中国的系统性红斑狼疮患者超过百万，其中有狼疮肾炎的人超过半数。狼疮肾炎会引起血尿、蛋白尿、迁延不愈还会导致肾功能衰竭，严重影响患者的健康，使得生活质量下降。传统的狼疮肾炎治疗方案是使用环磷酰胺联合激素，疾病的治疗缓解率可达到80%。但是，该方案的副作用比较明显，患者在获得疗效的同时会发生闭经、感染、脱发、白细胞减少等现象；更有部分患者对此方案不耐受、不敏感或产生依赖。

随着新药研发和药物临床试验的广泛开展，现在我们已经可以在环磷酰胺以外来选择免疫抑制剂了。

吗替麦考酚酯是大家比较公认的治疗狼疮肾炎的新型免疫抑制剂，通过高度选择性地阻断淋巴细胞核苷酸合成，抑制免疫细胞的增殖和抗体生成。临床疗效与环磷酰胺相当，无论是早期的诱导缓解阶段，还是后期的维持治疗阶段，都可选择使用。吗替麦考酚酯突出的优点是副作用较其它免疫抑制剂小，无明显的肝肾毒性，白细胞减少较少见，安全性高。

环孢素A是移植领域第一个免疫抑制剂，在治疗狼疮肾炎的观察中发现它对其中的膜型病变有较好的疗效。该药的优点是骨髓抑制轻，但同时存在一定的肾毒性，用药过程中需检测药物的血浓度。

其它新研发的免疫抑制剂如来氟米特、他克莫司等也逐渐开始应用于狼疮肾炎的治疗，显示出一定的疗效，可作为难治性狼疮肾炎的用药选择。

新的基础与临床研究使现今对狼疮肾炎的发病机理有了更为深入的认识，除肾内抗原抗体免疫复合物沉积这一关键环节外，还有遗传背景、免疫细胞激活、细胞因子、补体系统等因素参与构成狼疮肾炎的发病过程，这些环节为狼疮肾炎的治疗提供了新的靶点。

利妥昔单抗是一种专门清除B淋巴细胞的生物制剂，能够在抗体生成这一环节上进行有效干预，开启了SLE靶向治疗的新时代。临床试验表明，它对环磷酰胺耐药的难治性狼疮肾炎仍能显示出大约50%的疗效，成为未来很有希望的新一代药物。此外，抑制T淋巴细胞活化的生物制剂如Abatacept也已进入临床试验阶段，将会给狼疮肾炎的治疗带来更加美好的前景。

新药的研发仍在进行，将来会有更多的药物生产出来供我们针对不同情况选择使用，使狼疮肾炎的治疗更为理想。

商 品 名:他克莫司胶囊
 
生产厂家:爱尔兰藤泽药品有限公司
 
 
 
