浙江省湖州师范学院医学院 蒋培
系统性红斑狼疮(SL E) 是一种多系统、多器官损害的自身免疫性疾病。在免疫学上最突出的特点是B 细胞功能亢进,自发产生大量多克隆免疫球蛋白和自身抗体。其主要的病理改变是由于大量自身抗体与抗原结合形成免疫复合物并激活补体而引起的血管炎症。但确切的发病机理目前尚不完全清楚。一般认为SL E 的发病受复杂的遗传、免疫及环境等因素影响,是多种因素综合的结果。本文就SL E 可能的发病机制及治疗策略作一初步的探讨。
一、细胞凋亡异常与SL E
细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程序,自己结束其生命的过程,最后细胞脱落离体或裂解为若干凋亡小体,被其它细胞吞噬。研究表明,SL E 发病是由于机体淋巴细胞发育过程中细胞凋亡异常,导致自身耐受平衡被打破的结果。而雌激素、Fas 基因、Bcl22 、自由基等影响细胞凋亡的发生。
1. 雌激素对淋巴细胞凋亡的影响 SL E 患者常有雌激素代谢异常,临床上雌激素的变化可以影响SL E 的病程经过。妊娠或口服雌激素的药物可诱发或加重SL E。雌激素在SL E 患者体内可能的作用是诱导细胞凋亡,凋亡小体膜破裂释放寡聚核小体入血刺激机体产生抗核抗体,与稳定的SL E患者相比,活动期SL E 患者吞噬凋亡细胞的巨噬细胞的百分比有意义地降低;雌激素还参与对免疫功能的调节,降低自身耐受性,抑制Ts 细胞的活性,增加多克隆B 细胞的活性和自身抗体( IgG、IgM) 的形成(1) 。
2. Fas 基因、Bcl22 对自身反应性T、B 淋巴细胞凋亡影响 Fas 基因、Bcl22 基因在自身反应性淋巴细胞凋亡的信息传递中起重要作用。Fas 通过与其配体的结合诱导细胞发生凋亡,而Bcl22 表达的增加能防止或抑制多种因素或因子触发的细胞凋亡,延长细胞寿命。Fas 基因、Bcl22 基因的异常将导致自身反应性T、B 淋巴细胞凋亡的异常,引起自身免疫性疾病(1) 。有学者认为SL E 患者外周B 淋巴细胞的过度增生、活化是B 细胞凋亡减少所致,谭国珍等研究显示SL E 患者外周B 淋巴细胞Bcl22 基因高表达,抑制B 细胞的凋亡(1) 。
3. 自由基对细胞凋亡的影响 SL E 患者的起病多与日光照射、手术、感染、妊娠等诱因有关。这些诱因均可引起患者体内自由基增多,活动性SL E 患者机体抗氧化功能降低,活性氧基水平增高,机体的抗氧化功能与自身抗体的滴度呈负相关。自由基在活动性SL E 患者体内可能通过诱导细胞凋亡而产生大量自身抗原,刺激机体产生自身抗体。其次,自由基还可能增加对组蛋白、DNA 进行修饰而增加其抗原性,有利于刺激机体产生自身抗体。自由基还可使Ts 细胞功能降低,最终导致多克隆激活(1) 。应用相应的反义寡核苷酸可抑制Bcl22 的表达,促进B淋巴细胞的凋亡。Keith 等应用Bcl22mRNA 的反义寡核苷酸可大量减少Bcl22 的表达,使B 细胞的凋亡增加,同时也增加了诱导凋亡药物的敏感性。
二、Th1/ Th2 细胞的平衡偏离及细胞因子调节网络异常与SL E
1. Th1/ Th2 细胞的平衡偏离与SL ETh 细胞群具有功能多样性和细胞组成异质性的特点,
根据该群细胞产生细胞因子和生物效应的不同,通常将其分为具有不同特性的两型,即Th1 和Th2 细胞,它们均由前体细胞Th0 在不同细胞因子的作用下分化而成,因此在机体内存在着Th1/ Th2 细胞的漂移现象。Th1 细胞优先合成Th1细胞因子IL22 、TNF2α、IFN2γ等,主要介导细胞免疫或迟发型超敏反应。Th2 细胞优先合成Th2 细胞因子IL24 、IL25 、IL26 、IL210 、IL213 等,主要介导体液免疫,辅助抗体的合成。在正常生理情况下, Th1 和Th2 两类细胞处于相互抑制、相互转化的平衡状态( Th0 ) 。一旦平衡被打破,机体就会处于Th1 优势或Th2 优势的Th1/ Th2漂移状态,机体就会生病。在感染性疾病、自身免疫病、过敏症、排斥反应、艾滋病及肿瘤恶化过程中,均伴有Th1 和Th2 细胞平衡偏离。