斑秃的治疗学研究进展
崔勇 张学军 杨森
安徽医科大学皮肤病研究所
摘要 斑秃是一种良性、复发性、毛发脱落性皮肤病，长期以来已经形成和发展了多种治疗方法，但由于本病存在自愈性，且各种治疗方法对少数顽固病例均缺乏满意疗效，因此对这些治疗方法的疗效评价比较困难。文中对这些治疗方法在各种斑秃治疗中的应用、作用机制、适应证及其评价进行综述。
关键词斑秃 治疗
斑秃(AA)是一种良性、非瘢痕性秃发，其终生患病率估计为0．5％ ～3％ ；各年龄段均可发病，但患者多为15～29岁。崽者皮损多为局限性斑片状秃发，约11％ 患者秃发面积超过40％ ，其中7％ 患者病情较严重，临床上出现全秃(AT)或普秃(AU)。患者发病较早、出现甲异常或各种严重类型均提示预后不良¨ J。现对斑秃的各种治疗方法及其疗效评价的研究进展进行综述。
一、糖皮质激素
糖皮质激素治疗斑秃的主要机制为免疫抑制；可采用多种途径给药。不同患者对糖皮质激素的治疗反应存在较大差异，Marty等 研究认为这种差异出现的原因在于个体硫氧还蛋白水平不一致，后者可活化糖皮质激素受体，而糖皮质激素对患者的疗效很大程度尚取决于其受体的活化程度。
(一)皮损内注射：一般用于成人局限性AA，常选用浓度为2．5～10 mg／mL的曲安奈德，采用3 ml注射器和30号针头，每个注射点药物剂量小于0．1mL，总剂量不超过2～3 mL，要求面部浓度较低(2．5 mg／mL)而头皮浓度较高(5～10 mg／mL)。该治疗方法的评估研究较少，阜年研究显示对局限性AA患者疗效较好，而对AT和AU患者疗效较差，毛发再生一般出现在治疗后4～6周，再生期可维持6～ 9个月，进展较快、秃发范围较广和病程较长的患者往往疗放不佳。研究表明，在不考虑秃发范围的前提下，糖皮质激素皮损内注射可增加其他方法治疗无效的顽固性皮损毛发再生的可能性 J。该治疗方法的不良反应包括注射过程中的疼痛(出现率90％)和一过性皮肤萎缩(出现率10％)，偶可出现较严重的皮肤持久性萎缩，治疗过程中延长注射间隔和避免相同部位重复注射可避免此不良反应。
(二)外用：仅外用糖皮质激素似乎疗效不佳，但作为辅助方法常可增加其他方法疗效。有人早年曾用0．2％氟轻松(fluocinolone acetonide)软膏外用治疗AA，结果61％患者疗效满意，病程小于1年的1O岁以下儿童疗效尤佳，但由于疗效较差而退出观察的患者达到40％ ，因此结果可信度不高。最近进行的一项去羟米松(desoximetasone)软膏(每日两次，共治疗12周)治疗AA的随机、双盲、安慰剂对照研究显示其疗效与安慰剂之间差异无显著性 J。该治疗方法尚无系统性不良反应的报道。
(三)系统性应用：系统性应用糖皮质激素治疗AA尚存在争议，少数学者认为本疗法可中止活动性AA，但多数学者不赞成 J。由于不同研究中应用的剂量不同，因此很难把不同结果加以比较。多数研究显示用药后可很快出现疗效，但维持疗效往往需要增加剂量或延长疗程，且患者复发率相当高。研究表明泼尼松口服并减量治疗6周后再外用2％米诺地尔溶液可改善疗效，但4个月后复发率仍高达50％。系统性应用糖皮质激素治疗AA目前尚无
标准剂量及用法，泼尼松短期口服的方法比较常用。治疗方法不良反应包括糖尿病、高血压、精神改变、骨质疏松、垂体一肾上腺皮质轴抑制、痤疮、多毛和皮肤紫癜等，因此使用应谨慎并禁止静脉给药。
二、米诺地尔
二苯派酯嘧啶衍生物，最早为治疗高血压的口服药，多毛症为其不良反应之一，因此设想米诺地尔溶液可用于治疗秃发。其确切机制不明，似乎与血管扩张作用无关，可能直接作用于细胞有丝分裂并延长角质形成细胞存活期。最近研究认为其作用机制与拮抗细胞内钙离子通道有关，后者可激活表皮生长因子以阻止毛发生长；米诺地尔的某些代谢产物(如硫酸盐)还可通过促进钾离子渗透、减少钙离子进入细胞而使细胞内钙离子浓度降低。外用米诺地尔通常对AT和Au无效，故该疗法主要用于局限性AA。浓度为5％ 的米诺地尔溶液疗效最佳，每日2次外用于皮损处，每次用量不超过1 mL。治疗有效率为8％ ～45％ ，一般用药后12周左右毛发开始生长，但往往需要较长疗程才能维持疗效。该疗法耐受性较好，常见不良反应有多毛(5％)和局部刺激(7％)等，停药后可自行缓解。
三、蒽林