药品说明:
【药理作用】
本品作用机制和环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于辅助T细胞抑制T细胞活化基因的产生(对γ-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。在这种免疫抑制作用中，均有肽基脯氨酰顺反异构酶（旋转异构酶）作为同工酶参与，所以可使β细胞产生抗体的能力保持正常。
与环孢素相比，本品有如下特点：①该药的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢素的数十倍到数百倍。在临床上本品1%的浓度就有效。另外对已发生排异反应的抑制作用也比环孢素好。②以往以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，增加剂量虽然有进一步效果，但是带来严重的不良反应，本品可望能减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应。③用本品的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3～1/2(因使用本品的患者可在术后2周出院而使用环孢素者则要4周)，同时不良反应也明显降低，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。
【适应证】　用于肝脏及肾脏移植患者，肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。
【用法与用量】　肝肾移植初始免疫抑制治疗，肝移植：0.10～0.20mg/(kg*d)，肾移植：0.15～0.30mg/(kg*d)。
以上均分2次,饭前1h或饭后2h口服给药。首次剂量在肝移植术6h以后和肾移植24h内给予。如患者不能口服，可静脉给药，肝移植者： 0.01～0.05mg/(kg*d)；肾移植者0.05～0.10mg/(kg*d)，均24h持续静滴。根据血药浓度调整剂量。
对传统免疫抑制治疗无效的肝、肾移植的排斥，其首次剂量与初始免疫抑制治疗方案的剂量相同。
维持治疗：剂量常可减少，主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性。老人使用经验有限，但没有证据要调整剂量。儿童：对于首选治疗，开始剂量应是成人推荐量的1.5～2倍 ，以达预期的血药浓度。肝损害患者应减量。
【不良反应】　最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕吐等，偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血管系统失调，皮肤异常等。 
【禁忌证】　禁用于对本品过敏的患者及孕妇，哺乳妇女使用本品时应停止授乳，2岁以下患者使用本品前应作有关EBV病毒血清学方面检查。
【注意事项】
　①本品用量应根据临床诊断辅以全血药物浓度相应调整，其全血药物浓度于20ng/ml均能取得较好效果，由于其半衰期长，调整剂量需要几天时间才能真正反映其血液中药物浓度变化。
②本品注射液用5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释至0.004～0.1mg/ml后才能使用，24h总的静脉用量为20～250ml。用药一般不超过7d。
③曾有引起心室肥大、室间隔增厚、心脏病变的报道，尤其在血药浓度过高的患儿中常见，对于高危患者建议用超声心电图监测，否则应考虑减量或停药。
④避免与环孢素合用，否则会延长后者半衰期，从环孢素切换到本品治疗时，必须监测环孢素的血药浓度。
⑤本品注射液中含有聚乙烯氢化蓖麻油，可能引起过敏反应，应注意，注射时不能使用PVC塑料管道及注射器。
【药物相互作用】
①凡是由细胞色素P450代谢的药物如咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、特拉唑嗪、奥美拉唑、甲泼尼龙等与本品合用均可产生相互作用，应尽量避免。
②避免与保钾利尿剂和补钾剂合用，也不宜与两性霉素B和布洛芬合用，本品可改变避孕药物的代谢，也可影响免疫接种之效果，血清蛋白结合率高的药物可以使其游离率增加，尽量避免与上述药物合用。
【临床评价】
美国多中心对肾移植患者412例进行随机、对照试验，其中205例使用普乐可复，207例使用环孢素A。结果3年存活率普乐可复为91.7%，环孢素为92.3%(P=0.773)，移植存活率分别为81.9%和72.8%。在3年时间内，普乐可复组［21例(10.2%)］比环孢素组［34例(16.4%)］移植失败率明显降低(排除死亡是移植失败的原因)(P=0.044)。3年研究中发现，总共有17例使用普乐可复的患者（占8.3%）和50例环孢素的患者(占24.2%)进行相互切换（P<0.05）。17例从普乐可复切换到环孢素的患者有13例是由于不良反应，只有2例是1年以后切换。50例从环孢素切换到普乐可复的患者中有34例是由于再发的急性排斥反应或难治性排斥反应而切换，其中7例是1年以后切换。如果将因排斥而相互切换考虑为移植物失败，则3年的移植物存活中普乐可复组和环孢素组分别为81.5%和70.0%(P<0.005)。治疗失败为出现死亡、移植物失败或停止使用研究用药，则3年治疗失败普乐可复组(25.4%)相对环孢素组(38.2%)明显低得多(P=0.007)。欧洲普乐可复中心肾移植临床协作组报告了15个中心448例肾移植患者,其中使用普乐可复303例，环孢素145例,采用三联疗法，即分别联合应用硫唑嘌呤(AZa)和低剂量激素，结果12个月后,普乐可复组急性排斥为25.9%，而环孢素组为45.7%(P<0.001)，激素抵抗性排斥反应的发生率分别为11.3%和21.6%(P=0.001)。两组患者及移植物1年存活率无明显的差异。总体而言以普乐可复或环孢素为主治疗时,其安全性是相当的,可逆性感染、肾功能不全、神经系统异常和胃肠道不适在两组均较常见。普乐可复组以血肌酐升高、颤抖、腹泻、高血糖、糖尿病和心绞痛的发生率比较高，而环孢素组痤疮、心律失常、齿龈增生、多毛症则较多见。两者均能显著降低肾移植排斥反应的发生。
【规格包装】　胶囊剂：1mg×100粒/盒，5mg×50粒/盒。注射剂：5mg/1ml/支，1支/盒。