当Th1 细胞占优势时,机体发生细胞免疫亢进所引的疾病如结核病、多发性硬化、接触性皮炎等;当Th2 细胞占优势时,机体发生体液免疫功能亢进的疾病如系统性硬化、乙型肝炎、肾小球肾炎等(2) 。SL E 患者其免疫系统的主要异常是依赖于T 细胞的B 细胞功能亢进,产生大量的自身抗体及免疫复合物。据此,有研究者提出SL E 发病与Th 细胞亚群平衡偏离有关,且普遍推测SL E 发病与Th2 优势有关(3) 。SL E 是Th2优势应答的自身免疫病(4) 。Th1 、Th2 细胞亚群的平衡受许多不同的细胞及细胞因子的调节。如IFN2γ 抑制Th0 向Th2 分化; IL24 、IL210 抑制Th0 向Th1 分化;单核巨噬细胞分泌的细胞因子如IL22 、IL218 对Th1/ Th2 的分化也有调控作用。Th1/ Th2 平衡还受性激素水平的影响,性激素作为免疫调节剂,通过对Th1/ Th2 型细胞因子的调节,影响机体的免疫功能。雄激素对Th1 细胞的分化起促进作用,而雌激素对Th2 细胞的分子起促进作用,健康女性较男性更有Th2 优势倾向,这与SL E 主要发生于年青女性相一致(5) 。
2. 细胞因子调节网络异常与SL E细胞因子是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激后合成、分泌的一类生物活性物质。作为细胞间信号传递分子,主要介导和调节免疫应答及炎症反应,刺激造血功能,并参与组织修复等。SL E 患者体内存在多种细胞因子表达异常。其发病过程中存在明显的细胞因子网络失调,细胞因子谱偏移(6) 。近年发现许多细胞因子或受体的异常,对SIE 的发展及转归过程有十分重要的意义(7) 。顾镭等(8) 的研究显示SL E 患者血清中IL21 、sIL22R、IL26 、IL28 显著高于正常对照组,且和SL E 的活动度呈正相关。异常增高的细胞因子可引起免疫系统网络的紊乱,导致多克隆B 细胞的激活和产生一系列的自身抗体,引起多脏器免疫损伤。IL22 是T 细胞亚群产生的,在SL E 患者血清中有升高现象。几乎所有的患者血清中都有高水平的可溶性IL22R , IL22R 是判断SL E 活动性的敏感指标。IL26 是多种细胞产生的多功能细胞因子。其生物学功能之一就是促进B 细胞分化成抗体分泌细胞而产生抗体,SL E 患者体内大量自身抗体的产生就是与IL26 分泌异常有关。IL24 和IFN2γ分别是由Th1 和Th2细胞分泌,可作为区分Th 细胞亚群的指标之一。王美美等(3) 研究显示,SL E 患者血清中Th2 型细胞因子IL24 水平明显升高, IL24/ IFN2γ值明显增高,且与SL E 病情活动性相关。Th1 型细胞因子IFN2γ水平无明显升高,推测导致SL E患者体内Th1/ Th2 细胞不平衡可能是Th2 异常活化所致,以产生抗体为主的Th2 免疫反应占优势。认为IL24 可以作为SL E 病情活动的良好监测指标,并可作为疗效判断的指标之一。在众多的免疫调节因子中,肿瘤坏死因子在SL E的发病中起到了重要的作用。TNF2R 存在于几乎所有类型的正常细胞与多种肿瘤细胞表面。TNF2R 分为55kDa 75kDa 两型,分别由不同的基因编码。INF2α、β都能与两型受体结合,但亲和力不同。两型受体的胞外区均可脱落,分别形成sTNF2R Ⅰ、sTNF2R Ⅱ,二者保留与INF 的结合特性。通过与膜TNF2R 竞争TNF ,从而干扰TNF 的活性;sTNF2R通过与跨膜TNF 结合,参与炎性细胞、免疫活性细胞间的相互作用,成为免疫调节网络的一个环节(9) 。静止期的T、B细胞不表达或很少表达sTNF2R ,只有活化的T、B 细胞膜上才表达TNF2R。膜TNF2R 可脱落释放到血液中成为sTNF2R ,有研究表明,SL E 患者血清sTNF2R Ⅰ、sTNF2R Ⅱ水平明显高于对照组,活动期水平又明显高于非活动期,因此检测sTNF2R 的水平可作为推测淋巴细胞是否活化的指标之一。