在本届欧洲肝病年会(EASL)上,有关聚乙二醇干扰素α-2a (派罗欣)的临床研究从不同角度证实了派罗欣在治疗HBeAg阳性、HBeAg阴性慢性乙肝方面的良好疗效。这些研究表明,派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝,停药1年后仍维持高持续应答率;治疗12周时HBV DNA<400拷贝/ml者更易获得持续应答。派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝时,基线ALT水平高、HBV DNA和HBeAg水平低者,对应答反应有预测作用。本版邀请上海第二医科大学瑞金医院陆志檬教授和全军传染病专业委员会主任委员、广州南方医院骆抗先教授对以上派罗欣治疗慢性乙肝临床研究进行点评。
2005年4月在欧洲肝病年会(EASL)会议上发表了有关聚乙二醇干扰素α-2a (派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙肝的3篇研究论文。这是一项国际多中心的临床试验,我国有13个临床中心(医院)参加。作为中国地区的主要研究者,我谈一点体会。
HBeAg阴性乙肝多数由HBV前C区或联合BCP变异所致,近年来HBeAg阴性慢性乙肝的发病率逐渐升高,干扰素和拉米夫定等药物治疗的持续病毒学反应率为10%~20%,而研究证实派罗欣对这类病人的疗效是显著而有效的。该项国际多中心临床试验分为三组:派罗欣、派罗欣+拉米夫定、拉米夫定。派罗欣单药治疗HBeAg阴性慢性乙肝48周,停药后24周,其病毒和生化应答率分别为43%和59%,显著高于单一拉米夫定组。派罗欣联合治疗并不优于单一治疗。
这次EASL报道了这项研究继续随访48周的长期疗效,派罗欣单药组持续病毒和生化应答率分别为42%和58%。与停药后24周的疗效相似,这种持久的病毒学和生化学应答率显示了派罗欣作为免疫调节剂的优越性,支持其作为HBeAg阴性乙肝的一线药物。
派罗欣的药代动力学可影响临床疗效。派罗欣是在干扰素α-2a上连接一个大分子(40KD)聚乙二醇,后者改变了普通干扰素在血液和肝脏中出现高峰与低峰的现象,表现为缓慢排泄,持续高浓度达168小时之久。这种状态十分有利抑制病毒。因此,它较普通干扰素疗效增高。这种疗效也体现在原来认为较难治的HBeAg阴性慢乙肝,是派罗欣的良好适应证。另一方面,药代动力学的改变也可能影响不良反应,如白细胞和血小板的下降恢复较慢,要严密观察和随访。
派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的疗效与安全性评价研究已在新英格兰医学杂志上刊登。这是基于临床试验规范(GCP)原则,随机、对照、多中心的临床试验研究,有独立的实验中心和统计中心,按意向性治疗(ITT)原则分析,得出了一个新药在疗效和安全性方面的评价。有两个中心分别接受了罗氏总部和美国FDA的抽查。每份CRF文档、检验数据、不良反应数据等经历了严格的检验。许多中心随访率达到95%~100%,二次肝活检率在90%~95%,显示了中国资料是完整的、可信的。这从一个侧面反映了我国临床试验已进入国际研究水平。
论文虽已发表,工作尚需继续,我们期待这项研究停药5年的随访资料与临床医师见面。同时也提出了一个值得深思的问题。为什么在不同个体存在临床疗效的差异,有持续反应、短暂应答和少数无应答;是病毒因素,还是宿主遗传因素的影响。人类终将会阐明并控制乙肝。
研究回放
2004年在新英格兰医学杂志上发表的文章显示,派罗欣+/-拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝,治疗结束后24周的持续应答率,显著高于拉米夫定单药治疗。在该项研究中,HBeAg阴性患者分别接受派罗欣(180 μg,每周1次)+ 安慰剂,派罗欣+拉米夫定(100 mg/d)或拉米夫定治疗。治疗疗程为48周,治疗结束后24周进行评价(初始研究)。该研究牵头人建议所有研究中心继续参加一项连续5年以上的长期观察性研究(LT研究)。
本次会议上公布的治疗结束后48周(第96周)初步观察结果显示,三个组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%;HBV DNA<400拷贝/ml者分别为17%、14%和8%;ALT复常率分别为59%、52%和43%。与治疗后24周结果类似。报告者认为,派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者48周,在停药1年后,仍能维持较高的生化学和病毒学应答率。
