- 结直肠癌发病率占消化道癌的第二位。目前，由于结直肠癌的诊断手段、手术技术及支持治疗的进步，I、Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的5年生存率明显升高，但对于已经出现转移的结直肠癌患者，5年生存率仍然很低。复发转移性结直肠癌的主要治疗手段是化疗，1996年后伊立替康、奥沙利铂与卡陪他滨是新一代药物可使中位生存时间延长到20个月，单克隆抗体与化疗联合又使中位生存时间延长到24个月左右，这在晚期实体癌的化疗史上是了不起的进步。
1晚期转移性结直肠癌内科治疗药物的研究
1．15一氟尿嘧啶类药自从5一氟尿嘧啶问世以来，氟嘧啶类药物作为一类有效的化疗药物治疗晚期转移性结直肠癌已有超过40年的历史。这40年来，对于5氟尿嘧啶(5一Fu)的使用作过许多研究，在醛氢叶酸的作用确认之前，5-Fu的单药化疗，优于与其他化疗药物的合用。在长达40年的时间里，只有5一氟尿嘧啶一种药用于晚期转移性结直肠癌的化疗，其他任何药与5一氟尿嘧啶的合用不优于5一氟尿嘧啶的单用。醛氢叶酸(LV)与5-Fu的合用，使晚期转移性结直肠癌的化疗有效率从10增加到20左右，并使中位生存期从最佳支持治疗的6个月延长至11个月。在只有5氟尿嘧啶是有效治疗药物的年代，晚期转移性结直肠癌的姑息性治疗只有一种化疗药物可以选择，报道的总生存期均很相似，一般在12个月以内。卡培他滨是一种经过3步酶代谢后转化为氟尿嘧啶的前体药物，有两项对卡培他滨与MayoClinic方案进行比较的随机临床实验报告，接受卡培他滨治疗病人的客观有效率有所提高(19～25%对15%)，两种治疗方案的总中位生存期相似(12～13月)，接受静脉用5-Fu方案化疗的病人口腔溃疡、骨髓抑制的发生率高，而接受卡培他滨治疗的病人手足综合症发生率升高。在晚期结直肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5一Fu／LV一直是这几年的研究重点。德国KubickaS等l5]、西班牙的HochsterJ等l6]以及SantiniD等l7]分别报道了几项临床试验结果，显示卡培他滨+奥沙利铂方案与5一Fu／LV+奥沙利铂方案的有效率、中位无进展生存期和总生存期差异无统计学意义。Grothey等进行的NO16966试验共人组634名患者，随机分为2组，分别接受XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案或FOLFOX4(奥沙利铂+5一Fu／LV)方案化疗，结果证实XELOX方案的疗效不比FOL—FOX4差，XELOX方案的主要毒副反应是手足综合症，而FOLFOX4方案在中性粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热方面更明显。因此，2007年的NCCN指南中推荐，任何以FOLFOX为治疗选择的地方都增加了XELOX方案。
1．2伊力替康伊立替康(CPT一11)是喜树碱的水溶性半合成衍生物，是拓扑异构酶I的抑制剂。在DNA复制过程中，拓扑异构酶I在DNA某条链上产生一个暂时的断裂，并结合与裸露的DNA链3端共价结合，阻止断裂单链的再连接。Saltz等9_报道，683例未经治疗的转移性结直肠癌患者，随机分为伊立替康组和5-Fu组。结果显示，伊立替康组无进展生存期(PFS)明显延长，由12．6个月延长至14．8个月(P：0．04)，完全缓解(CR)率由21升为39(P<0．001)。Douillard等报道，387例未接受化疗的结直肠癌患者，比较单独注射5-Fu与CPT一11+5-Fu的疗效和安全性。结果显示，联合治疗组的有效率41，PFS为6．7个月，总生存期(OS)为17．4个月；而单用组仅为23、4．4个月和14．1个月。虽腹泻、中性粒细胞减少症在联合治疗组更常见，但都可预见、预防。Ⅲ期多中心临床实验提示，治疗中加入伊立替康，较单独使用5一Fu／LV可获得更好的效果，可显著增加化疗的有效率，延长治疗后的生存率和疾病进展时间。