1995:一项研究开创一个时代
尽管医学界自20世纪60年代以来尝试用多种化疗药物治疗肺癌,但化疗是否能延长肺癌患者的生存却长期未有定论。
1995年,《英国医学杂志》(BMJ)上一项荟萃研究的发表成为肺癌治疗领域里程碑式的事件。该研究对52项研究进行了荟萃分析,涉及的个人病例资料总共达9387例,第一次用循证医学最高级别的方法证明了含铂化疗对各期NSCLC具有明确的治疗价值,与最佳支持治疗(BSC)组相比,化疗组死亡率下降27%,一年生存率增加10%,从此奠定了含铂化疗在肺癌治疗学中的支柱性地位。
在这项研究鼓舞下,90年代中期以后探索含铂化疗方案治疗NSCLC的临床试验方兴未艾,多种第三代化疗药陆续进入肺癌临床实践。
1998年,健择获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期NSCLC的一线化疗,从此走上了抗击肺癌的历史舞台。
1998:起跑线上的健择
FDA批准健择治疗肺癌的决定是基于两项关键性Ⅲ期临床研究作出的。其一比较了健择+顺铂(GC)3周方案与依托泊苷+顺铂(EC)3周方案的疗效,证实GC方案在疾病进展时间(TTP)和缓解率(RR)方面显著优于EC方案;其二显示GC 4周方案的中位总生存期(OS)、TTP和RR都显著优于顺铂单药化疗(表1)。这两项研究不仅证实了顺铂联合健择显著改善了疗效和生存期,同时显示健择较第二代化疗药物也有显著的疗效优势。
此时的健择在胰腺癌领域中独领风骚已有数年时间。而在肺癌领域,几年之中多种第三代化疗药陆续登场,从1994年的长春瑞滨、1998年的紫杉醇到1999年的多西他赛,令人目不暇接。站在肺癌治疗起跑线上的健择是否能在这场竞赛中脱颖而出?
2002~2008:健择的循证医学之路
随着20世纪90年代末多种第三代化疗方案陆续进入肺癌治疗领域,方案之间的比较成为摆在肿瘤学界面前的新课题。
2002年,比较4种第三代含铂一线化疗方案的ECOG 1594研究发表在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上,迅即引起肿瘤学界的高度关注。该研究纳入1163例ⅢB~Ⅳ期肺癌患者,随机给予紫杉醇+顺铂、GC(4周方案)、多西他赛+顺铂或紫杉醇+卡铂四种方案之一进行一线化疗,结果这4种方案的总缓解率、1年和2年生存率以及OS均无显著差异,安全性也大致相当,但GC方案的TTP显著优于紫杉醇+顺铂(P=0.001,表2)。
ECOG 1594研究中第三代含铂一线化疗方案基本并驾齐驱,健择在延缓疾病进展方面似乎略胜一筹,但仍有意见质疑,该研究中其他方案的周期均为3周,而GC组采用4周方案,总治疗时程较长,可能造成GC方案TTP较长的研究偏倚,为该研究留下了一丝疑问,直至2008年JHSE研究发表方得到最终解答。
21世纪最初几年中应用GC方案治疗晚期NSCLC的研究报道日渐增多,为形成更高级别的循证医学证据提供了条件。2003年世界肺癌大会上,一项荟萃研究吸引了学界的目光:著名肿瘤学家勒舍瓦利耶(Le Chevalier)等荟萃分析了1999~2002年间十几项采用第一~三代化疗方案治疗NSCLC的研究,得出了令人印象深刻的结论:在无进展生存(PFS)和OS方面,GC方案显著优于第一/二代含铂化疗;与其他第三代含铂方案相比,GC方案在PFS方面同样显著占优,OS也有较其他方案略具优势的趋势(图1)。
4年光阴荏苒,2007年的首尔世界肺癌大会上健择再次成为焦点。格罗西(Grossi)等荟萃分析了18项随机对照研究,总计纳入患者7401例,评价了多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨和健择这四种第三代化疗药对NSCLC的疗效。结果显示,与其他方案相比,含健择方案可使疾病进展风险降低12%(P=0.03),并且在客观缓解率(ORR)方面有优于其他方案的趋势。这再次印证了健择延缓晚期NSCLC进展的价值。
