组织 ：少见瘙痒症、皮疹（包括红斑状和斑点皮疹）、出汗增加。 骨骼肌、结缔组织和骨 ：常见骨痛、肌痛、关节痛，肌肉痉挛。 心血管系统 ：罕见心动过缓。 肾和泌尿系统 ：常见肾功能损害，少见急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿。 免疫系统 ：少见过敏反应，罕见血管神经性水肿。 全身和给药部位 ：常见发烧、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红），少见衰弱、外周水肿、注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬化），胸痛、体重增加。 实验室检查异常 ：很常见低磷血症，常见血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症，少见低镁血症，罕见高钾血症、低钾血症、高钠血症。 上市后：有很少病例报告：应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死（主要是颌骨坏死），这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗（如化疗、放射治疗和皮质激素）与并发症（如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。尽管原因还不能肯定，治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。 【禁忌症】 对唑来膦酸、其它二磷酸盐或本品任何成份过敏者禁用。 【注意事项】 应用本品治疗初期，应仔细监测血清肌酐、血清钙、磷酸盐和镁的含量。 甲状腺术后患者由于甲状腺机能减退特别容易产生低血钙。 二磷酸盐类药物与肾功能紊乱相关。由于血清肌酐水平能够上升，同时缺少严重肾损伤的资料（血清肌酐>400 umol/L或4.5 mg/dl），建议此类患者不使用本品，除非利大于弊。 需要再次使用本品的患者，治疗前应检查血清肌酐水平。应对肾功能明显恶化的患者进行正确的评估，判断一下益处是否大于风险。 由于严重肝功能不全的患者的临床数据有限，因此，没有对此类患者有特别的建议。 对于同时使用二磷酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 怀孕 ：在动物生殖研究的大鼠中，观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性，但观察到母体毒性。由于没有对人类怀孕和哺乳期应用本品的经验，所以，怀孕期不应使用本品，除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。 哺乳 ：二磷酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸盐-钙复合物的形式存在，几乎不被人体吸收。由于没有相关经验，哺乳期妇女应慎用本品。 【儿童用药】 尚不清楚。 【药物相互作用】 临床研究表明，本品与常用的抑制细胞生长药物（如利尿药、抗生素和止痛药等）同时用药时未发现明显的相互作用。 没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于二磷酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用，从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。另外，在治疗过程中也应注意低血镁的发生。 本品不得与含钙溶液配伍使用，应与其它药品分开进行单次静脉输注。 【药物过量】 应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。 【用药须知】 唑来膦酸4 mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5 mL无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100 mL的无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。如果先前保存于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。 配制好的溶液的有效期 ：室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在24小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过24小时。 【贮藏/有效期】 30°C以下保存。有效期3年。