蒽林用于治疗AA作用机制不明，一般认为可通过产生自由基诱发炎症反应而发挥刺激毛发生长和免疫抑制等活性。20世纪80年代，有学者采用非对照研究方法对蒽林疗效进行了评价，结果显示对局限性AA患者有效率为20％ ～75％ ，AT有效率为25％ ；平均有效时间为11周，平均满意疗效时间为23周；在有效患者中持续疗效出现率为71％ ；疗效与病程之间相关无显著性 J。常用浓度为0．1％ ～3．0％ ，可采用低浓度持续外用或高浓度短暂外用。多数患者用药后会出现接触性皮炎，其他不良反应包括毛囊炎、局限性脓皮病、局部淋巴结病和皮肤污染等，可停药待不良反应缓解后继续治疗，但疗程应相应缩短。
四、外用免疫治疗
外用免疫治疗主要利用致炎物质引发变态反应性接触性皮炎，Happle等 提出抗原竞争假说，认为再次接触已知抗原会引发以抑制性T细胞为主的细胞浸润，调节原有浸润并引起毛发再生。外用免疫治疗常用两种药物：二苯沙莫酮(DPCP)和方酸二丁酯(SADBE)，二者疗效接近，多数研究显示其有效率为30％ ～50％ ，但治疗停止后6～16个月观察复发率仍可达11％ ～45％ 。DPCP要求先用2％药物小面积外涂(2 cm )进行致敏，第2周开始用最小浓度0．0001％外用并逐周提高其浓度，直至引起适度可耐受的接触性皮炎时维持浓度。有作者研究显示该疗法总有效率为80％ ，平均满意疗效时间12个月；局限性AA患者全部有效， AT、AU有效率为17％ ；3年内复发率为62％ ，且与初始AA类型及是否维持治疗无关 。CoteUessa等 应用该方法治疗56例慢性大面积AA，结果在完成观察的52例患者中，25例获得痊愈，且12个月后仍有60％患者存在持续疗效。Micali等应用SADBE治疗144例不同程度的AA患者，结果显示该药对局限性AA患者有效率和无效率分别为80％和7％ ，而在AT和AU患者中该两项指标则分别为49％和29％[1o1。由于两种药物的丙酮溶液具有挥发性，且光线可引起药物变性，故用药后应遮盖用药部位以维持局部药物浓度，同时避免引起其他部位的接触性皮炎。一旦毛发基本恢复，治疗可逐渐停止，但多数患者需要维持治疗一段时间防止复发。为区分治疗性和自愈性毛发再生，可将患者部分皮损作为对照进行对比观察。该疗法临床使用已近20年，无严重不良反应报道，常见不良反应为中度接触性皮炎、色素改变、自身敏感性湿疹以及颈部淋巴结增大等，后者较少见且多自行改善。van derSteen等研究243例患者时发现1．6％患者出现皮肤异色症样表现 ¨，偶见多形红斑样皮疹和荨麻疹。用Ames法(一种专门用于检测药物诱变性的方法)未检测出二者具有诱变性。
五、PUVA
PUVA治疗AA的机制与光敏物质接受光照后引起光变态反应或光毒反应，导致局部出现炎症，刺激毛发生长。多数研究显示PUVA治疗AA有效率为20％ ～73％ ，但复发率亦高达50％ ～88％ ，且多数复发出现在治疗停止后数月内(平均4～8周)，故多需维持治疗；根据AA累及面积不同可选用系统或外用PUVA；治疗次数因人而异，平均治疗次数为20～40次。Taylor等进行了近10年的研究，结果显示局限性AA治疗有效率为43．8％ ，AT和AU为50％ ；PUVA不适于AA 的长期治疗¨ 。PUVA的不良反应包括烧灼感及潜在致癌性(包括引起皮肤黑素瘤和非黑素瘤)，后者常与长期用药有关。有人用PUVA方法治疗9例AA患者，单次剂量为0．3～0．8 J／cm 。疗程24周，总剂量达到60．9～178．2 J／cm ，结果6例患者75％ ～100％秃发区出现毛发生长，有效率为60％ ，其余3例无效，有效患者用药4～10周后出现疗效¨ 。
六、其它治疗方法
(一)环孢素A(CsA)：作用机制不明，可能与免疫抑制有关。该药多系统性应用，外用则疗效较差。Shapiro等¨ 用CsA 5 mg·kg ·d )与泼尼松5mg··d )联用6个月的方法治疗8例AA，其中2例出现满意疗效，但均在停药后复发，另有3例由于不良反应(泛发性水肿、高血压、肝功能异常等)而退出观察。
(二)氨苯砜：Macdonald等¨ 进行了一项双盲、安慰剂对照研究，采用氨苯砜100 mg／d，分2次口服，共6个月的方法进行治疗，结果显示54％ (7／l3)患者因不良反应(如抑郁)而退出观察，其余6例患者中3例疗效满意，而安慰剂对照组中只有少数患者(4／13)出现稀疏毳毛的生长。