生产厂家：爱尔兰藤泽药品有限公司

序号	通用名	商品名	剂型	规格	单位	质量层次	零售价(元)	生产企业
4002	他克莫司胶囊	普乐可复	胶囊剂	0.001g	粒/盒	原研	1403.5	Astellas(安斯泰来)Pharma Manufacturing,Inc
4003	他克莫司注射液	普乐可复	注射液	1ml:0.005g	瓶/支/支	原研	1295.3	Astellas(安斯泰来)Pharma Manufacturing,Inc
4004	他克莫司软膏	普特彼	软膏剂	10g(0.1%)	瓶/支/支	原研	173.2	Astellas(安斯泰来)Pharma Manufacturing,Inc

【摘要】 
【目的】
 前瞻性比较观察他克莫司（FK506）与传统疗法环磷酰胺（CTX）静脉冲击联合激素诱导治疗狼疮性肾炎（LN）的临床疗效。
【方法】 40例经肾活检诊断为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型肾功能正常的活动性LN患者，尿蛋白定量≥1.5 g/24 h，随机分为他克莫司组20例[他克莫司起始剂量为0.1 mg/（kg·d）]和传统疗法组20例（CTX 1 g/月×6月），同时口服泼尼松1 mg /（kg·d），比较两组治疗3、6个月的临床疗效。疗效评价分为完全缓解（CR），部分缓解（PR）及无效（NR）。【结果】 治疗3个月内他克莫司组有3例退出，传统疗法组有4例退出。诱导治疗3个月他克莫司组的总有效率(76%，CR 5/17,PR 8/17)显著高于传统疗法组(37.5%，CR 2/16,PR 4/16，P＜ 0.05)。治疗6个月他克莫司组和传统疗法组的总有效率分别为88.2%( CR 11/17, PR 4/17)和62.5%(CR 5/16, PR 5/16)。治疗3个月及6个月，他克莫司组在水肿消退、尿蛋白水平下降、血清白蛋白升高、SLEDAI减少等方面与传统疗法比较，均有显著差异（P＜ 0.05)，而且出现副反应较传统疗法组为少。【结论】 与传统疗法相比，他克莫司联合激素是一种快速有效地诱导LN缓解的治疗方法。

【关键词】  狼疮肾炎； 他克莫司； 环磷酰胺； 诱导治疗

Abstract：【Objective】 To evaluate the efficacy of tacrolimus as the induction therapy in the patients with lupus nephritis (LN). 【Methods】 A prospective study was conducted in 40 patients with urinary protein excretion ≥1.5 g/d, normal renal function and class Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ of LN proven by renal biopsy. They are randomly assigned to either tacrolimus 0.1 mg (/kg·d) for 6 months or intravenous cyclophosphamide (CTX) 1 g monthly for 6 month inadditiontocorticosteroids.Thebaselinecharacteristics between the two groups were no significant differences and the efficacy were compared. Clinical efficacy was defined as comlplete remission (CR), partial remission (PR), and no-response (NR). 【Results】 There were 3 patients in tacrolimus group and 4 patients in CTX group that withdraw from the study for 3 month treatment. The remission rate after 3 months in tacrolimus group (76%，CR 5/17,PR 8/17) was significantly higher than that of CTX group(37.5%，CR 2/16,PR 4/16). The remission occurred in 15 out of 17 patients (88.2%，CR 11/17,PR 4/17) in the tacrolimus group and 10 out of 16 patients (62.5%，CR 5/16, PR 5/16) in the CTX group at 6 months. Tacrolimus as induction therapy was found to be more effective in improvement of the edema, proteinuria, serum albumin and SLEDAI, and better tolerated with less adverse effects. 【Condlusions】As induction therapy of LN, tacrolimus combined with corticosteroids was more effective than CTX therapy.