基于以上数据，伊立替康通过FDA认证，已成为转移性结直肠癌的一线治疗药物。转移性结直肠癌患者，一线接受5一Fu或Fu／LV治疗失败后，仍需二线治疗。由于伊立替康的作用机制与5一Fu不同，可用于结直肠癌的二线治疗。多项随机对照临床实验均证实，伊立替康在二线治疗中的疗效优于最佳支持治疗。Cunningham等报道，279例一线5一Fu治疗失败的患者，随机分为两组，伊立替康+支持治疗组(试验组)；单独支持治疗组(对照组)。结果显示，实验组的OS显著延长(P=0．001)，一年生存率达36．2％，而对照组的一年生存率为13．8%。除腹泻以外，实验组的各项生存质量评价优于对照组(P<0．01)。
1．3奥沙利铂奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，它有效的避开了第一代、第二代铂类抗癌药的主要耐药机制，与第一代、第二代铂类抗癌药的主要毒副反应无重叠。奥沙利铂单药治疗晚期结直肠癌一线治疗有效率约20，PFS为4个月，OS为13～14个月。对于5一Fu治疗失败的结直肠癌，奥沙利铂作为二线治疗的单药有效率10，PFS为5个月，OS为8～10个月l1。奥沙利铂与5-Fu／CF联合化疗的疗效已得到deGramont、Giachetta、Grothey等多项研究证实。deGramont等比较奥沙利铂联合CF／5一Fu(FOLFOX4)与单用CF／5一Fu化疗的疗效，有效率分别为50和22%，PFS分别为9．0个月和6．2个月，虽然总生存期比对照组有延长(16．2个月于14．7个月)但差异无统计学意义(P=0．12)。尽管没有生存优势，但奥沙利铂在5-Fu／CF的基础上提高了疗效和无进展生存时问，2000年FDA推荐奥沙利铂用于晚期结直肠癌的一线治疗。
2晚期转移性结直肠癌内科治疗理念的变迁
2．1消除分线治疗的概念，序贯应用各种有效治疗方案2005年晚期结直肠癌化疗讨论的热点之一是“FOLFOXVSFOLFIRI一线治疗谁更优?”Colucci等报道，336例关于FOLFIRI和FOLFOX4两种方案的Ⅲ期研究中，两组的中位生存时问、总体生存率均相似，差异无统计学意义；两组的毒性反应都比较轻微。同时，FOLFIRI序贯FOLFOX4或相反顺序的方案治疗晚期结直肠癌亦能取得相同的疗效，即以上两种方案的应用顺序无时间相关性。Tournigand等报道GERCOR试验对此进行研究，试图确定哪一种方案的优先应用更有利于病人。实验结果显示，先用FOLFIRI的中位生存期为21．5个月，另一组为20．6个月(P=0．99)；先用FOIFIRI组一线缓解率为56%，二线缓解率为15%；而另一组的一线缓解率为54，二线缓解率为4。以上数据差异无统计学意义。上述试验结论认为，无论先采用哪一种方案，缓解率、生存期等有效作用相似。一线治疗影响的是无进展生存期(PFS)和治疗反应率(RR)，不管一线治疗用药如何，PFS和RR有改变，但对总生存期(OS)没有明显改变。在一项收集了11个临床试验共有21个不含靶向治疗的荟萃分析中l1，多因素分析的结果清楚的显示晚期转移性的结直肠癌总生存期的长短与是否接受三个有效传统化疗药物(5-Fu，CPrr_11，Oxaliplatin)治疗呈正相关性，差异有统计学意义，而与选用哪个方案作为一线治疗没有关系。三类药联合序贯应用以后，总生存期(OS)较历史一线治疗有显著延长(>20个月)。2007年ASCO会议上提出了“消除严格分线治疗的概念”，摒弃以前按照一线、二线等严格分线治疗的观念，将各种有效治疗方案贯穿于疾病治疗的各个阶段，尽量将已知的有临床试验数据支持的各种治疗方案整合到具体患者的个体化治疗中去。AxelGrothey教授在报告中指出：消除严格分线治疗理念的提出，依赖于三个前提，第一，转移性结直肠癌治疗效果的好坏取决于患者是否序贯接受所有有效药物的治疗，而不是一线治疗方案的好坏；第二，无化疗间歇期(chemotherapy-freeinter—val，CFI)和(或)“打打停停”(stopandgo)联合维持治疗不会让晚期结直肠癌的总体疗效下降；第三，在疾病序贯治疗的各个阶段使用同一个药物，都是有效治疗。PauloM．Hoff教授在2007年ASCO会议上报告：在多因素分析中，只有接受三种化疗药物这一因素与总生存率的提高有关。对于晚期大肠癌病人而言，序贯使用所有有效的化疗药物比一线使用什么方案更为重要。