另一位报告者分析了派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝时,HBV DNA水平预测第72周时ALT持续复常和HBV DNA <2×104拷贝/ml的可能性。结果显示,治疗12周时HBV DNA <400拷贝/ml的患者,第72周时ALT复常率和HBV DNA <2×104 拷贝/ml比例分别为70%和61%,显著高于12周时HBV DNA ≥400 拷贝/ml 的患者(53%和31%,P=0.023和P<0.001)。因此治疗12周时 HBV DNA <400 拷贝/ml的病例更容易获得持续应答。
2005年4月在欧洲肝病年会(EASL)会议上发表了有关聚乙二醇干扰素α-2a (派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙肝的3篇研究论文。这是一项国际多中心的临床试验,我国有13个临床中心(医院)参加。作为中国地区的主要研究者,我谈一点体会。
HBeAg阴性乙肝多数由HBV前C区或联合BCP变异所致,近年来HBeAg阴性慢性乙肝的发病率逐渐升高,干扰素和拉米夫定等药物治疗的持续病毒学反应率为10%~20%,而研究证实派罗欣对这类病人的疗效是显著而有效的。该项国际多中心临床试验分为三组:派罗欣、派罗欣+拉米夫定、拉米夫定。派罗欣单药治疗HBeAg阴性慢性乙肝48周,停药后24周,其病毒和生化应答率分别为43%和59%,显著高于单一拉米夫定组。派罗欣联合治疗并不优于单一治疗。
这次EASL报道了这项研究继续随访48周的长期疗效,派罗欣单药组持续病毒和生化应答率分别为42%和58%。与停药后24周的疗效相似,这种持久的病毒学和生化学应答率显示了派罗欣作为免疫调节剂的优越性,支持其作为HBeAg阴性乙肝的一线药物。
派罗欣的药代动力学可影响临床疗效。派罗欣是在干扰素α-2a上连接一个大分子(40KD)聚乙二醇,后者改变了普通干扰素在血液和肝脏中出现高峰与低峰的现象,表现为缓慢排泄,持续高浓度达168小时之久。这种状态十分有利抑制病毒。因此,它较普通干扰素疗效增高。这种疗效也体现在原来认为较难治的HBeAg阴性慢乙肝,是派罗欣的良好适应证。另一方面,药代动力学的改变也可能影响不良反应,如白细胞和血小板的下降恢复较慢,要严密观察和随访。
派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的疗效与安全性评价研究已在新英格兰医学杂志上刊登。这是基于临床试验规范(GCP)原则,随机、对照、多中心的临床试验研究,有独立的实验中心和统计中心,按意向性治疗(ITT)原则分析,得出了一个新药在疗效和安全性方面的评价。有两个中心分别接受了罗氏总部和美国FDA的抽查。每份CRF文档、检验数据、不良反应数据等经历了严格的检验。许多中心随访率达到95%~100%,二次肝活检率在90%~95%,显示了中国资料是完整的、可信的。这从一个侧面反映了我国临床试验已进入国际研究水平。
论文虽已发表,工作尚需继续,我们期待这项研究停药5年的随访资料与临床医师见面。同时也提出了一个值得深思的问题。为什么在不同个体存在临床疗效的差异,有持续反应、短暂应答和少数无应答;是病毒因素,还是宿主遗传因素的影响。人类终将会阐明并控制乙肝。
研究回放
2004年在新英格兰医学杂志上发表的文章显示,派罗欣+/-拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝,治疗结束后24周的持续应答率,显著高于拉米夫定单药治疗。在该项研究中,HBeAg阴性患者分别接受派罗欣(180 μg,每周1次)+ 安慰剂,派罗欣+拉米夫定(100 mg/d)或拉米夫定治疗。治疗疗程为48周,治疗结束后24周进行评价(初始研究)。该研究牵头人建议所有研究中心继续参加一项连续5年以上的长期观察性研究(LT研究)。
本次会议上公布的治疗结束后48周(第96周)初步观察结果显示,三个组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%;HBV DNA<400拷贝/ml者分别为17%、14%和8%;ALT复常率分别为59%、52%和43%。与治疗后24周结果类似。报告者认为,派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者48周,在停药1年后,仍能维持较高的生化学和病毒学应答率。
另一位报告者分析了派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝时,HBV DNA水平预测第72周时ALT持续复常和HBV DNA <2×104拷贝/ml的可能性。结果显示,治疗12周时HBV DNA <400拷贝/ml的患者,第72周时ALT复常率和HBV DNA <2×104 拷贝/ml比例分别为70%和61%,显著高于12周时HBV DNA ≥400 拷贝/ml 的患者(53%和31%,P=0.023和P<0.001)。因此治疗12周时 HBV DNA <400 拷贝/ml的病例更容易获得持续应答。