他克莫司软膏（商品名：普特彼）
【商品名】普特彼
【通用名】他克莫司软膏
【成份】他克莫司。
【性状】本品为白色至淡黄色软膏。
【药理毒理】
药理作用
他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。他克莫司已被证实可以抑制T淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子（例如IL-2，γ干扰素）。他克莫司还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细胞活化。
此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格罕细胞表面FCεRI的表达。（波动能量的传递，需要某种物质基本粒子的准弹性碰撞来实现。这种物质的成分、形状、密度、运动状态，决定了波动能量的传递方向和速度，这种对波的传播起决定作用的物质，称为这种波的介质。）毒理作用 在为期26周的大鼠实验和为期28 天的家兔实验中，每天外用他克莫司软膏（0.03% - 1%）后，在显微镜下观察到皮肤变化（增生、表皮空泡形成、棘层肥厚、浅表炎症）。
由于这些皮肤变化与他克莫司浓度不相关，也见于赋形剂组，而空白对照组极少见，因而被认为与赋形剂有关而与他克莫司本身无关。在大鼠中外用高浓度软膏（基本上≥0. 3%）观察到全身毒性反应，与经口服或静脉摄入后相似。 在为期52周的尤卡坦微型猪局部实验中，肉眼或显微镜下所见的改变均被认为与外用他克莫司（0.03%-0.3%）无关，因为在赋形剂对照组也观察到同样的改变。 在对豚鼠进行的实验中，他克莫司软膏（0.03%-3%）不诱发接触过敏或光敏化反应，对白化无毛小鼠也不诱发皮肤光毒性。 在对细菌（沙门氏菌和大肠杆菌）或哺乳动物细胞（中国仓鼠肺细胞）进行的体外致突变试验、体外CHO/HGPRT致突变试验、以及对小鼠进行的体内染色体畸变试验中，都未发现他克莫司具有遗传毒性的证据。
他克莫司不会引起啮齿类动物肝细胞发生非预期的DNA合成。 对雌性和雄性大鼠以及小鼠进行了他克莫司全身给药的致癌性研究。在对小鼠进行为期80周和对大鼠进行为期104周的试验中，当日剂量分别达到3mg/kg体重（以AUC（药时曲线下面积）计相当于人用最大推荐剂量的9倍）和5mg/kg体重（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的3倍）时，发现肿瘤发生率与他克莫司的剂量无关。 对小鼠进行了一项为期104周的外用他克莫司软膏（0.03%-3%）皮肤致癌作用研究，他克莫司的剂量相当于 1.1-118mg/kg/天或3.3-354mg/m2/天。在这项研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，而且在室内光线条件下局部使用他克莫司软膏不会引起皮肤肿瘤形成。然而，小鼠皮肤致癌作用研究发现，接受高剂量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的发生率、以及接受高剂量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的发生率的升高有统计学意义。在小鼠皮肤致癌性试验中，当每日给药剂量为3.5mg/kg（0.1％他克莫司软膏）（以 AUC计相当于人用最大推荐剂量的26倍）时观察到淋巴瘤，当每日给药剂量为1.1mg/kg（0.03％他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的10倍）时未发现与用药相关的肿瘤。 为期52周的光致癌性研究表明，无毛小鼠外用含量为0.1％及以上的他克莫司软膏，同时接受紫外线照射（给药及照射时间为40周，随后观察12周），其皮肤肿瘤发生的中位时间缩短。 对外用他克莫司未进行过生殖毒理学研究。给雄性和雌性大鼠口服他克莫司进行研究发现，大鼠生殖能力未受损伤。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期间、以及母鼠在妊娠和哺乳期间，分别喂服1.0mg/kg他克莫司（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.12倍]，结果出现死胎和对雌性大鼠生殖的不良反应，表现为着床胚胎流产率升高、未娩出和产出后不能存活的幼鼠数量增加。当给药剂量为3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.43倍）时，他克莫司与母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有关，表现为在发情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反应。
