只有KRAS野生型患者才可获益
就表皮生长因子受体(EGFR)基因本身而言,无论是EGFR基因的突变还是拷贝数的增加,均未发现与抗EGFR 单抗疗效有明确相关性。但是从EGFR信号传导通路的下游基因KRAS中却发现了该基因状态与抗EGFR单抗对结直肠癌疗效的相关性。
早在2006年,法国研究者初步发现,KRAS 突变状态能够预示西妥昔单抗疗效,随后阿马多(Amado)等正式报告了在一项Ⅲ期研究中,帕尼单抗对化疗抗拒的转移性结直肠癌(mCRC)患者的单药疗效与KRAS 基因突变状态之间的关系。作者发现,对于KRAS 野生型患者,帕尼单抗与最佳支持治疗相比,无病生存(DFS)期更长,而突变型患者则无此生存优势。
2008 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的两项较大规模的一线临床研究,进一步确定了KRAS与西妥昔单抗疗效的相关性:西妥昔单抗联合伊立替康为基础化疗的Ⅲ期CRYSTAL 研究及其联合奥沙利铂为基础化疗的Ⅱ 期OPUS 研究均发现,KRAS 突变提示在化疗基础上加用西妥昔单抗不能使mCRC 患者获益,而KRAS野生型患者无论是有效率还是无进展生存(PFS)期均有显著改善。由此说明西妥昔单抗无论是联合以奥沙利铂为基础,还是联合以伊立替康为基础化疗一线治疗,都能为KRAS 野生型患者带来临床获益。
实际上,对KRAS 突变型患者而言,可能其应用西妥昔单抗不仅无益,而且还可能不利。OPUS研究中,对KRAS突变型患者,西妥昔单抗联合FOLFOX4[奥沙利铂+亚叶酸钙(LV)+5-氟尿嘧啶(5-FU)]组和单用FOLFOX4 组的PFS 期分别为5.5 和8.6 个月(=0.019),有效率分别为33%和49%(P=0.110);而野生型与突变型的有效率相差近2 倍,联合组可达61%,FOLFOX4组仅为37%(P=0.011),PFS 也显示出优势(7.7 对7.2 个月,P=0.016)。突变型似乎比野生型更能从FOLFOX4 方案中获益(PFS分别为8.6和7.2个月,P=0.166)。CAIRO2研究中,对于KRAS突变者,CAPOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)+贝伐单抗+西妥昔单抗组的PFS 期显著短于APOX方案+贝伐单抗组(8.6 个月对12.5 个月,P=0.043),说明对于KRAS 突变者,抗EGFR 单抗的应用不仅无益,反而有害。
KRAS检测的临床应用
对于晚期mCRC 患者,在治疗前均应进行KRAS状态的检测,只有野生型才建议抗EGFR 单抗治疗,突变型不能从该治疗中获益,反而徒增不良反应和治疗费用。
正是基于越来越充分的证据,《美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》自2008 年第3 版起即推荐对mCRC 患者进行KRAS 状态检测,对野生型建议应用西妥昔单抗或帕尼单抗,同时KRAS 检测既可在原发灶也可在转移灶样本上进行,因为专家组认为,KRAS 突变是结直肠癌形成过程中的早期事件,并且原发灶与转移灶基因状态之间具有很强的相关性。有鉴于此,KRAS 基因检测既可以在原发灶的存档样本中进行,也可以在转移灶的存档样本上进行。而且,只要能找到上述样本之一,就没必要非得获取新鲜活检样本进行检测。
实际上,即使在KRAS 野生型患者中,仍有部分患者是无效的,那么是否有生物学标志物可进一步预测野生型患者的疗效呢?在2008年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)上有研究称,KRAS下游基因BRAF突变可以预示野生型对抗EGFR单抗疗效差。但这也只能作为部分患者的解释,可能还有更多的预测标志物需要在今后的研究中等待被发现和寻找。
2 靶向药物是否可以联用?