2．2改变既往治疗时间，间歇性应用各种方案可持续治疗晚期转移性结直肠癌治疗时间以前的提法是治疗至疾病进展或不能耐受的副反应时间止，治疗一定疗程后因出现无法耐受的毒副反应而中断治疗。2006年和2007年ASCO会议上提出了“无化疗间歇期”和“打打停停”策略，向传统的一线治疗、治疗失败后再行解救治疗提出了挑战。在晚期转移性结直肠癌的细胞毒药物中，奥沙利铂和伊立替康具有独特的毒副作用，奥沙利铂的累积药物总受量与感觉神经病变密切相关，而伊立替康会导致严重的腹泻，在停止相关药物的化疗后这两种特异的毒副反应均是可逆的。对那些化疗有效的患者，一旦出现这些严重的毒副反应，也必须终止治疗。优化奥沙利铂疗效(OPTIMOX)的概念是对奥沙利铂的应用采取“打打停停”(stop—and—go)的治疗策略，是在奥沙利铂有效的疾病治疗过程中为了避免药物累计毒性而提出的一种解决方案。OPTIMOX一1试验共人组620例患者，结果发现严重的神经毒性降低(III度神经毒性13%对18%)，而疗效考察指标总生存率和疾病控制时间没有差异。近来有几项研究{j]评价了间歇性治疗(intermittenttherapy)、诱导一维持一再引入策略(induction-maintenance-rein—troductionstrategies)或者有计划的无化疗间歇期(plannedcompletechemotherapy-freeinterva1)，近来这种“打打停停”的策略已开始用于伊力替康的治疗探索，一项意大利的临床试验表明伊力替康联合5-Fu／CF(FOLFIRI)一线治疗晚期结直肠癌，无论FoLFIRI连续治疗至疾病进展或不可耐受的毒性，或者采用一种“化疗2个月，休息2个月”的治疗方式，总的治疗结果无进展生存期和总生存期都很相似。这些治疗模式的使用，在不增加无控制下的肿瘤进展风险的情况下，起到了降低这些副作用发生的效果。
2．3化疗与靶向治疗的结合，协同增加疗效肿瘤化疗原则之一是一旦肿瘤对某一具体方案的治疗出现进展，为了避免耐药性的发生，随后的各线治疗应该更换成另外一种没有交叉耐药的方案。然而，转移性结直肠癌治疗的经验清楚的表明，同一个药物可以在随后的治疗中重复使用而仍然有效。这种药物重新应用后的再次治疗获益，来自于其他不同作用机制药物的结果。BONDq试验表明对曾经用含伊立替康方案治疗失败的患者，西妥昔单抗联合伊立替康优于单用西妥昔单抗治疗，优势体现在更高的治疗反应率(23%对11%，P=0．007)和显著延长的PFS(4．1个月对1．5个月，P<0．001)，因此疾病进展后继续使用伊立替康并联合另外一种药物，取得了最好的治疗效果。在BOND2试验中，BONI>I试验各组中引入贝伐单抗治疗，进一步观察到救援治疗的疗效提高，伊立替康／西妥昔单抗／贝伐单抗救援治疗的疾病进展时间达到了前所未有的7．9个月。
2007年ASCO会议上CRYSTAL研究报告了FOLFIRI±西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期随机研究，1217例患者随机分组，加用西妥昔单抗使缓解率显著提高(46．9%VS38．7%；P=0．005)，中位疾病进展时间延长(8．9月VS8月；P=0．036)，治疗耐受性好。Tappenden等汇总了贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌一线治疗的资料，结果显示贝伐单抗联合伊力替康和5-Fu／CF较单用化疗提高4．7个月的总生存，提高4．4fl无进展生存期。贝伐单抗联合5-Fu／CF也可提高3．8个月无进展生存期。分子靶向治疗与化疗药在一线、二线、三线的合用，使晚期转移性结直肠癌患者的总生存时间进一步延长。