概要：目前的慢性乙肝治疗还存在许多局限性，需要更好的治疗方案。在治疗慢性丙肝时聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）的疗效优于传统α-2a干扰素。本文首次报道了聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗慢性乙肝的情况。在这项Ⅱ期研究中有194名慢性乙肝病人入选，他们以前均未采用过传统α-干扰素治疗，这些病人被随机分组皮下注射干扰素，方案分别是聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90、180或270μg每周1次，或是传统α-2a干扰素4.5MIU每周3次。治疗24周后随访24周。在随访后，所有病人都评估了乙肝e抗原（HBeAg）消失、乙肝抗体（anti-HBe）出现、HBV-DNA抑制和ALT复常等项目的情况。
在随访末，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90、180和270μg治疗组分别有37％、35％和29％的病人清除了HBeAg，而在传统α-2a干扰素组仅为25％。各聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）剂量组总的联合反应率（HBeAg消失、HBV DNA抑制并且ALT复常）是传统α-2a干扰素治疗组的2倍（24％比12％ p=0.036）。各治疗组不良反应发生的频率和严重程度相似。这些结果显示：从HBeAg清除、HBV DNA抑制和ALT复常情况来看，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗慢性乙肝的疗效优于传统α-2a干扰素。
 
简介
尽管可以通过安全有效的疫苗进行预防，但乙肝病毒（HBV）感染仍是一个严重的全球健康问题;（1）。

在20亿HBV感染者中，超过3.5亿人为慢性感染（2）。

慢性乙肝（CHB）在全球主要死亡原因中排第10位，每年有1200万人因此失去生命。

此外每年还有320,000人死于HBV感染所致的肝癌（3）。
目前有两种治疗慢性乙肝的方法：

（1）抑制HBV多聚酶的药物，如拉米夫定—一种口服的胞嘧啶核苷拟似物和阿地福韦—— 一种腺苷酸拟似物；
（2）传统干扰素（4－14）。传统α-干扰素有双重作用模式，也就是同时具有抗病毒和免疫调节作用。
　　这两种治疗的疗效都不够理想。拉米夫定治疗52周后的HBeAg血清转换率为16％－18％，而10mg阿地福韦治疗48周后的HBeAg血清转换率为12％。3－10MIU传统α-干扰素治疗4－6个月的结果与之相似（12、13、19）。传统α-2a干扰素需要每周皮下注射3次且有剂量限制性的不良反应。拉米夫定和阿地福韦的耐受性更好但需要长程治疗。核苷拟似物的长程治疗加上药物选择性压力下出现的不完全性病毒抑制，这些会引发耐药（20、21）。例如，长期使有拉米夫定会使病毒耐药性每年提高14％－32％。

出现耐药株或是停止抗病毒治疗会引起伴病毒反弹和ALT增高的急性肝病恶化（5、22、23）。由于现有治疗都不是很理想，因此需要寻找更为有效的方法。

将一个40kDa的大型支链聚乙二醇（PEG）分子连接到标准的α-2a干扰素分子上就产生了聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa），这种处理使其半衰期延长。PEG分子的大小和结构会影响聚乙二醇干扰素的药代动力学特性（24、25）。将40kDa的支链聚乙二醇分子连接到α-2a干扰素使药物只需每周使用1次就可以在整个用药期间维持有效血药浓度并明显降低血药浓度峰－谷比（22、25－27）。

本研究首次评估了是否聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）这种可以显著提高慢性丙肝病人反应率的药物（28－30）也可以使慢性乙肝病人获得相当的疗效。
 
方法

病人

以前未经传统α-干扰素治疗的成年病人（³18岁）如果在初筛时符合以下条件可以入选：HBsAg阳性超过6个月，HBeAg阳性、HBV DNA>500,000copies/mL（COBAS Amplicor HBV MonitorTM，Roche诊断，Branchburg, NJ,USA）,ALT增高至正常上限值（ULN）2－10倍，肝活检也证实有慢性乙肝病变，妊娠尿检或血检阴性（育龄期妇女）。此外，所有有生育能力且配偶也处于育龄期和绝经期前的男性病人被要求在研究期间和治疗结束后3个月内采用可靠的避孕措施。肝活检发现有肝硬化或是处于肝硬化转化期的病人必须进行肝脏的影像学检查以排除肝癌。

