中国医学论坛报第1000期

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心     贾继东
 

     医学博士,主任医师,教授,博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任、首都医科大学消化病学系副主任、北京市消化疾病中心副主任。兼任中华医学会肝病学分会副主任委员、中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员、中国医师协会消化医师分会执行委员,《中华肝脏病杂志》副主编,J Gastroenterol Hepatol杂志编委,亚太地区肝病学会(APASL)、欧洲肝病学会(EASL)会员及美国肝病学会 (AASLD)会员。

     2005年我国食品与药品监督管理局先后批准聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a)和阿德福韦及恩替卡韦在我国上市治疗慢性乙型肝炎,为临床医生提供了更多选择。

     国际多中心Ⅲ期临床试验显示,慢性乙肝病人接受PEG-IFN α-2a 180 μg注射48周并停药随访24周,HBeAg血清学转换率为32%。

     阿德福韦治疗HBeAg阴性乙肝的长期临床资料显示,治疗96周时71%病人和144周时79%病人的HBV DNA水平低于1000拷贝/ml,144周后5.9%的病人发现有rtN236T和rtA181V耐药突变。

     国际多中心Ⅲ期临床试验结果也显示,对于HBeAg阳性和阴性病人,恩替卡韦治疗48周时的组织学改善率分别为72%和70%,HBV DNA阴转率分别为69%和91%。对于拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性病人,恩替卡韦治疗使血清HBV DNA下降5.14 log,ALT复常率为75%,组织学改善率为55%,HBeAg血清转换率为8%。治疗48周时对恩替卡韦的耐药变异发生率低(5.8%),且耐药基因变异仅见于已经发生对拉米夫定耐药的病人。

     替比夫定是另一种新的抗乙肝病毒药物,但目前尚未被批准上市。在2005年11月美国肝病学会(AASLD)年会上报告的替比夫定Ⅲ期临床研究结果显示,治疗1年对于HBeAg阳性和阴性病人的HBV DNA均有强有力的抑制作用(分别比基线值下降6.4 log和5.2 log ), 耐药率较低(3%和2%)。

     亚太肝病学会(APASL)发表了2005年版乙型肝炎处理共识,再次强调了抗乙肝病毒治疗的重要性,并将聚乙二醇干扰素α-2a及阿德福韦增列为抗乙肝病毒药物。中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织全国有关专家学者,历时1年多,经过反复讨论和大范围内征求意见,发布了《慢性乙肝防治指南》。这部指南遵循循证医学原则,充分吸收国内外最新研究成果,突出科学性、先进性和实用性,对慢性乙肝的病毒学、流行病学、自然病程、预防及治疗作了较为简明而不失详实的介绍。针对过去的认识误区,特别是现实中对乙肝的恐惧和对乙肝病人的歧视,进行了有针对性的解释和澄清。强调规范、系统的抗病毒治疗是关键。《中华内科杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中华传染病杂志》及《中国医学论坛报》等多家专业报刊都予以全文发表或深度报道。这部指南对于规范和指导慢性乙肝的预防、临床诊断和治疗无疑会起到积极推动作用。

     到目前为止,普通干扰素和聚乙二醇干扰素α仍然是抗丙肝病毒的核心药物,与口服利巴韦林联合治疗仍是标准治疗。Albuferon是一种重组干扰素与人血清白蛋白的融合蛋白,Ⅱ期临床试验显示,Albuferon与利巴韦林合用对那些曾用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答的病人有一定疗效。2005年AASLD年会上国外学者报告了口服制剂蛋白酶抑制剂SCH503034的初步临床疗效,预计在不久的将来可用于进行Ⅱ期临床试验。

     肝纤维化和肝硬化的无创诊断一直是人们关注的问题。法国学者报告,利用一种基于瞬时弹性图的新型无创性专用超声仪(Fibroscan),对327例慢性丙肝患者进行了肝纤维化评估。结果显示,肝脏硬度指标(Liver Stiffness Measurement,LSM)与肝纤维化程度有很好相关性[ROC曲线下面积=0.79,F≥3和F=4时则分别为0.91和0.97(0.93-1)]。他们认为,通过实时弹性图无创性评价肝脏僵硬度是发现慢性丙肝患者明显纤维化或肝硬化的可靠工具(见图1,2)。对于乙肝或其他肝病患者的肝纤维化Fibroscan是否也能正确诊断值得研究。

     除病因治疗外,目前对于肝硬化的治疗仍主要是针对各种并发症,因此必须从患者的整体利益出发,制订系统的观察随访计划,合理选择各种治疗方法。2005年AASLD发表了经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)临床应用指南,强调TIPS只能由有经验的介入放射学医师或经特殊培训的内科医师实施,并应该监测成功率及并发症发生率;要由胃肠/肝病科医师、介入放射科医师(必要时还应包括移植科医师)组成的小组来决定病人是否适合TIPS。该指南认为,对于仅发生过1次食管静脉曲张破裂出血的病人,不能用TIPS预防再出血,TIPS应仅用于那些药物和内镜疗法预防无效的病人。对于静脉曲张但从未出血的病人,用TIPS预防出血是禁忌的,因为其能增加并发症及死亡率。TIPS可用于不能耐受反复大量放腹水的难治性腹水病人。TIPS也能有效控制肝性胸水,但仅适用于通过使用利尿剂及限制钠盐摄入仍不能控制的病人。不推荐用来治疗肝肾综合征(HRS)。中等程度的Budd-Chiari 综合征患者适合接受TIPS治疗,症状较轻者应该接受药物治疗,而症状严重或有急性肝衰竭的病人最好接受肝移植。