2008年ASCO胃肠道肿瘤研讨会和ASCO年会分别报告了两项靶向药物联合的Ⅲ期研究——PACCE和CAIRO2研究的结果。PACCE 研究采用FOLFOX/FOLFIRI(伊立替康+LV+5-FU)+贝伐单抗±帕尼单抗,中期分析显示,联合帕尼单抗组的毒性和死亡事件增加,PFS 期反而短于未联合组,因此认为帕尼单抗联合贝伐单抗在一线治疗中没有明确效果。CAIRO2研究采用CAPOX方案联合贝伐单抗作为基础治疗,联合或不联合西妥昔单抗治疗,其结果与PACCE 研究类似,联合西妥昔单抗组的PFS
期也短于未联合组。
有些学者认为,PACCE 研究中联合组用药太多导致药物毒性增加,使得较多患者过早中断治疗,从而导致联合组的最后疗效较差。而在CAIRO2研究中,联合组除了皮肤毒性的发生率略高以外,其他毒性的发生率是相似的,因此无法用药物毒性增加来解释联合组PFS 期短的结果,可能原因在于联合组KRAS突变型患者的比例较高,而西妥昔单抗明显降低了突变型患者的疗效。尽管西妥昔单抗对野生型患者无明显的不利影响,但是这些患者似乎也并不能从中获益(10.5对10.7个月,=0.10)。
如果没有PACCE 研究的数据,CAIRO2 研究的发现可能会被认为属于一种反常。实际上造成这种差异的原因可能多种多样,目前尚不清楚具体原因。但可以肯定的一点是,对于KRAS 突变型患者,CAPOX+贝伐单抗的疗效优于CAPOX+贝伐单抗+西妥昔单抗。因此,目前在mCRC 的一线治疗中,不推荐采用贝伐单抗+西妥昔单抗或帕尼单抗进行双重靶向治疗,可能采用序贯的方式应用靶向治疗更加科学,但是这并无确切依据。
3 结直肠癌筛查指南更新
2008年3月,美国癌症学会首先在相关网络更新了无症状普通危险人群的早期结直肠癌筛查和随访指南,并在5月份出版的《临床医师癌症杂志》(CACancer J Clin)发表了相关文献。
对普危人群应开展早期结直肠癌筛查
该指南着重强调了对具有普通危险因素的人群进行早期结直肠癌筛查的重要性,指出应该筛查50 岁以上的普通危险人群,因为这样能在早期可治阶段检出癌症,并切除有临床意义的腺瘤,从而降低结直肠癌死亡率。危险因素增加的高危人群并不是该指南主要考虑的内容,对于有腺瘤样息肉、接受根治性手术切除的结直肠癌患者,有一级亲属在60岁前确诊为结直肠癌或结直肠腺瘤的家族史,明显有炎症性肠病病史或有两种遗传性综合征其中之一的患者,其所遵循的指南是美国癌症学会之前所发布的指南。
筛查方法的更新
该指南还更新了筛查的方法,大致分为两类:第一类是粪便检查,包括愈创木脂法便潜血试验(gFOBT)、免疫化学法便潜血试验(FIT)和便癌细胞DNA 检测(sDNA),能有效检出结直肠癌,同时也可检测一些恶性腺瘤性息肉,但对结直肠癌的预防价值有限;第二类是部分或全部结构性检查,包括可屈式乙状结肠镜(FSIG)、结肠镜、双重对比钡灌肠(DCBE)以及CT 结肠成像(CTC)检查,能有效检出结直肠癌和恶性腺瘤性息肉。专家组希望该指南中的新建议能有助于提高结直肠癌筛查率,并减轻临床医师在推行筛查时遇到的困难,并强调目前还没有完美的结直肠癌筛查方法,不管是检测癌症还是腺瘤。
4 辅助治疗研究进展
NSABP C07研究:
小剂量奥沙利铂辅助化疗也有益处
2008年ASCO年会公布了NSABP C07 研究67 个月的随访结果。迄今共有两项大规模辅助治疗的研究采用奥沙利铂+LV+5-FU 联合化疗方案,一项为NSABP C07 研究,另一项则是著名的MOSAIC研究。两项研究的区别在于前者采用5-FU 推注,后者则采用5-FU 持续滴注,前者的奥沙利铂总剂量比后者减少25%( 分别为765 mg/m2 和1020 mg/m2),随访时间分别为67个月和6年,MOSAIC研究6年随访结果已在2007年ASCO年会上公布。