【药代动力学】
综合对49例成年特应性皮炎患者进行的两项药代动力学研究的结果表明，局部应用0.1%浓度的本品后，他克莫司会被吸收。单次或多次应用0.1%浓度的本品后，血中他克莫司峰浓度介于检测不出至20 ng/ml之间，49例患者中有45例血药峰浓度值低于5 ng/ml。对20例儿童特应性皮炎患者(年龄6-13岁)进行的药代动力学研究结果表明，应用0.1%浓度的本品后，所有患者血中他克莫司峰浓度均低于1.6ng/ml。 从血药浓度来看，间歇性局部应用本品长达一年也不会导致他克莫司在全身蓄积。
局部应用他克莫司的绝对生物利用度尚不清楚。以静脉注射他克莫司的历史数据作对比，特应性皮炎患者局部应用本品的相对生物利用度低于0.5%。在平均治疗体表面积（BSA）达53%的成人中，局部应用本品后的吸收量（即AUC）约比肾或肝移植患者将他克莫司作为免疫抑制剂口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血药浓度目前尚不清楚。
【适应症】
本品适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。
0.03%和0.1%浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。
【用法与用量】
成人 0.03%和0.1%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。
儿童 0.03%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。
【不良反应】
1、在分别有12例和216例健康志愿者参加的临床研究中，未发现药物具有光毒性和光致敏性。在对198例健康志愿者进行的接触致敏研究中，有一例出现接触致敏的迹象。 在三项随机赋形剂对照研究和两项长期安全性研究中，分别有655例和571例患者接受了本品治疗。下表列举了三项设计相同、为期12周研究中、赋形剂组、 0.03%和0.1%浓度的本品治疗组校正后不良事件发生率，以及两项长达一年的安全性研究中未经校正的不良事件发生率，不考虑这些不良事件是否与研究药物有关。可能与使用本品有关。 儿童12周研究中共发生4例水痘；成人12周研究中有1例出现唇部带状疱疹；儿童开放性研究中发生7例水痘和1例带状疱疹；成人开放性研究中发生2例带状疱疹。（带状疱疹(Herpes Zoster)是由水痘带状疱疹病毒引起的急性炎症性皮肤病，中医称为“缠腰火龙”、“缠腰火丹”。民间俗称“蛇丹”、“蜘蛛疮”。）通常为疣。
在各种临床试验中发生率大于或等于1%的其它不良事件包括秃发、ALT或AST升高、过敏样反应、心绞痛、血管神经性水肿、厌食、焦虑、心律失常、关节痛、关节炎、胆红素血症、乳房疼痛、蜂窝组织炎、脑血管意外、唇炎、寒颤、便秘、肌酐升高、脱水、抑郁、头晕、呼吸困难、耳痛、皮肤瘀斑、水肿、鼻出血、未治疗部位病情加重、眼部不适、眼痛、疖肿、胃炎、疝气、高血糖症、高血压、低血糖症、缺氧、喉炎、白细胞增多症、白细胞减少、肝功能试验异常、肺部疾病、全身不适、偏头痛、颈部疼痛、神经炎、心悸、感觉异常、外周血管异常、光敏反应、处理过程的并发症、皮肤脱色、出汗、味觉异常、牙齿疾病、意外妊娠、阴道念珠菌病、血管扩张和眩晕。
2、在专科医生指导下应用。
【禁忌症】
对他克莫司或制剂中任何其他成分有过敏史的患者禁用本品。
【注意事项】
一般注意事项 本品在临床上对感染性特应性皮炎的安全性和有效性未进行过评价。在开始使用本品治疗前，应首先清除治疗部位的感染灶。 特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹（卡波济水痘样疹），使用本品治疗可能会增加带状疱疹病毒感染（水痘或带状疱疹）、单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹发生的风险。如果存在这些感染，应对本品治疗的利益与风险的平衡进行评估。
在临床研究中报告了33例淋巴结病（占0.8%）通常与感染有关（尤其是皮肤感染），在给予相应抗生素治疗后缓解。这33例患者中大多数有明确的病因，或最终消退。接受免疫抑制剂治疗（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者发生淋巴瘤的危险性增加，因此，接受本品治疗并出现淋巴结病的患者应调查其淋巴结病的病因。如果没有明确找到淋巴结病的病因，或患者同时患有急性传染性单核细胞增多症，应考虑中断使用本品。对发生淋巴结病的患者应进一步观察以确保淋巴结病消退。
紫外线致癌作用的增强不一定依赖于光毒性作用机制。尽管没有观察到对人体的光毒性（参见不良反应），但在一项动物光致癌性研究中，本品缩短了皮肤肿瘤发生的时间（见非临床毒理研究）。
