双膦酸盐类在抗骨溶解方面应用的新进展。比较第一、二、三代双膦酸盐以及与其它治疗药物间的特点，为临床合理、安全和有效选用药物提供参考。方法：检索国外文献报道，分析，归纳并加以综述。结果：在Paget""""s骨病、骨质疏松症和肿瘤相关性骨病变治疗方面，第一代的依替膦酸盐因疗效差，毒副作用大，已逐渐减少使用。第二代中，帕米膦酸盐综合评价较氯膦酸盐好。第三代普遍在安全、疗效方面更佳。与降钙素为代表的其它降钙药物相比，双膦酸盐类更具优势。结论：双膦酸盐发展迅速，在抗骨溶解疾病治疗方面前景看好，其地位日显重要。
双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸类似物，是抗过度骨溶解的新型药物。它对骨的羟基磷灰石结晶表现出特异的亲和力，与焦磷酸一样，能够紧密地吸附在羟磷灰石的表面，但并不象焦磷酸盐那样在体内易被骨的焦磷酸酶所降解，这是双膦酸盐的临床应用基础。一般来讲，其可能的机制有：直接抑制破骨细胞功能；掺入骨基质，直接干扰骨吸收过程；抑制成骨细胞的细胞因子分泌功能。现在人工合成的双膦酸盐已有300余种，其中有9种已进入或正在进入临床，用于治疗骨溶解性病变。第一代双膦酸盐依替膦酸盐（etidronate，ETD）用于治疗Paget""""s骨病已有20多年，第二代的氯膦酸盐（clodronate，CLD）用于治疗肿瘤转移性骨破坏在国内上市了6年，而同属第二代的帕米膦酸盐（pamidronate，PAD）则刚上市2年，其作用强度是氯膦酸盐的10倍，另外一个替鲁膦酸盐（tiludronate TID）因毒副作用较大已较少使用。第三代的阿仑膦酸盐（alendronate，ALD）最近由美国FDA批准用于治疗骨质疏松症。目前，唑来膦酸盐（zoledronate，ZOD），商品名择泰，作用强度更大，安全性更好，临床试验表明其对恶性肿瘤引起的高钙血症疗效是帕米膦酸盐的850倍。双膦酸盐类药物因其良好的安全性和有效的抗骨溶解作用，在临床已用于Paget""""s骨病、骨质疏松症和肿瘤相关性骨病变的治疗，其地位也日显重要。
表1 双膦酸盐（小鼠）抗骨溶解能力比较
双膦酸盐 相对作用强度 双膦酸盐相对作用强度
ETD 1 ALD 1000
CLD 10 RID 5000
TID 10 IBD 10000
PAD 100 ZOD 20000
1 Pagets骨病
Pagets骨病（变形性骨炎）是一种具有明显的局部骨吸收和再形成特征的中老年骨代谢性紊乱疾病。其病因尚未知，但其典型的临床症状包括：四肢弯曲，听力下降，颅骨和骶骨变化，神经性损伤和下肢疼痛。生化指标表现为血清碱性磷酸酶（SAP）升高、羟脯氨酸（OHP）尿排泄增多等。
ETD作为第一代双膦酸盐已用于治疗Paget""""s骨病20年以上。通常按5～20mg.kg-1口服给药6个月，其安全性和疗效比较好。60%以上的患者经这一方案治疗后疼痛减轻，血中SAP水平下降，并呈剂量依赖关系。但高剂量连续治疗可导致骨折和矿物化损害。大约40%的患者在一个疗程后相当长的一段时期（通常6个月）得到缓和（与正常的SAP水平比），因此以后6个月无需继续治疗。与降钙素相比，ETD在降低SAP和OHP等生化指标方面更显著，且维持时间长。但患者在反复接受ETD治疗后，疗效下降。约15%的患者因产生耐受性而需要使用其它药物或新的双膦酸盐治疗。