Key words:  lupus nephritis; tacrolimus; cyclophosphamide; induction therapy

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythem?鄄atosus,SLE）是一种较常见的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）是SLE最常见的临床表现之一，LN及进行性肾功能损害是SLE的主要死亡原因之一。已有的研究显示，在诱导治疗阶段LN病情是否缓解对于患者远期预后、治疗合并症的发生率等影响深远[1，2]。环磷酰胺(cyclophosphamide ,CTX)联合糖皮质激素作为传统诱导治疗LN的方法，虽能部分缓解临床症状，但CTX毒副作用较大，获得缓解时间较长，且停药后易复发，使得它在诱导治疗LN的地位已受到质疑[3]。探索新的合理的诱导治疗方案成为进一步提高本病的生存率和改善生活质量的趋势所在。

他克莫司（Tacrolimus，FK506）是一种新型免疫抑制剂[４]。通过抑制细胞和体液免疫双重机制来发挥其强大的免疫抑制作用。鉴于他克莫司独特的强效免疫抑制作用，应用于LN的诱导治疗是一个较好的选择。因此本课题前瞻性、对照性观察了他克莫司联合激素诱导治疗LN的临床疗效。

1   材料和方法

1.1   研究对象

收集2002年7月～2006年10月在中山大学附属第二医院肾内科就诊的LN患者40例，均符合以下条件：①诊断符合1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准[５]，狼疮疾病活动性指数（systemic lupus erythematosus disease active index ,SLEDAI）>10分[６]；②尿蛋白＞1.5 g/24 h，血肌酐（SCr）≤133 ?滋mol/L；③肾活检病理类型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型；④近3月来未接受环磷酰胺（CTX）等细胞毒药物或环孢素（cyclosporine ,CsA）治疗。须排除下列情况：①伴严重并发症，如感染、中枢神经系统症状；②持续性肝功能异常，糖代谢异常；③孕妇。

1.2   治疗分组

上述患者随机分为两组：①他克莫司治疗组，20例患者中，女性17例，男性3例，年龄14～52岁，肾活检病理类型为LN Ⅲ型4例，Ⅳ型14例，Ⅴ型2例，应用他克莫司+泼尼松治疗；②传统疗法治疗组，20例患者中，女性16例，男性4例，年龄15～54岁，肾活检病理类型为LN Ⅲ型5例，Ⅳ型12例，Ⅴ型3例，应用环磷酰胺+泼尼松治疗。

1.3   治疗方案 

①激素治疗方案：口服泼尼松，剂量为1 mg·kg-１·d-１)，8周后减量，每1～2周减5 mg，至30 mg/d后，每1～2周减2.5 mg，至10 mg/d维持。②他克莫司治疗方案：口服他克莫司，起始剂量为0.1 mg·kg-１·d-１，分2次，空腹服用，服药3 d后检测全血药物谷浓度，其后每月检测血药浓度，根据血药浓度调整药物剂量，以维持他克莫司血药浓度在5～15 ?滋g/L，疗程≥6个月。③环磷酰胺（CTX）治疗方案：CTX每月静滴1 g，共6次，后改为每3个月1 g静滴，总疗程2年。

以上两组病例均观察3个月和6个月末的疗效。

1.4 观察指标

①血尿常规、尿沉渣及24 h尿蛋白；
②血液生化：白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、血糖、肝功能等；
③血液免疫学指标：血清抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（A-dsDNA）、补体C3、C4  等；
④SLEDAI，评估SLE活动；
⑤水肿情况等。此外，观察治疗过程中各种不良反应：高血压、糖尿病、感染、肾功能损害、神经系统症状、消化道症状等。

1.5   疗效评价

①完全缓解(CR)：尿蛋白定量＜ 0.5 g/24 h，尿沉渣、肾功能正常、血清ALB≥35 g/L，无肾外狼疮活动；
②无效(NR)，尿蛋白定量＞1.5 g/24 h，且下降值小于基础值50%，或尿沉渣RBC ＞10个/HP、或血清ALB＜ 30 g/L，或SCr升高超过基础值50；③部分缓解(PR)：介于完全缓解与无效之间，即尿蛋白定量0.5～1.5 g/24 h，尿蛋白下降超过基础50%，同时血清ALB≥30 g/L，SCr稳定，无肾外狼疮活动。

1.6   统计学方法

计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用Dunnett检验，两组间比较采用t检验，计数资料以率表示，多组间比较采用R×C表?字2 检验，两组间比较采用四格表?字2 检验，P＜ 0.05表示差异有统计学意义。所有结果以SPSS 11.0软件包进行统计分析。
2   结   果