(三)替代治疗：多种常规方法治疗无效的患者倾向于寻找替代方法以遮盖皮损，如文眉术可用于模拟缺失的眉毛或睫毛，而假发有助于泛发性AA患者恢复正常社会生活，该疗法的关键环节在于寻找与患者皮肤相适应的毛发色泽和质地。一项历时4年的研究表明，77％患者可通过替代治疗获得满意效果，8％ 患者获得较好效果，无不良反应出现¨ 。此外必须重视AA患者的心理因素，必要的药物调整或暗示等心理疗法对促进某些患者毛发再生非常重要。
(四)其他待发展的治疗方法：用于治疗一些顽固性秃发(如男性秃发、瘢痕性秃发等)的方法均有用于AA治疗的潜力，如表皮移植、毛囊单位移植(自体或异体)等 。最近，某些机构(如AntiCan—eer Inc和Applied Genetics等)研究出一种用于治疗皮肤灰暗或毛发脱落的基因治疗方法，其核心是用携带毛囊基因的质粒制成外用剂型于患者皮损处外用。理论上说，这种方法具有高效、低毒性等特点，且存在明显的量效关系，目前该领域研究的重点在于提高质粒传导基因的效率¨ 。
七、结语
Shapim等对各种治疗方法进行评价后提出一个AA治疗规范，对于l0岁以下的患者，常选用5％米诺地尔溶液(可合并糖皮质激素软膏外用)和短期使用葸林；对于累及面积小于50％ 的成人患者，首选治疗常为皮损内糖皮质激素注射，无效再选用糖皮质激素软膏、米诺地尔溶液和蒽林软膏；而累及面积超过50％ 的成人患者，可首先外用免疫制剂，24周无效可改用光化学疗法、米诺地尔、蒽林及外用糖皮质激素等。
参考文献
143
1 Garcia—Hemandez MJ，Ruiz Doblado S，Rodriguez—Pichardo A，et a1．Alopecia areats，sl~""ess and psychiatric disorders：a review．J Derma—tol，l999，26(1O)：625—632．
2 Madani S，Shapiro J．Alopecia areata update．J Am Acad De rmatol，2000，42(4)：549—566．
3 Marty E，Maria K． y steroids may not always work in alopeciaareata：elevated unomlupied glucocorticoid receptors and decreasedlevels of thioredoxin．Dermatol Therapy，2001，14(4)：317—321．
4 Wiseman MC，Shapiro J，MacDonaid N，et a1．Pr~ ciive model forimmunotherapy of alopecia areata with diphencyprone．Arch Dermatol，2ool，137(8)：l063一l068．
5 Charuwichitratana S，WattRnakrai P．Tamattanakorn S． Randomizeddouble—blind placebo—controlled trial in the treatment of alopeciaareata with 0．25％ desoximetasone crp．&n1． Arch Dermato1．2000．136(10)：1276—1277．
6 Alabdulkareem AS．Abahussein AA。0koro A．Severe alopecia arealatreated with systemic corticesteroids．Int J Dermatol，1998，37(8)：622 —624．
7 Price VH．Treatm ent of hair loss．N Engl J Med，1999，341(13)：964 —973．
8 Happle R．Antigenic competition as a therapeutic concept for alopeciaareata．Arch Dermatol Res，1980，267(1)：109一ll4．
9 Cotellessa C，Peris K，Caracciolo E，et a1．111e use of topical diphenylcyclopropenone for the treatment of extensive alopecia areata．J AmAcadDermatol，2ool，44(1)：73—76．等
国外医学皮肤性病学分册2003年第29卷第3期