第二、三代的双膦酸盐也已用于Paget""""s骨病的治疗。这类药大多需静脉给药。第二代的代表药物PAD有较多的临床报道。PAD按单剂量给药，60mg静滴12h以上，92%的患者在1个月内骨疼痛改善，超过75%的患者在6个月内无疼痛，78%左右的患者在6个月或1年后降至正常。.在另一项PAD与降钙素对照研究中，按照60mg.d-1静滴PAD 3h以上，连续3d给药，60%的患者在治疗后6个月SAP水平降至正常，OHP在1年后下降50%。Pepersack等对不同剂量静脉给药方案进行了比较，发现PAD按40mg.d-1，连续5d或20mg.d-1，连续10d静脉给药，获得最佳效果。其主要不良反应包括低血钙、肝转氨酶升高和肌肉疼痛等。口服给药虽可达到静脉给药的效果，但大多数患者出现明显的胃肠道反应，不应推荐。TID也曾用于治疗Paget""""s骨病，但约三分之一的患者出现腹痛、恶心等不良反应。第三代的ALD用于临床后，在减少吸收和缓解临床症状方面非常有效。在20例患者每天服用20mg或40mg，连续6个月的一项研究中，20mg剂量组虽耐受性较好，但不足以维持较好的效果，40mg剂量组效果较佳，尽管有3例因胃肠道反应而停药，但这一方案已被美国FDA批准用于治疗Paget""""s骨病。同属第三代的RID和ZOD作用更强，20例患者按30mg.d-1连续服用RID 3个月，SAP和OHP水平分别下降79.5%，85.5%，第二疗程后下降可达到86.3%，101.3%，既能明显减少骨痛，又无不良反应。另有16例患者一次静滴1h的ZOD，当剂量达到216mg时，OHP水平在第3，7，10，14天下降16%～19%，当剂量达到400mg时，OHP水平在第1，7，10天下降33%～48%，且无不良反应，SAP则在14d内无变化。
2 骨质疏松症
尽管雌激素和降钙素已被广泛用于妇女绝经后的骨质疏松症，但非激素治疗的呼声却日益高涨。新一代的双膦酸盐已大多被批准使用。ETD早在60年代就用于绝经后的骨质疏松症治疗，并进一步用于恶性高血钙症。
虽然未能在美国获准使用，但在英国及多数欧洲国家获准使用。不过在不少临床研究中用其治疗1～2年后，骨量增加到一稳定值，此后无进一步增加，且许多患者出现高磷酸盐血和骨软化等不良反应，使得许多研究者开始关注第二、三代的双膦酸盐。第二代中，CLD可能与恶性血液病发生相关而受限制。PAD则能选择性抑制骨吸收而不影响骨的组织形态和机械力量，且无平台期，但患者胃肠道耐受性差。第三代的ALD在安全、疗效方面较佳，它是第一个专为治疗骨质疏松症设计的双膦酸盐。
有研究显示，它能在骨吸收部位被充分摄取，通过抑制起皱边缘的形成而阻断破骨细胞对骨的破坏。其抑制骨吸收较ETD强约1000倍，且毒副作用小，安全范围大，患者耐受良好。美国和部分欧洲国家对绝经早期妇女用ALD按每天口服5，20或40mg给药治疗，治疗连续6周后发现尿中Ⅰ型胶原交联N端肽（一种评价骨吸收的指标）分别降低(29±6)%，(56±5)%或(64±3)%，骨转换率的生化指标降低，腰椎骨矿质密度增加约1%，而对照组患者减少2%。ALD对骨中无机物代谢和骨指数的作用与相同病例中开始即用雌激素替代疗法的作用程度相似，其阻止骨丢失，提高骨矿质密度的作用可持续30周左右，且脊椎骨密度保持稳定。在遍及美国11个医疗中心所作的骨折防治试验中，6457例年龄在55～80岁之间，髋骨骨密度低于正常水平的妇女随机分组服用ALD后随访调查，在4.25年中临床发病率降低25%。另一项随机双盲安慰剂对照试验中，186例年龄在48～76岁之间，骨密度低于成人平均水平的绝经妇女，分别按10mg.d-1和20mg.d-1服药，持续2年后，骨矿质密度提高大于3%，而按100u.d-1给药的降钙素组无明显变化。最新的一项研究建议，ALD与降钙素合用效果更佳。在RID的一项研究中，按5mg.d-1服药2年后，骨矿质密度提高大于5%，且更安全，易耐受。IBD达到同样效果只需静滴2mg.d-1，持续3个月。
迄今为止，对骨质疏松症尚无根治办法，在众多的抗骨质疏松药物中新一代的双膦酸盐前景看好，其抑制骨吸收和增加骨量疗效显著，且更易耐受，毒副作用小，可能是未来控制骨质疏松症的有效药物。