     2005年AASLD发表了一篇关于急性肝衰竭的文章,因其对治疗方法选择的推荐意见多缺乏高质量的临床研究结果支持,许多推荐意见只是专家“共识”,所以尽管其形式与临床指南相同,但被称为position paper, 亦即“诊疗现状”或“专家观点”。该文章所采用的急性肝衰竭定义为:既往无肝硬化者在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(国际标准化比值≥1.5)及任何程度的意识改变(脑病)。

     值得注意的是,对于肝豆状核变性、垂直感染HBV或自身免疫性肝炎病人,如果其疾病是在26周以内发现的,即使有肝硬化,也可包括在急性肝衰竭内,这与我国的急性重型肝炎概念不同,这几种情况在我国2000年发表的《病毒性肝炎防治方案》中被归属于“慢性重型肝炎”,亚太地区的专家则多将其称为“慢加急”肝衰竭。

     关于急性肝衰竭的治疗,他们强调应在尽可能明确病因的基础上给予相应病因治疗,但严密监测病情并给予对症支持治疗仍然是目前最主要的治疗,其中对循环系统、凝血系统及颅内压的监测和处理十分重要。他们认为,现有的肝脏支持系统用于急性肝衰竭治疗的前景尚不明朗,除临床试验外不推荐应用,此与我国文献广泛报道人工肝疗效较好有明显不同。据悉,我国学者也正在酝酿编写有关肝衰竭的诊断和治疗指南。

     原发性肝细胞癌(HCC)的早期诊断,特别是肝硬化基础上出现小的结节性病变的鉴别诊断一直是困扰临床医师的实际问题。AASLD 2005年发表的HCC诊疗指南推荐,每6~12个月应用超声和AFP筛查:(1)如果超声发现小于1 cm的结节,应每3~6个月复查超声,如果2年内没有进展,病人可恢复至常规监测。(2)如超声发现结节在1~2 cm之间,应行CT或MRI多期扫描,如果两者均有典型的HCC表现(例如在门脉/静脉表现为高血流动力学消失)则应接受HCC治疗;如果不典型,则应行活组织检查。(3)如果最初发现结节大于2 cm,同时一种影像学检查有典型的HCC特征或AFP>200 ng/ml, 则不必进行活组织检查;但是如果影像学动态变化不典型,或在没有肝硬化的肝脏上发现结节,则应行活组织检查。(4)如果活组织检查未发现HCC,则每3~6个月行超声或CT检查直到结节消失或者长大,或出现HCC特征;如果病变增大但仍不是典型的HCC,建议重新进行活组织检查。

     手术切除、局部消融治疗[经皮酒精注射(PEI)/射频(RF)、微波、冷冻等]、肝移植和放射介入治疗仍是HCC主要治疗手段,其中没有“最好”,只有“最适”。该指南也强调应依据肝脏肿瘤的大小、部位、有无肝内外浸润和转移,肝脏功能储备和全身情况进行综合考虑,权衡各种疗法的利弊后作出决定:(1)对于单个病灶病人,如果肝功能储备良好、胆红素正常和肝静脉压力梯度<10 mmHg,建议手术切除;不推荐在切除术前或术后行辅助治疗。(2)符合米兰标准的HCC病人(单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤不超过3个、且直径<3 cm),可行肝移植术;不推荐其他扩大的标准。(3)对于无法手术切除者或作为肝移植前的过渡,可采用局部消融治疗。(4)肿瘤<2 cm时酒精注射和射频消融同等有效,对于更大的肿瘤,前者疗效不如后者。(5)对于无法手术切除、但尚未侵犯血管或发生肝外转移的大肝癌或多中心发生的肝癌,推荐经导管动脉内化疗栓塞术(TACE)。(6)不推荐他莫昔芬、抗雄激素药物、奥曲肽或肝动脉结扎/栓塞治疗。(7)除了临床试验外,不推荐放射性钇标记的的玻璃珠、放射性碘油标记或免疫疗法作为进展期HCC的标准疗法。(8)不推荐全身或选择性经动脉化疗。应当注意,AASLD指南所依据的主要是西方国家的资料(特别是欧洲经验),是否完全适合我国患者,尚需通过临床试验来进一步验证。

     目前,肝移植仍是治疗严重肝衰竭和终末期肝病的最有效方法。近年来,肝移植在我国发展很快,在一些大的肝移植中心,手术技巧已经比较完善,而采用长期小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定联合预防术后乙肝病毒再感染也取得了很好效果。建立符合国际规范的由内、外、麻醉和ICU等多学科人员组成的肝移植专业团队是一项战略性任务,也是一项基础性工作。严格掌握适应证,合理选择手术的最佳时机,提高围手术期管理(特别是多学科联合处理各种术后并发症)及建立长期随访机制是进一步提高我国肝移植临床水平的关键所在。

     2005年AASLD发表了肝移植病人评价指南,认为肝硬化病人出现肝功能衰竭的证据(CTP评分≥7且MELD评分≥10)或首次出现严重并发症时(如腹水、曲张静脉出血、肝性脑病),即应推荐肝移植。对于爆发性肝衰竭病人应尽早考虑,一旦发现病人自发性恢复可能性不大,应尽快实施肝移植。对于HCC的肝移植指征仍为米兰标准(见前);因胆管癌肝移植术后复发率很高,故不推荐为常规治疗手段,应限于良好设计的临床试验。