全球患者达3亿人，是肝移植最常见的原因。最有效的初始治疗方案是干扰素α-2b联合利巴韦林，治疗24周或48周。持续病毒学应答率可达40％，可使患者获得远期收益。 　　普通干扰素经聚乙二醇修饰后半衰期延长，药代动力学改善，每周给药一次，给药方便。聚乙二醇干扰素a单药治疗48周的持续病毒学应答率约为普通干扰素的2倍，但停药后复发率很高，多数基因1型丙肝治疗后不能达到持续病毒学应答。普通干扰素α-2b联合利巴韦林后，复发率下降，因此，推测长效干扰素α-2b联合利巴韦林同样可以降低复发率。本研究的目的是：与普通干扰素α-2b联合利巴韦林比较，评价不同剂量方案的长效干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙肝的疗效和安全性，分析长效干扰素α-2b联合利巴韦林治疗的疗效预测因素。 方法 　　病人选择 　　病人的入组标准为成人，无治疗史，PCR检测HCV　RNA阳性，入组前1年内肝活检符合慢性肝炎诊断，ALT升高（超过正常值的上限，男性＞43IU/L，女性＞34IU/L），女性血红蛋白³120g/L，男性血红蛋白³130g/L；白细胞计数³3´109/L，中性粒细胞计数³1.5´109/L，血小板计数³100´109/L；胆红素、白蛋白、血清肌酐正常。禁忌症包括失代偿性肝硬化、血清甲胎蛋白浓度＞50mg/L、HIV阳性、有器官移植史、其它原因引起的肝病、有精神病史、癫痫发作史、心血管病史、血红蛋白变异、血友病、控制不佳的糖尿病、自身免疫性疾病及不能采用避孕措施者。 　　试验设计及组织 　　该研究为开放、随机性试验，在欧洲、加拿大、阿根廷及美国的62个中心进行。所有病人都签署知情同意书，治疗方案经过每家中心的伦理委员会批准。 　　合格的病人按等比例随机进入三组，按有无肝硬化及HCV基因型分层（基因1型及非1型）。随机方案在每个参加研究的国家内平衡，先灵葆雅公司研究所（SPRI）提供每一分层的的3个随机号。病人的随机分组由独立的随机中心负责（信息管理系统，Silver Spring，MD，美国）。当一个病人符合入组条件时，研究中心即发传真到随机中心，记录患者的入组资格后，随机中心再传真发回病人进入哪一组及其研究编号。 　　第一组治疗方案：长效干扰素α-2b（长效干扰素α-2b，先灵葆雅公司，美国），1.5mg/Kg，每周一次，皮下注射，加利巴韦林（Rebetol，先灵葆雅公司，美国）800mg/天，治疗时间48周（n=511）。 　　第二组方案：长效干扰素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，治疗4周后改为0.5mg/Kg，每周一次，治疗44周，加利巴韦林1000-1200mg/天，治疗时间48周（n=514）。 　　第三组方案：干扰素α-2b（甘乐能，先灵葆雅公司，美国），3MIU，每周三次，皮下注射，加利巴韦林1000-1200mg/天，治疗时间48周（n=505）。 　　在利巴韦林剂量为1000-1200mg/天的两组中，利巴韦林剂量按体重给药，＜75Kg，1000mg，³75Kg，1200mg。各组利巴韦林用法均为一天两次。长效干扰素α-2b的剂量按体重计算，每周一次，皮下注射。治疗结束后随访24周。 　　长效干扰素α-2b的剂量选择根据单药治疗时的抗病毒作用而定。单药治疗研究中，1.5mg/Kg剂量组的HCV RNA阴转率最高。选择800mg/天的利巴韦林剂量是担心较高剂量长效干扰素α-2b与贫血有关，加重利巴韦林的贫血作用。事实上，这种情况并没有发生，而且，后来的按体重调整给药剂量的分析结果表明，可以安全地应用更大剂量的利巴韦林。第二组长效干扰素α-2b剂量从1.5mg/Kg　减至0.5mg/Kg，目的是检验开始高剂量诱导，再低剂量维持治疗的疗效。加入该方案的根据是先前试验发现每天高剂量干扰素α-2b，血清HCV RNA的最初清除率较快。 　　不良反应分为四级：轻度、中度、重度及能危胁生命。如发生可能致命的不良反应，则永久停药。如发生除贫血以外的严重不良反应，则长效干扰素α-2b或普通干扰素α-2b的剂量都减量50％，利巴韦林的剂量减至600mg/天。不良反应缓解后重新开始全量治疗。如果不良反应持续存在，则两种药物都终止治疗。对于贫血，如果血红蛋白下降到＜100g/L，则利巴韦林的剂量减至600mg/天，如果＜85g/L，则停药。利巴韦林一旦减量至600mg/天，则一直坚持到余下疗程结束。对有心脏病史的患者，如果减量后4周的血红蛋白仍然在120g/L以下，两种药物全部终止。 　　病人在门诊进行随访，时间分别为治疗期间第2、4、6、8及12周，然后每6周一次，治疗结束后4、12、24周。生化及血液学检查由中心实验室进行。在治疗前、治疗期间的4、12、24、36、48周及治疗结束后的12、24周定量PCR检测血清HCV RNA，敏感性为100拷贝/mL（国家遗传研究所，洛杉矶，美国）。HCV基因型检测按以前发表的方法。第二次肝穿时间在治疗结束后的24周，肝活检标本由一个病理学家进行分析，病理检验者不知道病人身份、治疗方案、有无应答及活检相对治疗的时间。 　　疗效评价 　　评价疗效的主要指标是持续病毒学应答率，定义为随访结束后血清HCV RNA阴性。所有治疗过的病人都纳入结果分析，这些病人接受至少一个剂量的治疗药物。随访期间HCV RNA检测结果缺失的病人按非应答处理。根据Knodell组织学活动指数评估炎症及纤维化程度，确定组织学应答。炎症积分等于Knodell指数前三项的总和，即门脉、门周及小叶炎症积分（范围在0－18，分数越高，炎症越重），组织学改善定义为炎症积分下降至少2个单位。Knodell纤维化积分分为0（无纤维化）、1（门脉纤维化）、3（桥样纤维化）及4（肝硬化），纤维化改善定义为治疗后积分下降³1分，纤维化加重的定义为纤维化积分增加³1分。 　　统计分析 　　本研究设计每组525例患者，目的是在5％显著性水平上获得90％的统计效力，检验出在持续应答率上10％的差别（40％对50％）。主要是比较高剂量长效干扰素α-2b联合利巴韦林与普通干扰素α-2b联合利巴韦林两治疗组间的差别。如果这两组间差异显著，再比较低剂量长效干扰素α-2b联合利巴韦林与普通干扰素α-2b联合利巴韦林两治疗组间的差别。利用对数回归分析，配对比较治疗的作用、分层指标基因型（1型对非1型）的影响、有无肝硬化的影响。 　　正如前面的方案中说明的那样，除组织学积分的改变外，所有安全性及疗效的分析都包括所有病人，这些病人接受至少一个剂量的治疗药物。相对基线值的组织学积分改变来自治疗前与治疗后的两次肝活检标本。利用配对t检验检测每组内组织学积分改变的显著性。 　　利用对数回归分析检验患者基线特征与不同方案治疗后持续病毒学应率之间的关系。运用单变量对数回归分析确认已知的预测因素的重要性。为了评估这些因素的独立性，对单变量分析中具有显著性的因素又进行了后向消除程序。文章中所有p值都是双侧性的