Th1 和Th2 亚群实质上是机体在特异性抗原刺激下,Th细胞发生优势相对转化的结果。Th 细胞优势转化具有可塑性,因此,对Th1 或Th2 型细胞因子或抗细胞因子单抗的研究,将为临床上SL E 的治疗开辟新的途径。正常人Th1/ Th2细胞因子处于平衡状态,而SL E 患者的Th1/ Th2 细胞因子谱发生偏移,检查Th1/ Th2 细胞因子比值对SL E 患者的预后具有一定的意义,并为纠正Th1/ Th2 细胞因子平衡的自身免疫性疾病的治疗策略提供参考依据。为纠正Th1/ Th2细胞的平衡偏离,成功的疗法需要调节抗原特异性Th1/ Th2之间的平衡,下调病理性Th 优势应答,促进向保护性Th 优势应答类型的转变(4) 。
三、细胞粘附分子异常与SL E
粘附分子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。它们在胚胎的发育和分化、正常组织结构的维持、炎症与免疫应答、伤口的修复、凝血以及肿瘤的浸润和转移等多种生理、病理过程中均具有重要的作用。表达于细胞表面的粘附分子可以经内吞方式进入胞内,或经酶解脱落进入血液,成为可溶性粘附分子。某些病理过程中,血清或局部组织中可溶性粘附分子水平增高,可作为疾病监测和预后的指标。大量研究表明粘附分子与SL E 的发病密切相关(10 ,11) 。文献报道较多的粘附分子是ICAM21及其配体L FA21 与SL E 的关系。ICAM21 在正常情况下很少表达或不表达,当受到炎性细胞因子、内毒素等刺激后,在血管内皮细胞上表达ICAM21 达到高峰。增强白细胞与内皮细胞间的粘附作用,从而促进炎症的发生与发展。sICAM21 是细胞表面ICAM21 脱落而进入血液形成的。其主要生物学作用是与细胞膜ICAM21 竞争性结合白细胞表面相应配体L FA21 ,在免疫反应以及局部炎症细胞浸润中发挥作用。张开明等(12) 研究结果显示SL E 患者血清中sICAM21 水平与正常对照组比较显著增高,而且活动期明显高于稳定期。推测sECAM21 可能成为监测SL E 疾病活动的一个新指标。黄程辉等研究结果显示SL E 患者外周血淋巴细胞L FA21 和ICAM21 的表达均较健康人增高,SL E 患者活动期的表达高于稳定期,因此SL E 患者外周血淋巴细胞L FA21 和ICAM21 的表达与病情密切相关。体外实验发现,在SL E 淋巴细胞悬液中加入抗L FA21和ICAM21 抗体,可明显抑制包括抗DNA 等多种自身抗体的产生,表明CAMs 可能参与SL E 的发病。此外SL E 患者IL21 、IL26 产生增加,这些细胞因子可促进ICAM21 合成。在SL E 的动物模型中,粘附分子的单抗治疗取得较好的疗效(11) 。因此,粘附分子的单抗将为SL E 的治疗提供一条安全而有效的途径。综上所述,SL E 的发病机制是十分复杂的,从细胞水平到分子水平,构成一个错综复杂的免疫调节网络。因此,在研究其发病机制和治疗策略时,不单纯地从某一个水平、某一个环节着眼,而应考虑多因素的综合影响,才可能从本质解决SL E 的发病机制问题,并制定安全有效的综合治疗方法。
参考文献
1. 彭黎明,王曾礼. 细胞凋亡的基础与临床[M] . 第1 版. 北京:人民卫生出版社,2000∶339～341.
2. 吴东海. 系统性红斑狼疮与Th1/ Th2[J ] . 中华风湿病杂志,2002 ,6·156 · Youjiang Medical Journal 2003 ,Vol. 31 No. 2 (1) ∶5～6.
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4. 巩芷娟. Th1/ Th2 细胞分化的分子机制[J ] . 细胞生物学,2002 ,24(1) ∶4～7.
5. 黎 莉,王晓东,陈顺东,等. 初发SL E 患者Th1/ Th2 及IL210 、IL218 基因的表达[J ] . 上海免疫学杂志,2002 ,22 (3) ∶163～167.等
右江医学2003 年第31 卷第2期