NSABP C07研究数据的公布进一步证实了在可手术切除的Ⅱ/Ⅲ 期结直肠癌辅助治疗中,与单用5-FU+LV 相比,采用5-FU 推注并联用奥沙利铂可提高术后DFS 率,并有改善OS 的趋势(5 年生存率分别为80.3%和78.3%,P=0.061)。
对两项研究数据进行对比发现,尽管NSABP C07 研究采用较小总剂量的奥沙利铂,但是治疗结果在两项研究中是相似的,DFS都有明显的改善,但Ⅱ期患者是否能够真正从含奥沙利铂辅助治疗中获益还需要更长时间的随访,通过对亚组生存数据的分析才能得出结论。
从这两项研究还可以发现一个趋势,较小剂量奥沙利铂也能够使患者从辅助化疗中受益,对于使用标准剂量奥沙利铂FOLFOX 方案的患者而言,
其往往因神经毒性而较难完成12 个周期标准剂量奥沙利铂治疗,因此当患者在辅助治疗后期由于严重神经毒性以至生活质量受到干扰时,单用5-FU+LV 联合化疗应该也是可行的选择,实际上临床医师在临床实践中往往也采用了此治疗策略,而此研究结果的公布从循证医学上提供了相关证据。
NSABP C08研究:
贝伐单抗增加疼痛等不良反应发生率
靶向治疗在晚期转移性结直肠癌治疗中的成功,也促进了其在辅助治疗领域的研究。
NSABP C08研究采用贝伐单抗联合mFOLFOX6 方案进行Ⅱ/Ⅲ 期结直肠癌术后辅助治疗,2008 年ASCO 年会公布了NSABP C08 研究的安全性 数据。
结果显示,加用贝伐单抗后并没有明显增加化疗药物的不良反应,治疗相关的死亡在两组之间没有差别,贝伐单抗联合化疗组的感觉神经病变发生率明显高于单纯化疗组,贝伐单抗联合化疗组增加的不良反应主要与贝伐单抗相关,但总体耐受性良好。与单纯化疗组相比,贝伐单抗联合化疗组的严重胃肠道不良反应如胃肠道穿孔的发生率无明显增加(0.3%对0.15%),而在接受贝伐单抗治疗的转移性结直肠癌患者中,此比例为1.5% ~2.5%。
但是在安全性数据中有一个奇怪的情况是,联合贝伐单
抗组的疼痛发生率高于单纯化疗组(11.1% 对6.3% ,P<0.0001),晚期疾病可以导致疼痛,但对于已经切除肿瘤的接受辅助治疗的患者,疼痛的原因无法归咎到肿瘤自身的原因,因此可能的解释就是贝伐单抗与疼痛的发生相关。联合组的伤口并发症发生率也高于单纯化疗组(1.7%对0.3%,P<0.001),很显然这也与贝伐单抗的应用有关。
在贝伐单抗联合化疗组,还有一种情况是奥沙利铂的总剂量水平较小,只有75%的患者接受了超过10 次以上的奥沙利铂治疗,因此只有等待最终的疗效数据报告后,才能判断是否可以接受这种奥沙利铂总剂量小的情况,只有长期随访结果才能证实含有抗VEGF单抗治疗的辅助治疗是否有益处。
回顾性研究:
MMR状态可预测辅助治疗获益者
如前所言,NSABP C07 和MOSIAC研究还未确定未经选择的Ⅱ期结直肠癌患者能否真正从含奥沙利铂辅助化疗获益,故对于不具高危因素的Ⅱ期患者,单用5-FU+LV也是很多医师的选择,因为QUASAR研究已经证实与单独手术相比,5-FU+LV能够给Ⅱ期患者带来3.6%的5年生存率获益。
错配修复(MMR)基因状态可以预示Ⅱ期患者是否能从以5-FU 为基础的辅助化疗中获得生存益处,这是2008 年ASCO 年会另一项回顾性研究得出的结论。对于Ⅱ期患者,选择5-FU 为基础的辅助化疗非常有意义,这项研究发现,MMR 系统存在缺陷导致微卫星不稳定性的患者不仅不能从
辅助化疗中获益,该缺陷还可能对其5年生存率有不利影响(72%对87%,P=0.05)。