2.1   一般情况

他克莫司组在治疗3个月内有3例退出（病理Ⅲ 1例、Ⅳ型2例），传统疗法组在治疗的3个月内有4例退出（病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例、Ⅴ型1例），故共有33例患者完成本研究，其中他克莫司组17例，传统疗法组16例，两组患者临床基本情况无明显差异（P ﹥0.05，表1）。

2.2   临床疗效

（1）他克莫司组：在治疗的第3个月末时，17例患者中有5例完全缓解（29%），8例部分缓解（47%），总有效率76%，无效4例（24%）；在治疗的第6个月末时，完全缓解为11例（64.7%），部分缓解4例（23.5%），总有效率88.2%，无效2例（11.8%）。
（2）传统疗法组：在治疗的第3个月末时，16例患者中有2例完全缓解（12.5%），4例部分缓解（25%），总有效率37.5%，无效10例（62.5%）；在治疗的第6个月末时，有5例完全缓解（31%），5例部分缓解（31%），总有效率62.5%，无效6例（37.5%，图1）。

图1显示治疗3个月时，他克莫司组的有效率明显高于传统疗法组（76.0% vs 37.5%，?字2=5.125 , P =0.024)；治疗6个月时，他克莫司组的有效率高于传统疗法组（88.2% vs 62.5，?字2=1.736 , P =0.188），但两组间无统计学差异（P ＞0.05）。

2.3   观察指标变化

他克莫司组患者在3个月末水肿已消退，尿蛋白在3个月末明显下降，6个月末下降更显著；而血尿出现率在3个月末由76%下降为35%，在6个月末已降为6%；血清白蛋白和HB在治疗3个月后即升至正常，血清ANA阳性率（%）在治疗6个月有明显减少，血清抗ds-DNA阳性率（%）在治疗3个月后即明显降低，6个月后降至12%。SLEDAI在治疗3个月后明显减少，6个月后减少更显著。与传统疗法组比较，在治疗3个月后，他克莫司组在水肿消退、尿蛋白下降、血ALB升高及SLEDAI减少诸方面均有显著差异（P＜ 0.05)；在治疗6个月后，他克莫司组在水肿消退、尿蛋白下降、血尿出现率下降及SLEDAI减少诸方面与传统疗法组比较，也均有显著差异P＜ 0.05（表2，3）。

2.4   副反应

他克莫司组20例患者，出现消化道症状3例，其中1例因反复腹泻和恶心、呕吐而退出，1例因严重肺部感染退出，1例因血小板减少明显退出。1例血清肌酐升高合并血压升高，经他克莫司减量和降压等处理后，SCr降至正常，血压也降至正常。1例出现疱疹，经抗病毒治疗后疱疹消失。2例血糖升高，他克莫司减量后，1例降至正常，另1例加用降血糖后降至正常，2例转氨酶升高，加用护肝药后恢复正常。他克莫司组治疗的副反应累积12例次。传统疗法组20例患者中，2例因转氨酶明显升高而停用CTX退出研究，1例因血白细胞降至2 000/mm3而停用CTX退出研究，１例因严重肺部感染停用CTX退出研究。传统疗法组治疗的副反应累积19例次。传统疗法组出现的副反应明显多于他克莫司组，但无统计学差异（表4）。

3   讨   论

3.1   他克莫司诱导治疗LN的疗效

有关研究显示，合理有效的诱导治疗方案以期迅速控制LN活动、获得临床缓解是治疗LN尤其是重症LN的关键［7］。对诱导治疗的早期反应预示着LN患者较好的肾脏远期预后[1]。

尽管传统CTX治疗方案使LN患者5年肾存活率提高，但其获得缓解时间较长，副反应大，骨髓抑制、感染发生率高，易出现肝功能损害，而且部分病例无效［3］。因此，探索新的合理的诱导治疗方案成为治疗LN的趋势所在，本研究用他克莫司联合小剂量泼尼松诱导治疗LN，前瞻性观察其对LN的临床疗效，并与传统治疗方案CTX加激素（泼尼松）治疗LN进行对照比较。