2008年,发表在《中华医学杂志》上的随机对照研究JHSE比较了GC 3周和4周方案的疗效与安全性,证实两种GC方案的OS和PFS均无显著差异,而3周方案的不良反应显著减少,证实3周的化疗周期是GC方案的较好选择,也证明ECOG 1594研究中4周方案GC化疗得到的较长TTP并非源于研究偏倚。6年前的疑问尘埃落定。
2005~未来:在新的道路上驰骋
在一线化疗领域中逐步确立地位的同时,健择开始向NSCLC维持治疗和辅助化疗拓展。2005年发表在《肺癌》(Lung Cancer)杂志上的一项随机对照研究证实,对ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者以GC方案进行一线化疗后,继续以健择单药作维持治疗直至疾病进展可较BSC显著延长TTP(6.6对5.0个月,P<0.001);健择维持治疗组OS长达13.0个月,与同年发表的ECOG 4599研究(紫杉醇+顺铂+贝伐单抗)相比亦毫不逊色;状况较好(KPS评分>80)的患者接受健择维持治疗OS可达25.3个月,显著优于BSC组同等KPS评分者。健择由此成为第一个在NSCLC维持治疗中得到阳性结果的第三代化疗药,在一、二线治疗之间架起了一道桥梁。后来几年中公布的AVAiL和FAST-ACT研究显示,GC方案联合或序贯靶向治疗后PFS可进一步延长,显示GC方案在靶向时代仍然具有不可或缺的地位。
探讨GC方案用于NSCLC新辅助化疗的Ch.E.S.T研究于2008年ASCO年会公布,显示GC新辅助化疗较单纯手术有延长3年时生存率的趋势(67%对60%,P=0.053),ⅡB~ⅢA期患者接受GC新辅助化疗的3年时PFS率和生存率均有显著增加,显示GC方案新辅助化疗可为复发风险较高的肺癌手术患者带来生存益处。
个体化治疗为优化健择疗效提供了新的方向。2007年公布的JMDB研究比较了培美曲塞或健择联合顺铂治疗晚期NSCLC的疗效。二方案虽在生存数据上无显著差异,但亚组分析显示,在非鳞癌中,培美曲赛治疗疗效优势明显;而在鳞癌中,健择疗效显著占优,首次证实NSCLC的病理类型对化疗药物的应答具有显著影响。分子标志物研究也为化疗的方案优化提供了思路,近年来报道ERCC1和RRM1的高表达分别与铂类和健择耐药相关,依据这两种蛋白表达水平选择化疗方案的研究也成功地将OS延长至13个月以上。
见证了化疗十余年间的发展后我们蓦然回首,健择在NSCLC化疗历程的阑珊灯火中焕发出引人注目的光彩。可以预见,在未来很长一段时期内健择仍是NSCLC化疗的重要选择,并将在个体化治疗时代继续与其他化疗和靶向药物在抗击肺癌的前线并肩战斗。谨以随笔所撰小诗一首作结:
十年肺癌十年健择路,引领风骚有目共睹。唱尽东风筑平台,个体细分方有未来。
图1 2003年荟萃分析显示GC方案的PFS显著优于第一/二代和其他第三代含铂方案
| 表1 GC方案治疗NSCLC的两项关键性Ⅲ期临床试验数据 | ||||
| 3周方案 | 4周方案 | |||
| 健择+顺铂(n=69) | 依托泊苷+顺铂(n=64) | 健择+顺铂(n=260) | 顺铂(n=262) | |
| 1年生存率(%) | 32 | 26 | 39 | 28 |
| 中位OS(月) | 8.7 | 7.2 | 9.1* | 7.6 |
| 中位TTP(月) | 6.9* | 4.3 | 5.6* | 3.7 |
| 缓解率(%) | 41* | 22 | 30* | 11 |
| *与对照组相比差异显著 | ||||
| 表2 比较四种第三代含铂方案疗效的ECOG 1594研究数据 | ||||
| 健择+顺铂 | 紫杉醇+顺铂 | 多西他赛+顺铂 | 紫杉醇+卡铂 | |
| 总缓解率(%) | 22 | 21 | 17 | 17 |
| 中位OS(月) | 8.1 | 7.8 | 7.4 | 8.1 |
| 1年生存率(%) | 36 | 31 | 31 | 34 |
| 2年生存率(%) | 13 | 10 | 11 | 11 |
| 中位TTP(月) | 4.2* | 3.4 | 3.7 | 3.1 |
| *与紫杉醇+顺铂相比P=0.001 | ||||