基于此研究结果,对准备接受5-FU 为基础辅助化疗的Ⅱ 期患者,治疗前应当进行MMR基因稳定性的检测,对于MMR 基因缺陷的患者不推荐进行辅助化疗。但由于此研究是一项回顾性研究,而且样本量较小,只有102 例Ⅱ 期患者接受MMR状态的分析,其结果是否有肯定的指导性意义还不明确。目前正在进行的一项Ⅱ期患者的辅助治疗研究——ECOG 5202 研究,进行3 组患者(FOLFOX±贝伐单抗或观察)的随机对照研究,同时
进行KRAS 突变状态和MMR缺陷性检测,等待此研究结果有助于明确哪些Ⅱ期患者能从辅助化疗中受益。
5 结直肠癌肝转移研究进展
术前PET有助选择肝转移灶切除获益者
正确的影像学评价对选择可能从肝转移灶切除术中获益的患者非常关键。2008 年ASCO 年会上报告的一项研究显示,在CT基础上加用正电子
发射断层扫描(PET)进行术前评价,对于减少无效手术非常有益。无效手术被定义为肿瘤无法接受完全切除、发现良性病变以及术后DFS 期不超过6 个月。研究发现,加用PET将无效手术患者的比例从45%降低至28%,相对风险降低38%。因此,在既往对结直肠癌肝转移灶可切除性的影像学研究较少的背景下,该研究显得较为重要,对于避免不必要的开腹手术,降低手术费用以及相关并发症的发生都是极为有用的。对临床医师而言,术前PET检查无疑可以成为结直肠癌肝转移患者术前的一种选择。
术前靶向治疗+化疗可提高肝转移灶切除率
2008年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报告的Ⅱ 期CELIM 研究,是一项直接比较一线奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案+西妥昔单抗作为结直肠癌肝转移患者新辅助治疗的随机对照研究,而既往以奥沙利铂或伊立替康为基础的研究大多为开放的单臂研究。
结果显示,FOLFOX6组和FOLFIRI组的缓解率高达85%和66%,其中79%的KRAS野生型患者出现缓解,而研究入选的野生型患者比例高达71%,较既往研究为高。FOLFOX6组的切除率和根治性(R0)切除率分别为40%和37%,FOLFIRI组则分别为43%和34%。
此研究的本意拟从切除率和毒性比较西妥昔单抗联合FOLFOX6 或FOLFIRI 疗效,但目前并没有发现两种方案之间的差异,并且研究尚未公布肝脏毒性数据。初步结果显示,靶向治疗联合化疗能够明显提高肝转移灶切除率和R0 切除率,这无疑会对患者的长期生存产生积极的影响。
结语
2008 年结直肠癌治疗领域中最大的亮点莫过于确定KRAS 基因突变状态与抗EGFR 治疗之间的关系,在既往生物标志物的探索性研究中还未取得如此肯定的结果。
毋庸置疑,靶向治疗将是临床肿瘤学领域可能取得突破的主要希望所在。选择合适的人群接受适当的靶向治疗,对于提高疗效、改善患者的生存,同时从药物经济学的角度而言,节省更多的治疗费用有着非常重要的意义,可以说KRAS 基因突变状态与疗效之间的关系开创了一个新的思路,寻找更多的疗效预测标志物,在治疗上“ 量体裁衣”将是一段时间内的主要研究方向。随着时间的推进和研究的深入,越来越多亟待解决的问题将被阐述清楚,也为我们将新的治疗策略应用于临床提供充足的循证医学依据。
图注一
双重对比钡灌肠(DCBE)检查可进行结肠癌的初筛
图注二
对直肠指检、DCBE、CT 和便潜血检查等初筛可疑阳性者,结肠镜检查可进一步确诊
图注三
病理检查可确诊结肠癌
图注四
腹腔镜手术以其创伤小的优点在结直肠癌及结直肠癌肝转移上应用日益广泛
图注五
PET 检查使结直肠癌肝