会议当天上午召开了全体大会,中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士和广东省人民医院吴一龙教授分别做了“2007年肿瘤治疗重要进展回顾”和“循证医学新进展”的专题报告。此外,澳大利亚墨尔本大学Austin医院Jonathan Cebon教授做了题为“索拉非尼(多吉美)治疗肝细胞癌(HCC)”的学术报告,新加坡国立大学陆嘉德教授则报告了“如何在SCI系列杂志上发表文章”。这些报告引起与会专家的广泛关注。下午设立了肿瘤内分泌科、泌尿外科、肝胆外科和介入科四个分会场,以便于各肿瘤领域专家、医师进一步讨论学习。

    多吉美是近年来分子靶向药物的代表之一,是第一个可同时抑制肿瘤增殖和肿瘤血管生成的多激酶抑制剂。2005年12月,美国FDA批准多吉美用于治疗晚期肾细胞癌(RCC);2007年10月30日欧洲药品评价局(EMEA)批准多吉美用于治疗HCC,11月19日美国FDA批准多吉美用于治疗不能切除的HCC。截至目前,多吉美已经成功用于RCC、HCC等的治疗。

 

    现撷取此次论坛中的主要内容报道如下,希望能帮助肿瘤科医师更好地了解肿瘤领域的科研及临床动态。

 

    1. TARGET研究最终结果

    该研究是肾细胞癌(RCC)研究有史以来规模最大的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。在2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了TARGET研究最终结果:与安慰剂相比,多吉美可显著延长晚期RCC患者的无进展生存期(PFS,24周对12周)和总生存期(OS,17.8个月对14.3个月,P=0.0287)。高水平血管表皮生长因子(VEGF)和低水平VEGF的RCC患者均可从索拉非尼治疗中获益。多吉美的疾病控制率高达84%,且患者对多吉美可以良好耐受。该研究奠定了多吉美作为晚期RCC治疗首选药物的基础。

    2. ARCCS与EU-ARCCS研究

    ARCCS和EU-ARCCS分别为多吉美治疗晚期RCC的北美和欧洲扩大临床研究。ARCCS研究中的患者具有更广泛的代表性,是临床实践中更“真实”的患者。结果显示,多吉美的疾病控制率达到84%,一线或二线及以上治疗患者均可获得显著的临床益处,疾病控制率分别为84%和83%。亚组分析表明,多吉美在非透明细胞癌(肾乳头状瘤及嫌色细胞瘤)、脑转移、既往接受过贝伐单抗等患者中仍然有效,安全性与疗效数据与该研究的总体数据一致。在进入延长试验的一线治疗患者中,中位PFS长达35.1周。EU-ARCCS研究结果显示,多吉美治疗的疾病控制率为72.8%,中位PFS为6.8个月。该研究为欧洲更大范围的RCC患者提供了接受多吉美治疗的机会,同时进一步验证了TARGET研究的疗效及安全性结果。

    3. 多吉美治疗晚期RCC的中国用药经验(IIT)

    IIT研究旨在评价多吉美治疗中国转移性RCC(mRCC)患者的疗效和安全性。结果显示,中国mRCC患者服用多吉美治疗的疾病控制率达84.21%,与TARGET研究结果相似,中位PFS延长至41周,1年无进展生存率为42.7%,1年生存率高达93.2%,中位OS尚未达到,说明多吉美可延长OS。

    4. 其他研究

    多吉美治疗mRCC剂量递增Ⅱ期研究表明,剂量增至800 mg/d bid可被很好地耐受,疾病缓解率高达55%,中位PFS达8.43个月,提示在部分耐受良好的患者中可适当增加用药剂量,从而提高缓解率。

    多吉美联合干扰素(IFN)两种方案治疗mRCC的Ⅱ期研究(RAPSODY)表明,多吉美 400 mg Bid +小剂量IFN(3 MU每周皮下注射5次)的疾病缓解率达39%,且不良反应可接受,提示多吉美联用IFN治疗mRCC具有良好的前景。