他克莫司作为一种新型的强效免疫抑制剂，曾被广泛用于肝、肾等器官移植术后免疫排斥反应的预防和治疗。近期，国内外也有少数研究将其用于治疗LN［8-10］。本研究结果显示：他克莫司组治疗3个月时有效率（CR+PR）已达到76%，明显高于传统CTX疗法组（37.5%）。治疗6个月时他克莫司组的有效率为88.2%，亦较传统疗法组高（62.5%）, 表明他克莫司起效快，能迅速有效地诱导LN的缓解。此外他克莫司可以迅速降低蛋白尿、使血清白蛋白升高，自身抗体水平降低及SLE活动控制，其临床疗效较传统CTX治疗方案更显著。本研究显示，他克莫司组出现的副反应明显少于传统CTX疗法组，这也更为贴近LN的理想治疗目标。

3.2   他克莫司诱导治疗LN的机制

我们认为他克莫司对LN异常的细胞和体液免疫的强大抑制作用是其治疗LN，取得明显临床疗效的主要机制。已有的研究表明［4］，他克莫司属于钙调神经素抑制剂，通过阻抑IL-2、IFN-γ等基因的转录，而抑制T细胞的增殖，抑制免疫反应早期淋巴细胞的聚集，并能阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的趋化。这使得他克莫司不仅可以用于预防免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病。另外他克莫司还可通过抑制Th2细胞因子白介素10（IL-10）的产生，从而减少B细胞产生自身抗体。应用他克莫司治疗新西兰黑／白杂交配鼠（New Zealang black/white F1），结果显示抑制了IL-2、IFN-γ等基因转录，并减少了致病性自身抗体在肾组织的沉积[11]。从动物实验及临床观察都进一步昭示了他克莫司在治疗LN中的良好前景。

3.3   他克莫司血药浓度

在本研究中也发现，FK506血药浓度个体差异较大，同一个体相同剂量，不同时间药物浓度也不同，因此在临床上需定期检测他克莫司血药浓度，并根据其血药浓度来调整药物剂量，降低副反应，达到发挥其最大疗效的目的。

总之，与传统疗法CTX方案比较，他克莫司联合激素治疗LN能取得更高更快的完全缓解率，且副作用较传统疗法CTX少见，安全性好。对于这一诱导治疗方案可在未来临床工作中进一步深入研究。

【参考文献】
  HOUSSIAU F A, VASCONCELOS C, D′CRUZ D, et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial [J]. Arthritis Rheum, 2004, 50(12):3934-3940.

徐安平，赖德源.大剂量丙球静注冲击治疗重症系统性红斑狼疮 [J].中山大学学报：医学科学版,2003,24(3S):87-89.

HOUSSIAU F. Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence [J]. Lupus, 2007, 16(3):212-216.

CHO CS, CHANG Z, ELKAHWAJI J, et al. Rapamycin antagonizes cyclosporin A?鄄and tacrolimus (FK506)-mediated augmentation of linker for activation of T cell expression in T cells[J]. Int Immunol, 2003, 15(11):1369-1378.

TAN E M, COHEN A S, FRIES J F, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis Rheum, 1982,25(11):1271-1277.

BOMBARDIER C, GLADMAN D D, UROWITZ M B,et al.Derivation of the SLEDAI.A disease activity index for lupus patients.The Committee on Prognosis Studies in SLE [J]. Arthritis Rheum, 1992, 35(6):630-640.

LENZ O, CONTRERAS G. Treatment options for severe lupus nephritis [J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2004, 52(5):356-365.

章海涛，胡伟新，谢红浪，等． 普乐可复与环磷酰胺诱导治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效比较 [J]． 肾脏病与透析肾移植， 2006, 15(6)：501-507.

MARUYAMA M, YAMASAKI Y, SADA K, et al. Good response of membranous lupus nephritis to tacrolimus [J]. Clin Nephrol, 2006, 65(4):276-279.

MOK C C, TONG K H, TO C H, et al. Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis: an open-labeled pilot study [J]. Kidney Int, 2005, 68(2):813-817.

SUGIYAMA M, FUNAUCHI M, YAMAGATA T, et al. Predominant inhibition of Th1 cytokines in New Zealand black/white F1 mice treated with FK506 [J]. Scand J Rheumatol, 2004, 33(2):108-114.