排除标准包括：

使用核苷或核苷拟似物（如拉米夫定、lobucavir和阿地福韦）超过6个月且/或在研究筛查前6个月内曾使用此类药物，曾系统使用过其它抗病毒药物，抗HAV-IgM、HCV RNA、抗HCV、抗HDV或是抗HIV筛查结果阳性，有代谢性肝病高危因素、有失代偿性肝病（Child-Pugh分级B-C）、有与其它病毒性肝炎有关的慢性肝病、妊娠或哺乳、中性粒细胞计数<1500/mL或是血小板计数<90,000/mL、血清肌酐水平>1.5×ULN，血清甲胎蛋白水平>100ng/mL除非其长期保持稳定、在研究开始前1年内曾酗酒和/或吸毒、有严重的精神性疾病或是免疫调节性疾病史、曾因食道静脉曲张或是其它与失代偿性肝病相关的原因出血、有心脏病或是严重的肺病、有严重的癫痫或是目前正在使用抗惊厥药物、正患有或是被怀疑患有癌症或是有恶性肿瘤史，其在2年内的复发率>20%、曾进行抗肿瘤或是免疫调节治疗（包括系统的可的松治疗）、曾进行重要脏器的移植、有甲状腺疾病、有严重的视网膜疾病或是曾患其它严重疾病。

研究设计

这是一项随机开放多中心Ⅱ期研究，比较了三种不同剂量的聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）和传统α-2a干扰素治疗慢性乙肝病人时的疗效和安全性。研究在分别位于澳大利亚、纽西兰、台湾、泰国和中国的18个中心进行。在使用首剂研究药物前35天内进行病人的筛查。入选病人被随机分为4组，治疗方案分别为聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）（PEGASYS®,F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, 瑞士）90、180或270μg每周1次或是传统α-2a干扰素(ROFERON®-A, F. Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, 瑞士)每周3次，疗程24周，治疗结束后随访24周。α-2a干扰素选择4.5MIU剂量是因为这是参与研究的这些国家里进行慢性乙肝治疗的公认剂量。病人评估安全性的时间点包括筛查时、基线、第1、2、4、8周，在此后的治疗期内每4周进行1次，以及第28、36和48周。提前中止治疗的病人在最后一次用药后的第4和12周进行安全性评估。
 
疗效参数和统计分析

随访末评估疗效的指标包括：HBeAg消失（Abbott AxSYM® immunoassay, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA），HBV DNA水平抑制到<500,000copies/mL（COBAS Amplicor HBV MonitorTM Test, Roche Diagnostics），ALT复常、抗-HBe血清转换、HBsAg消失，以及包括HBeAg消失、HBV DNA抑制和ALT复常的联合反应。

COBAS Amplicor HBV MonitorTM Test确定的HBV DNA参考水平为<500,000copies/mL，以此作为HBV DNA检测阴性的标准，这与以前采用非PCR法进行的研究中报道的水平相比，还是保守的。采用TurgeneTM HBV 基因分型试剂盒（Visible Genetics, Suwanee, GA, USA）进行HBV基因分型。

各疗效评估终点（HBeAg消失、抗-HBe血清转换、HBV DNA抑制、ALT复常和联合反应）的反应率和95％可信限并采用多重回归分析检验各治疗组间的差异。这个Ⅱ期指导研究的样本量仅足以检测到反应率中的明显差别，如在剂量—反应关系方面各剂量组间反应率增高≧15％。增加联合治疗组可以提高研究的说服力。
 
结果
病人人口学特征

在参加筛查的291名病人中，194人符合入选标准，被随机分组接受聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90、180或270μg每周1次或是传统α-2a干扰素4.5MIU每周3次治疗。这一包括所有随机分组病人(n=194)的意向治疗的患者群被用于进行疗效分析。3位病人[传统α-2a干扰素、聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90和180μg组各1名]分别因为妊娠、黄疸和在入选前6周使用过拉米夫定而没有进行实验治疗。这3人被排除在安全性评估人群(n=191)之外。所有4个治疗组的基线人口学特征和疾病特征相当（表1）。从总体上讲，74％的病人为男性、97％为亚洲人、9％的病人有肝硬化或是正在转化为肝硬化。95％的病人完成了24周的治疗，97％的病人完成了24周的随访。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组的22名病人和传统α-2a干扰素治疗组的9名病人在初筛时ALT>2×ULN但在基线时ALT已经下降到低于2×ULN，这些病人仍参加了研究。
 
HBeAg消失和抗-HBe的出现

在各剂量聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组都观察到了HBeAg的迅速下降，在最初4周内HBeAg中值接近0，这种情况在整个24周的治疗期内保持稳定（图1）。在研究过程中由于生产商停止供应定标试剂盒，所以近少数病人随研究进程进行了定量HBeAg检测，到48周时所有病人都没有定量HBeAg的资料
。
在48周时，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90和180μg组HBeAg消失的病人比例（分别为37％和35％）高于传统α-2a干扰素组和最高剂量（270μg）聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组（分别是25％和29％）（表2）。前两组出现HBeAg到抗-HBe血清转换的病人比例（分别是37％和33％）也高于后两组（分别是25％和27％）。
 