    多吉美与舒尼替尼序贯使用研究(IGR)表明,先用多吉美再用舒尼替尼患者的平均持续治疗时间(61周对49周)、持续治疗患者比例(38% 对 19%)、PFS(51周对39周)和死亡率(32% 对 50%)均优于先用舒尼替尼治疗者,说明先用多吉美的临床益处更大。

 

    1. 分子靶向治疗(Molecule Targeted Therapy, MTT)

    细胞转导信号异常与肝细胞癌(HCC)发病机制密切相关。HCC的潜在治疗靶点包括Raf/MEK/ERK路径的组成部分、表皮生长因子(EGF)及受体(EGFR)、VEGF及受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。目前常用的MTT药物包括:①抗EGFR药物,如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗;②抗血管生成药物,如贝伐单抗等;③多靶点抑制剂,如VEGFR、PDGFR和Raf等多激酶抑制剂多吉美。

    2. SHARP研究

    美国Abou-Alfa等进行的多吉美治疗HCC的Ⅱ期临床试验(10874)结果显示,多吉美400 mg bid的疾病控制率为41.6%,至疾病进展时间(TTP)为5.5个月,OS为9.2个月。该研究表明,多吉美具有良好的抗肿瘤活性和耐受性,而且在Child-Pugh肝功能评分A级和B级患者中的安全性相似。为了进一步明确多吉美治疗HCC的疗效和安全性,研究者进行了SHARP研究。

    SHARP研究是一项国际多中心、安慰剂对照、随机双盲Ⅲ期临床试验。入选患者至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG PS 0~2分、Child-Pugh肝功能评分A级、病理检查确诊为晚期HCC。602例患者被随机分为多吉美400 mg bid治疗组(n=299)和安慰剂组(n=303)。结果显示,多吉美组与安慰剂组患者的中位OS分别为10.7个月及7.9个月(P=0.00058)。与安慰剂组相比,多吉美组患者至疾病进展时间(TTP)显著延长(5.5个月对2.8个月,P=0.000007),疾病控制率(73.3%对67.7%)及治疗4个月时的无疾病进展率更高(62%对42%)。两组严重不良反应发生率相似(52%对54%),最常见的3~4级不良反应为腹泻、手足皮肤反应、疲乏和出血等。

    总之,与安慰剂相比,多吉美可使晚期HCC患者的中位OS显著延长44%和TTP显著延长73%,其不良反应易于控制,耐受性良好。

    3. HCC系统化治疗模式

    目前对于HCC主张采用多元化的治疗方式,包括肝脏部分切除术、肝移植、放射治疗、局部消融以及肝动脉化疗栓塞(TACE)等。从目前的循证医学证据看,多种手术联合非手术疗法可使更多晚期HCC患者的病情得到有效控制。

    此外,射频消融疗法已越来越多地用于治疗HCC。

 

    2007年临床肿瘤学研究的6大重要进展包括:①多吉美改善HCC患者生存时间,②肾癌治疗又添新靶向药物,③磁共振成像(MRI)用于乳腺癌高危人群筛查,④经皮介入治疗(PCI)有效降低肺癌脑转移危险,⑤人乳头瘤病毒(HPV)感染与头颈部肿瘤相关,⑥乳腺癌发病率降低与激素替代疗法(HRT)应用减少相关。

    在近来的研究进展中,分子靶向治疗吸引了众多研究者的目光,因为该疗法更具特异性,同时也更好地实现了个体化治疗。除多吉美已被循证医学证据证实可用于临床RCC和HCC的治疗外,其他新型靶向治疗药物也在不断涌现,如舒尼替尼、贝伐单抗、temsirolimus等。目前靶向治疗药物的临床应用越来越广泛,从RCC、HCC,到非小细胞肺癌、胃肠间质瘤,应用前景十分广阔。在分子靶向治疗不断呈现良好疗效的同时,其导致的不良反应也应受到临床医师的关注。分子靶向药物的主要不良反应包括皮肤毒性、消化道症状、心血管毒性等,虽然多数为轻到中度,但随着临床使用的增加,这些不良事件也越来越多见。因此,开发既可增加疗效又可最大限度减少不良反应的治疗策略是未来的研究方向,如靶向药物与外科手术和(或)TACE联用,或者开发一种能够关闭癌症“引擎”的“聪明”药物。

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