甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一,占全身恶性肿瘤的1%~2%,多见于女性。
目前国际上将甲状腺癌的治疗分为高危和低危两组,分别采用不同的处理对策。高危组的主要特征包括年龄大于45岁、男性、肿瘤有转移、肿瘤直径大于4 cm、具有甲状腺外侵犯,其治疗对策为全甲状腺切除术、放射性同位素碘(131I)治疗、促甲状腺激素(TSH)抑制疗法、甲状腺球蛋白水平以及颈部B超的随访监测、复发或切缘阳性患者接受放疗等。而低危组的特征包括年龄小于45岁、女性、肿瘤无转移、肿瘤直径小于4 cm及甲状腺外无侵犯,其治疗对策为:对肿瘤直径大于1 cm的患者行全甲状腺切除术、放射性同位素131I治疗、甲状腺球蛋白水平以及颈部B超的随访监测。甲状腺癌的预后与病理学分期密切相关,Ⅰ期和Ⅱ期5年生存率为 95%以上,Ⅲ期约90%,Ⅳ期约50%。
在甲状腺癌中,细胞通路的信号分子异常比较常见,目前已知异常传导通路大致有两条,一条是MAP激酶通路,包括BRAF(如BRAF V600E,BRAF拷贝数扩增)、PET/PTC、RAS等基因的异常;另一条是PI3K/AKT通路。
临床前研究显示,多激酶抑制剂索拉非尼能同时抑制多种细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、VEGFR-2、PDGFR、RET和KIT。由此可见,一方面,它抑制了RAF/MEK/ERK信号传导通路;另一方面,它又影响了VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。
美国学者布罗森(Brose)等进行的一项开放、Ⅱ期临床试验评价了索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的疗效及安全性。研究纳入符合以下条件的55例患者:对131I治疗不敏感、预计生存期>3个月、入组前6个月内有疾病进展、体力状态(PS)评分为0~2分、脏器和骨髓功能完好。这些患者口服索拉非尼400 mg,1天2次,每2个月接受1次螺旋CT评估。
结果显示,口服索拉非尼4个月后,患者肺部转移灶或骨转移灶明显好转。在50例可评估的患者中,36%部分缓解(PR),46%病情稳定(SD),临床获益率达82%,中位PFS为63周,分化良好者可达84周。对30例患者随访的中位OS为140周,显示索拉非尼对131I治疗不敏感的转移性甲状腺癌患者有一定的疗效。
既往研究显示,BRAF V600E突变(BRAF+)的甲状腺癌患者生存率显著低于BRAF野生型(BRAF-)患者(P=0.015)。但在罗森的研究中,服用索拉非尼后,BRAF(+)患者的PFS显著长于BRAF(-)患者。另外,患者在服用索拉非尼后出现进展时,有p-ERK、p-AKT、p-S6 K不同程度的表达。该研究为索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的Ⅲ期临床试验奠定了基础。