HBV DNA抑制

所有聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组病人的乙肝病毒DNA水平都明显下降，在1到4周下降了近1.5log10copies/mL，而传统α-2a干扰素组仅为0.76log10copies/mL（图2）。

在所有治疗组中，从基线到治疗末平均log10 HBV DNA下降幅度最大的是聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）180μg组，为3.5log10copies/mL，而传统α-2a干扰素组仅2.2log10copies/mL。

在随访末，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90和180μg组HBV DNA<500,000copies/mL的病人比例（分别是43％和39％）高于聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）270μg组和传统α-2a干扰素组（分别为27％和25％）（表2）。4个治疗组间反应率的差别趋向于有统计意义（P=0.096）。3个聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组总的HBV DNA抑制率（36％）与传统α-2a干扰素组（25％）间的差别也趋向于有统计意义（P=0.085）。
 
ALT复常

在随访末，所有聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组ALT复常病人的比例（90、180和270μg组分别为43％、35％和31％）均高于传统α-2a干扰素（26％）（表2）。各聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组ALT复常病人的平均比例是36％，而传统α-2a干扰素组为25％（P=0.153）。
 
联合反应（HBeAg消失、HBV DNA抑制且ALT复常）

各聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组的联合反应率均高于传统α-2a干扰素。值得注意的是聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90和180μg组的反应率（分别是27％和28％）是传统α-2a干扰素（12％）的2倍多，而270μg聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组的联合反应率是19％。而且，各聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组总的联合反应率（24%）与传统α-2a干扰素治疗组间（12％）的差别有显著性（P=0.036，表2）。

聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组有两名病人在治疗期间清除了HBsAg。这两名病人都是在24周时清除的并且在随访末仍保持着HBsAg阴性。
 
肝硬化病人的反应

聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组中有肝硬化或是正在转化为肝硬化的13名病人的研究结果入下：7名病人（54%）HBeAg消失且出现血清转换，6人（46％）HBV DNA下降到检测水平以下，5人（38％）ALT复常。与之形成对比的是传统α-2a干扰素组的4名肝硬化病人中无一人在实验末的任何一项评估中有反应。
 
难治性病人的反应

在总体人群中观察到的聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）的疗效优势也体现在难治性病人（基线ALT水平低和/且HBV DNA水平高）中。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组中基线ALT水平低于2倍ULN的病人有22人，其中6（27％）获得了联合反应（HBeAg消失、HBV DNA下降到检测水平以下且ALT复常），而传统α-2a干扰素组9名相同情况的病人中仅有1人（11％）出现了联合反应。无论基线HBV DNA水平如何，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组的HBeAg消失率都高于传统干扰素：基线HBV DNA 5.0-8.49log10copies/mL组分别是56％和38％；HBV DNA 8.50-10.99log10copies/mL组分别为36％和24％；HBV DNA滴度>11.0log10copies/mL组分别为20％和0％。
 
基线HBV基因型对反应的影响

96％的病人有HBV基因型的资料。本研究中病人的基因型是C(n=67%)和B(33％)型。总的来讲，B型HBV感染病人的反应率明显高于C型HBV感染者。各治疗组B型HBV感染病人总的联合反应率（HBeAg消失、HBV DNA抑制且ALT复常）是31％而C型感染者仅17.5%（P<0.05）。对于这两种感染者，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗的联合反应率（B型为33％，C型为21％）均高于传统α-2a干扰素（B型和C型分别是25％和6％）。
 
安全性结果

各聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗组与传统α-2a干扰素治疗组相比，因安全性原因而提前中止治疗的病人比例相当（分别是2％和4％）。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组因实验室检查异常而需要减量的病人数多于传统α-2a干扰素组（22－30％比10％）。导致减量的最常见原因是中性粒细胞减少和ALT增高。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组和传统α-2a干扰素最常报道的不良反应是那些已知与传统α-干扰素治疗相关的情况（表3）。有12名病人共出现了13例严重不良反应（传统α-2a干扰素组2例，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90、180和270μg组分别有1例、4例和5例）。有3例严重不良反应（甲状腺结节、败血症和过敏性休克）被认为与实验用药有关。两例病人因严重不良反应而提前中止治疗（聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）180μg和270μg组各1人）。最常见的严重不良反应是胃肠道不适和感染。

聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）和传统α-2a干扰素治疗会引起中性粒细胞和血小板计数的短暂下降以及ALT和AST水平的短暂升高。总的来说，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）180和270μg组中性粒细胞和血小板下降的幅度更大。中性粒细胞和血小板计数在治疗结束后迅速上升并在此后12周内回复到接近基线的水平。6名病人出现了4级中性粒细胞减少（<0.5×109/L）（3个聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）剂量组各2人）。无一例病人出现4级血小板减少（<20×109/L），仅有5例病人出现了3级血小板减少（20-49.99×109/L）。治疗期间血清ALT和AST水平下降，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组下降更明显。11名病人因为ALT增高而调整了剂量。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）180μg组有1人需永久性减量而聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90μg组有1人因ALT和AST增高而提前中止治疗。4个治疗组在其它实验室参数上的差别很小或是没有差别。
 
讨论
这项关于聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）安全性和有效性的研究首次报道了聚乙二醇化干扰素治疗慢性乙肝的情况。在这项Ⅱ期研究中，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗6个月的反应率明显高于同样疗程的传统α-2a干扰素治疗。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗后随访24周时的联合反应率（HBeAg消失、HBV DNA抑制和ALT复常）比传统α-2a干扰素治疗时高2倍。在难治性病人，如基线ALT水平低或HBV DNA水平高的病人（31、32）、肝硬化病人和C型HBV感染病人中，聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）也显示了优势。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗时HBeAg和HBV DNA快速且明显的下降显示它对HBV产生的影响超过传统α-2a干扰素。与慢性丙肝中的经验（30）相一致的是，此项研究中聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）最高剂量（270μg）组的的疗效并未超过180μg组。

这一实验的结果为未来的乙肝治疗策略提供了希望。这项Ⅱ期研究中的反应率，特别是HBeAg血清转换率高于各种剂量传统干扰素和其他现有药物，如拉米夫定和阿地福韦治疗时的情况(5-14)。核苷拟似物的血清转换率最低，由于大多数病人停药后会出现病毒反跳，使得这些抗病毒药物需要更长的疗程（18）。持续服用拉米夫定会引起拉米夫定耐药并出现伴有病毒相关性ALT增高的急性肝病恶化（5、22、23）。尽管核苷拟似物安全性良好，但这种持续治疗的状态并不是慢性乙肝治疗的主要目标。

慢性乙肝治疗的主要目标还是要在不治疗的情况下仍能持续抑制病毒（5）。HBeAg消失和血清转换是表示这一治疗目的可能维持下去的指标(5)。获得HBeAg血清转换的病人出现终末期肝病和死亡的危险性明显较低(31)。而在这一研究中，采用聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）这种同时具有抗病毒和免疫调节作用的药物治疗6个月后的血清转换率可达33％，因此这是一种非常有前景的药物。

聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗后HBV DNA下降的幅度远远超过传统α-2a干扰素治疗时的情况，在采用180μg每周1次方案时差别尤其明显，这提示聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）具有强大的抗病毒活性，可以和核苷拟似物相媲美（11、33、34）。

在难治性病人亚组中（如那些治疗前ALT水平低且HBV DNA水平高的病人），聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）组的反应率也明显高于传统α-2a干扰素组。在B型和C型HBV感染者，特别是被认为更加难治的C型病毒感染病人中都存在相同的情况。

聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）的耐受性和安全性特征都令人满意。聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗病人中仅2％因副反应而提前退出。与慢性丙肝病人采用以干扰素治疗时的情况相比，这一比例显得出人意料地低。比如，慢性丙肝病人使用聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）时6个月的退出率是7－8％，使用传统α-2a干扰素时是10－13％（本研究中为4％）（28、29）。

本研究显示几方面的因素可能导致中止率较低。

首先，有关丙肝的研究和目前的研究是在不同的地理区域进行的，社会和文化因素可能会影响中止率和不良反应的报道情况。

其次，尽管进行聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗和传统α-2a干扰素治疗的病人的副反应特征相似，本研究中与α-干扰素相关的典型不良反应，如肌痛、关节痛和抑郁的发生率较低，这使得中止率较低。

第三，慢性丙肝和慢性乙肝这两种疾病可能从总体上以及从对干扰素治疗的耐受性方面讲是没有可比性的。一项生活质量研究显示（干扰素治疗）在慢性丙肝病人中引起的症状比在慢性乙肝病人中多，这会对病人生活质量的多个维度造成破坏。（35）。