3 肿瘤相关性骨病变
3.1 肿瘤相关性高血钙症
大约5％～20%的晚期肿瘤患者发生高血钙症，尤其多见于晚期乳腺癌骨转移、多发性骨髓瘤或肺癌骨转移患者。对肿瘤相关性高血钙症的治疗，应该首先治疗肿瘤，但在临床上往往难以实现，因此对症治疗，即降低血钙和抑制骨溶解成为主要治疗目的。
双膦酸盐能够降低骨溶解过度所造成的高血钙症，但它对体液因子所造成的高血钙症无效，也不能减少肾对钙的重吸收。静脉滴注PAD一次60～90mg可以有效控制高血钙症。一次大剂量给予CLD似与5d给药效果等同。而ETD最好是分3d给药。IBD按2～6mg静滴一次后，50%～77.4%的患者在2～5d内血钙水平小于2.7mmol.L-1。ZOD则仅需0.04mg.kg-1一个单剂量，血钙水平降至正常平均为2d，平均维持33d。均比90mg的PAD强，且强度呈剂量依赖，而不良反应少见。双膦酸盐与其它降血钙药物进行对照的研究显示，每日静滴15mgPAD使血钙恢复正常，比单次使用普卡霉素(plicamycin)25mg.kg-1或皮下注射降钙素1200u.d-1×8d加泼尼松龙40mg.d-1的疗效更好，维持时间更长。单剂量静滴PAD45～60mg，合用降钙素900u×3d与单用PAD相比，使血钙降至正常的患者数分别为100%和82%。最近的一项报告建议，同时合用激素和降钙素可显著延长患者生命。恶性肿瘤引起的高血钙症在治疗后会再次复发，并渐渐恶化。因此重复治疗和合并用药已被广泛应用。
3.2 骨转移引起的骨溶解
乳腺癌、前列腺癌和肺癌的骨转移约占肿瘤骨转移病例的80%。肿瘤骨转移主要见于脊柱、骨盆和股骨。肿瘤骨转移晚期可出现骨痛、骨折和高血钙症，其中疼痛可发展到无法忍耐的地步。激素治疗和放射治疗常常作为缓解疼痛的手段。整形外科可以通过内固定来治疗骨折，但肿瘤引起的骨溶解并未得到治疗。
双膦酸盐具有抑制骨溶解的作用，因此可能成为治疗骨转移引起的骨溶解破坏的有效手段，其中长期应用CLD和PAD降低并发症的临床研究已积累了一些经验。而ETD用来治疗肿瘤骨转移引起的骨溶解，目前尚无足够的证据。连续3年口服CLD1600mg.d-1，与安慰剂对照，能明显减少高血钙症（P＜0.01）和脊柱骨折（P＜0.025）的发生。另一项长期研究显示，前列腺癌骨转移患者在激素治疗失败后口服CLD3200mg.d-1，连续1个月，然后口服1600mg.d-1，5个月，与雌二醇氮芥治疗比较，能改善疼痛和降低骨溶解，但统计学差别并不明显。有趋势显示，CLD治疗患者的脊柱骨折减少，但疼痛、止痛药量和非脊柱骨折并没有减少.
而PAD能使59%的患者减少疼痛达12周之久。一项双盲随机对照研究显示，在多发性骨髓瘤晚期患者，每4周静滴60～90mg PAD，可以有效消除骨痛，减少止痛药用量，高钙血症的发生和放疗需求，明显改善患者生活质量。治疗9次后，可以明显减少病理性骨折的发生，且结果显示对患者的长期生存无明显影响。另一项临床报告中指出PAD对血钙浓度正常的骨转移患者也同样能明显减少骨相关病症的发生，改善生活质量。第三代药物中，目前报道尚少，但它们作用强大。据报道，单剂量静滴3mgIBD可显著抑制破骨细胞活性，降低血钙。因此这些选择性更高的双膦酸盐是今后的主角。
4 小 结
第一代的ETD由于疗效较差，毒副作用大，已逐渐减少使用。对Pagets骨病的治疗，目前以PAD和ALD为主，ALD因口服方便，作用强而较PAD更好些。在骨质疏松的治疗方面，双膦酸盐的发展前景看好，目前以ALD为主。对于肿瘤相关性高血钙症和骨溶解的双膦酸盐治疗，目前应用较多的是PAD，综合评价较好。与以降钙素为代表的其它降钙药物相比，双膦酸盐更具优势。一些选择性高，安全性更好的双膦酸盐也将陆续投放市场，前景广阔。