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有限疗程策略为慢性乙肝患者带来新希望

2009-12-07 14:02:25 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：52 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 今年2月，欧洲肝脏研究学会（EASL）推出了新版乙肝诊治指南，“有限疗程策略”是其中的一个新理念，即无论是采用干扰素还是核苷（酸）类似物均可通过有限的治疗时间获得慢性乙型肝炎治疗的持久应答。近日 ...

今年2月，欧洲肝脏研究学会（EASL）推出了新版乙肝诊治指南，“有限疗程策略”是其中的一个新理念，即无论是采用干扰素还是核苷（酸）类似物均可通过有限的治疗时间获得慢性乙型肝炎治疗的持久应答。近日，有关专家结合新的EASL指南指出，慢性乙型肝炎的治疗不应是终身治疗，特别是对那些经过治疗有可能实现长期免疫控制的患者，应首选“有限疗程策略”。
　解放军第302医院感染五科主任张鸿飞教授在接受记者采访时指出，有限疗程策略是由现代医学和制药学发展的巨大突破而给患者带来的新希望，它将临床治愈乙肝由“不可能”变为“可能”。
　有限疗程的背景——抗病毒药物发展
　张鸿飞告诉记者，有限疗程是最近几年才被提出的一种慢性乙肝治疗新策略。慢性乙肝过去治疗上没有特别有效办法，只能对症治疗，如转氨酶升高就给予保肝药或降酶药，这实际上对乙肝病毒没有根治。直到最近10年来，慢性乙肝抗病毒治疗才逐渐被大家所认识，在抗病毒治疗的药物中最早出现的是干扰素。干扰素已经问世50年了，但在抗病毒初期，干扰素的治疗效果并不尽如人意，有效率大概只有10%~20%，因此使慢性乙肝抗病毒治疗进展不大。
　后来出现了核苷（酸）类似物如拉米夫定等药，慢性乙肝患者服用此类药物后1个月左右，病毒DNA就会明显下降，甚至很快转阴。但随即发现，核苷（酸）类似物对乙肝病毒只是起抑制作用，一旦停药，很多慢性乙肝患者就会复发，而长期用药又可能会引起病毒基因变异，病毒基因变异后易导致重症患者病情恶化甚至死亡，治疗风险大大增加。
　近5年来，长效干扰素——聚乙二醇干扰素的问世使得乙肝的抗病毒治疗迈上一个新台阶，由于长效干扰素对病毒的抑制周期延长，可达1周甚至1周以上，使得慢性乙肝抗病毒治疗的效果大大提高，患者依从性也随之增加。聚乙二醇干扰素经美国FDA批准上市前的Ⅲ期临床试验绝大部分是在亚洲进行的，研究人员经过与拉米夫定对比发现，聚乙二醇干扰素治疗1年，患者HBeAg的转换率一般可以到达30%以上，特殊人群甚至可以达到50%以上；另外还意外发现，仅仅是接受1年的疗程治疗后，在6%的慢性乙肝患者中就出现HBsAg的转换，这对于我国的乙肝患者是很难得的。
　除此之外，还有大量的后续研究证实，经聚乙二醇干扰素治疗停药后，患者不仅不易复发乙肝，而且随着停药时间的延长，治疗效果还会不断地提高。有数据显示，停药时患者HBeAg的转换率只有32%，停药1年后转换率可达38%，停药两年后达到41%。由此，“有限疗程”这一概念被提出。
　有限疗程的实现——需要双重条件
　张鸿飞指出，2009年的EASL指南不但明确指出了慢性乙肝的治疗目标，同时对治疗终点作了更加细致的分类：理想的治疗终点是指HBsAg消失伴或不伴抗HBs出现；满意的治疗终点是指HBeAg阳性患者获得持久的HBeAg血清学转换；基本的治疗终点是指HBV DNA检测不到（<10~15 国际单位/毫升）。由此可见，单纯的HBV DNA抑制仅是抗乙肝病毒治疗的一个基本要求，并不能代表抗病毒治疗的全部。对抗病毒药物的选择，应以使更多的患者实现满意的治疗终点或理想的治疗终点为基础。
　对于有限疗程，EASL指南具体规定：HBeAg阳性或阴性患者应用聚乙二醇干扰素进行48周有限疗程治疗；HBeAg阳性患者应用核苷（酸）类似物治疗获得HBeAg血清学转换也可以实现有限疗程目标，即获得HBeAg血清学转换后，继续治疗24~48周后可以停药。
　总的来说，实现有限疗程，不仅需要强效抑制病毒复制，亦要同时具备高HBeAg血清学转换，这两个条件兼具则可帮助更多患者实现有限疗程的目标。而患者停药后保持HBeAg血清学转换的持久应答率高是实现有限疗程的保障。研究显示，聚乙二醇干扰素和替比夫定具有高HBeAg血清学转换及持久应答率，均给患者提供了更多的停药机会，是实现有限疗程的良好选择。
　有限疗程的新方向—实现个体化治疗
　随着有限疗程策略逐渐被众多专家、医生及患者所认识和接受，新的问题又被提了出来。在聚乙二醇干扰素的治疗中有30%~40%的慢性乙肝患者可以采用有限疗程策略，其余的60%~70%的患者又该如何治疗呢？
　张鸿飞强调说，最新的治疗理念提出通过延长聚乙二醇干扰素的治疗疗程，或者适当加大药物剂量，或者与核苷（酸）类似物联合治疗，可以大大提高慢性乙肝治愈率及降低复发率。因此，决定有限疗程治愈率的关键在于治疗方案的个体化（RGT），即根据病情的轻重、有无并发症（如肝硬化）及对药物耐受情况，为不同患者制定不同的有针对性的治疗方案。这是提高有限疗程治愈率最重要、最有效的关键因素之一。
　此外，个体化治疗还包括医生对患者不良反应的处理方式不同、患者对治疗依从性的区别、治疗成功后巩固治疗的时间长短等。目前，不同医疗单位对此在认识上还有一些偏差，需要医疗工作者们进一步研究和讨论。
　张鸿飞介绍说，据中国人民解放军第302医院对慢性乙肝患儿有限疗程个体化治疗的经验，通过延长疗程、加大药物剂量及联合治疗这3种方法，HBsAg转阴的乙肝患儿已达100多例。而按照过去教科书的理论，通过母婴传播后患有乙肝的儿童是免疫耐受的，难以治疗。
　有限疗程的未来——亟待被关注
　有限疗程的提出为慢性乙肝患者带来了新的希望，因为患者不必再终生用药维持，避免了长期用药过程中的耐药性变异而导致病情恶化，降低了治疗中的风险，解决了过去长期困扰医生和患者的难题。
　除了慢性乙肝患者以外，一些育龄期的乙肝病毒携带妇女在怀孕之前，通过有限疗程抗病毒治疗使病毒转阴或者下降到最低水平，比打疫苗阻断或免疫球蛋白阻断治疗要有更好的效果、更低的风险。因此有限疗程治疗不仅对患者，还为垂直传播的阻断、为难治性乙肝带了新的治疗手段。
　同时，这也对临床医生提出了更高的要求，即如何最大限度地提高有限疗程的治愈率及降低治疗的复发率。虽然在与核苷（酸）类似物对比试验中，聚乙二醇干扰素有限疗程的复发率是明显减低的，但仍然还有部分患者经治疗后无效。
　张鸿飞最后强调，有限疗程策略的未来是亟待临床医生关心和研究的话题，如何避免临床对核苷（酸）类似物的滥用及实现干扰素个体化治疗，避免急功近利导致乙肝病毒大量变异株的出现，也是医务工作者们面临的新问题和新困惑。