传统干扰素治疗选择的剂量是4.5MIU，每周3次。在全球范围内获批准的传统α-干扰素治疗方案是4.5-10MIU,每周3次共4－6周。各国使用的剂量可能不同。在进行这一研究的亚洲地区，推荐的传统α-2a干扰素剂量是4.5-5MIU，每周3次。有关传统α-2a干扰素的剂量变化研究显示在慢性乙肝病人中，更高剂量的方案（9MIU每周3次）疗效并不会比4.5MIU每周3次治疗时更好（36）。

总之，这一研究的结果显示聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）有可能大大提高现有慢性乙肝现有的疗效。采用聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）进行疗程确定且持续时间相对较短的治疗后有1/3的病人获得HBeAg血清学转换，这种现象使得聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）治疗成为一种颇具吸引力的选择，可用来替代单个或多个抗病毒药物长程治疗。
表1 意图－治疗分析人群的基线疾病特征;

特征	α-2a干扰素4.5MIU(n=51)	聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90μg(n=49)	聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）180μg(n=46)	聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）270μg(n=48)
男性，n(%)	38(75)	34(69)	35(76)	36(75)
人种，n(%)	48(94)	48(98)	46(100)	47(98)
亚洲人	3(6)	1(2)	0(0)	1(2)
其他	30.6(19-53)	31.4(18-65)	32.2(18-49)	29.6(18-69)
年龄((岁)；平均(范围)	66.7(42-134)	63.7(40-110)	62.6(35-97)	64.9(43-91)
体重(kg);平均(范围)	66.7(42-134)	63.7(40-110)	62.6(35-97)	64.9(43-91)
HBV的传播模式，n(%)
水平传播	1(2)	0(0)	1(2)	0(0)
垂直传播	0(0)	1(2)	0(0)	0(0)
围产期传播	11(22)	8(16)	6(13)	8(17)
输血传播	1(2)	1(2)	0(0)	1(2)
未知途径	38(75)	39(80)	39(85)	39(81)
HBV感染的家族史，n(%)
无	19(37)	14(29)	19(41)	15(31)
有	17(33)	19(39)	15(33)	19(40)
未知	15(29)	16(33)	12(26)	14(29)
肝硬化，n(%)
无	47(92)	45(92)	42(91)	43(90)
有	4(8)	4(8)	4(9)	5(10)
Log10HBeAg(PEIU/Ml);平均(标准误)	2.57(0.19)	2.64(0.18)	2.67(0.19)	2.80(0.17)
Log10HBV DNA(copies/mL);平均(标准误)	9.29(0.19)	9.23(0.25)	9.25(0.19)	9.44(0.16)
ALT(U/L)；平均(标准误）	114.5(9.8)	157.9(18.7)	134.8(16.7)	125.3(15.5)

结果测定指标	聚乙二醇化α-2a干扰素（40kDa）90μg(n=49)					P值
	IFN* (n=51)	Peg 90† (n=49)	Peg 180† (n=46)	Peg 270† (n=48)	所有Peg剂量组（n=143）	4个剂量组的平均值	所有Peg† 组比IFN
HbeAg消失n(%)[95%CI(%,%)]	13（25） [14，40]	18(37) [23,52]	16(35) [21,50]	14(29) [17,44]	48(34)	0.295	0.127
血清转换n(%)[95%CI(%,%)]	13(25) [14,40]	18(37) [23,52]	15(33) [20,48]	13(27) [15,42]	46(32)	0.428	0.185
HBV DNA抑制n(%) [95%CI(%,%)]	13(25) [14,40]	21(43) [29,58]	16(35) [21,50]	15(31) [19,46]	52(36)	0.290	0.153
ALT复常n(%) [95%CI(%,%)]	13(25) [14,40]	21(43) [29,58]	16(35) [21,50]	15(31) [19,46]	52(36)	0.290	0.153
联合反应n(%)†† [95%CI(%,%)]	6(12) [5,24]	13(27) [15,41]	13(28) [16,44]	9(19) [9,33]	35(24)	0.088	0.036

不良反应	IFNα-2a 4.5MIU每周3次（n=50）	Peginterferonα-2a（40kDa）90μg每周1次(n=48)	Peginterferonα-2a（40kDa）180μg每周1次(n=45)	Peginterferonα-2a（40kDa）270μg每周1次(n=48)
发热	72	52	58	71
肌痛	42	38	36	46
乏力	28	29	22	27
头痛	26	46	38	46
脱发	24	17	33	44
厌食	20	8	18	19
失眠	16	17	20	10
眩晕	10	19	16	15
腹泻	8	8	18	17
恶心	8	10	18	15
上呼吸道感染	8	23	13	8
咳嗽	6	15	7	8