稳步前进 不断改善抗病毒治疗应答

北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来
 

2009年10月30日至11月3日，美国肝病研究学会2009年年会（AASLD 2009)在美国波士顿召开，来自世界各地8000余名肝病及相关领域的学者参加了本届年会。会议共交流了近2400篇研究论文，其中约240篇论文为口头发言。2009年11月5日，本报《消化•肝病周刊》刊登了本报记者从波士顿发回的现场报道。在本期（D1~D3版）及下周的《消化•肝病周刊》中，我们特邀国内的参会专家向广大读者介绍AASLD 2009的精彩内容，敬请关注。

在AASLD 2009上，有关丙型肝炎的相关研究仍是会议交流最重要的内容之一。
有关丙肝抗病毒治疗的相关研究主要可分为三个部分，即在标准治疗的基础上联合蛋白酶抑制剂的持续病毒学应答（SVR）情况，标准治疗在特殊人群患者中的应用以及新的特异性抗丙型肝炎病毒（HCV）治疗的临床研究最新成果。

标准治疗联合蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗
目前已完成Ⅱ期临床研究的蛋白酶抑制剂有Boceprevir和Telaprevir两种。

Boceprevir
欧洲肝脏研究学会2009年年会（EASL 2009）已报告了聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α-2b+利巴韦林（RBV）的标准治疗联合Boceprevir的Ⅱ期研究（SPRINT-1）结果。
AASLD 2009报告了SPRINT-1研究中早期病毒学应答对治疗结果的预测作用。在该研究中，520例初治、基因1型患者被随机分为5组，分别接受标准PEG-IFNα-2b+RBV治疗48周（104例）、标准PEG-IFNα-2b+RBV治疗4周后，继续Boceprevir +PEG-IFNα-2b+RBV治疗24周（103例）、PEG-IFNα-2b+RBV治疗4周后继续Boceprevir+PEG-IFNα-2b+RBV治疗44周（103例）、Boceprevir +PEG-IFNα-2b+RBV治疗28周（107例）及Boceprevir+PEG-IFNα-2b+小剂量RBV（400～1000 mg/d）治疗48周（103例）。
所有获SVR患者12周时的HCV RNA均低于检测水平。在三药联合治疗组中，对于4周时HCV RNA阳性但12周时HCV RNA阴性的患者，48周疗程的疗效优于28周疗程，而4周时HCV RNA低于检测水平的患者，28周或48周疗程的SVR率相似。
对于治疗12周时HCV RNA仍高于检测水平的患者，即使三药联合治疗也不能获得SVR。

Telaprevir
EASL 2009报告了Telaprevir联合PEG-IFNα-2a+RBV的PROVE研究结果。本届AASLD年会报告了Telaprevir联合PEG-IFNα-2a或PEG-IFNα-2b加RBV的C208研究的最终结果。
161例患者被随机分为4组，总疗程为24周。在前12周，4组中PEG-IFNα的亚型及RBV和Telaprevir剂量有所不同，分别为Telaprevir 750 mg或1125 mg，每8小时1次分别联合 PEG-IFNα-2a+RBV或 PEG-IFNα-2b+RBV。后12周治疗方案为PEG-IFNα-2a+RBV或PEG-IFNα-2b +RBV。
结果显示，各组SVR率从81%～86%不等，在获得快速病毒学应答（RVR）的患者中，SVR率从91%～93%不等。
该研究表明，PEG-IFNα-2a或PEG-IFNα-2b联合RBV和Telaprevir所获得的SVR率相似，病毒学突破的发生率和复发率均较低。

标准治疗在特殊人群患者中的应用
抗HCV标准治疗是PEG-IFNα-2a或PEG-IFNα-2b联合RBV的方案。AASLD 2009上关于两个标准治疗方案的研究分别为81个和59个。
PARADIGM研究是一项随机双盲多中心Ⅳ期临床研究，探讨大剂量RBV联合PEG-IFNα-2a对HCV/HIV共感染者SVR的影响。该研究纳入410例HCV（基因1型）/HIV共感染者，这些干扰素初治患者按照1∶2比例随机接受PEG-IFNα-2a（180 μg/w）+RBV（800 mg/d，135例）或PEG-IFNα-2a（180 μg/w）+RBV（1000～1200 mg/d，275例）治疗48周，随访24周。
结果显示，RBV小剂量 组和大剂量组患者的SVR分别为19%和22%。在获得快速病毒学应答（RVR）的患者中，SVR率分别为64%和75%。两组的治疗中断率分别为25%和26%，贫血发生率也相似。
该研究提示，对于HCV/HIV共感染者，不一定必须增加RBV剂量。

无干扰素的新的特异性抗HCV治疗
AASLD2009上突破性的报告是INFORM-1研究，该项随机双盲安慰剂对照研究是首项无干扰素的直接抗HCV联合治疗研究，目的是评价HCV聚合酶抑制剂（R7128）和蛋白酶抑制剂（R7227/ITMN-191）联合治疗基因1型初治或经治患者的疗效。
在该研究中，86例患者随机接受9种不同剂量组合治疗及安慰剂对照治疗。
在这些患者中，基因1a型患者42例，HCV RNA平均下降4.8 log10 IU/ml。基因1b型患者12例，HCV RNA平均下降4.9 log10 IU/ml。
各组无干扰素治疗情况下的HCV RNA的下降与以往基于干扰素治疗的HCV RNA下降情况相似。
研究期间未出现严重不良事件及治疗相关的停药或3/4级的实验室检查异常。治疗中未出现耐药突变。
虽然目前丙肝患者仍继续接受PEG-IFNα+RBV的治疗，但INFORM-1研究在特异性抗HCV治疗的发展方面，展现了诱人而明确的曙光。

既往治疗失败者的再治疗
2009年4月，AASLD推出了新版慢性丙肝治疗指南。在该指南中，对于既往全疗程PEG-IFNα+RBV治疗未获SVR的患者，不推荐以PEG-IFNα+RBV进行再治疗。因为这些患者接受PEG-IFNα+RBV再治疗获得SVR的概率仍很低。所以，新的研究都在探讨对这部分患者在原标准治疗基础上加用其他药物治疗的疗效。
AASLD 2009上一项研究探讨了标准治疗联合胸腺肽α的治疗疗效。
在该研究中，552例既往接受全疗程PEG-IFNα+RBV治疗未获得SVR的患者被随机分为2组，分别接受标准治疗（既往PEG-IFNα-2a，180 μg/w联合RBV 1000～1200 mg/d）加安慰剂或标准治疗加胸腺肽α-1（1.6 mg，每周2次）治疗。计划疗程为48周，治疗24周时，检测患者血清的HCV RNA水平，HCV RNA仍为阳性的患者停止治疗，HCV RNA已低于检测水平者则继续治疗至48周。
意向治疗分析（ITT）结果显示，加用与未加用胸腺肽组患者在治疗结束时的病毒学应答率分别为31.3%（86/275例）和33.2%（92/277例），SVR率分别为12.7%（35/275例）和10.5%（29/277例），差异均无显著性。
亚组分析显示，基线时HCV RNA是否≥ 8×105 IU/ml，患者既往接受PEG-IFNα-2a还是PEG-IFNα-2b治疗，以及是否有肝硬化存在均对疗效没有显著影响。