因此，患者应尽量减少或避免自然光或人工光源照射。 外用本品可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感、刺痛、疼痛）或瘙痒。局部症状最常见于使用本品的最初几天，通常会随着特应性皮炎受累皮肤好转而消失。应用0.1%浓度的本品治疗时，90%的皮肤烧灼感持续时间介于2分钟至3小时（中位时间为15分钟）之间，90%的瘙痒症状持续时间介于3分钟至10小时（中位时间为20分钟）之间。
不推荐使用本品治疗Netherton综合征患者，因为可能会增加他克莫司的全身性吸收。本品对弥漫性红皮病（红皮病一种少见而严重的皮肤病又称剥脱性皮炎，其特点是，全身或大面积皮肤有弥漫性红斑肿胀及脱屑。红皮病的典型表现是全身皮肤弥漫性的潮红、浸润、肿胀、脱屑，皮损受累面积达到整个皮肤的80%以上，但是红皮病不仅仅表现在皮肤，粘膜、皮肤附属器、淋巴结甚至内脏均有受累）患者治疗的安全性尚未建立。
【用药须知】
使用本品的患者应接受下列信息和指导：
1．患者应在医生的指导下使用本品。本品仅供外用。和任何外用药一样，患者或护工在用药后应洗手，如果手部不是治疗区的话。
2．在使用本品期间，患者应减少或避免自然阳光或人工太阳光（晒床或UVA/UVB治疗）。
3．患者不应将本品用于处方以外的疾病。
4．患者应向医生报告不良反应的症状。
5．沐浴或淋浴后应等皮肤完全干燥后再应用本品。

【药物相互作用】
对本品局部应用的药物相互作用未进行过研究。由于吸收量极少，本品不太可能与全身性给药的药物发生相互作用，但是也不能完全排除。皮炎较广泛的患者和/或红皮病患者合用已知的CYP3A4抑制剂时应当谨慎，这些药物的例子包括红霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、钙通道阻滞剂和西米替丁等。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
致畸作用：
妊娠用药分级C 目前还未对妊娠妇女局部应用本品进行过足够的适当对照的研究。本品用于怀孕妇女的经验也非常有限，尚不足以对其在妊娠期间应用的安全性进行评价。 对大鼠和家兔进行过全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，当给母体口服毒性剂量的药物时胎儿产生不良反应。在胚胎器官形成阶段给家兔口服剂量为0.32和 1.0mg/kg的他克莫司（以体表面积计，分别相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍），对母兔产生毒性反应，而且流产率升高。只是在更高剂量组见到有胎儿畸形和发育异常的比例升高。在胚胎器官形成阶段给大鼠口服剂量为3.2mg/kg的他克莫司，对母鼠产生毒性反应，并导致后期再吸收增加、产活胎数量减少、幼鼠体重和发育能力降低。在过了胚胎器官形成期后以及在哺乳期间，给妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可导致幼鼠体重下降。未见到雄性或雌性动物生殖能力降低。 未对妊娠妇女全身性应用他克莫司进行过适当对照的研究。他克莫司可通过胎盘，在妊娠期间全身性服用他克莫司会导致新生儿高血钾和肾功能紊乱。在妊娠期间只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。 虽然局部应用本品后他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能会对哺乳婴儿造成严重不良反应，因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停止用药。
【儿童用药】
0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童患者。已经进行的两项III期儿科临床研究共有606例年龄在2-15岁的患者参加：一项为12周随机赋形剂对照的研究，另一项为为期一年的开放式长期安全性研究，其中有330例患者年龄在2-6岁之间。 儿童患者应用本品最常见的不良反应是皮肤灼热感和瘙痒（见不良反应）。除此之外，与赋形剂相比，接受0.03%浓度的本品治疗的患者发生较少见的（发生率小于5%）不良事件如带状疱疹（主要是水痘）和囊疱疹的频度更高。在为期一年的长期安全性研究中，共有255例儿童患者接受本品治疗，不良事件（包括感染）的发生率并没有随用药时间的延长或用药剂量的增加而增加。在接受本品治疗的491例儿童患者中，3例（占0.6%）出现疱疹性湿疹。由于本品在2岁以下儿童患者中的安全性和疗效尚未确立，因此不推荐该年龄组患者使用本品。
【老年患者用药】
在III期临床试验中，有25例年龄在65岁及以上的患者接受了本品治疗。这些患者发生不良事件的情况与其它成年患者一致。
【药物过量】
本品不能用于口服。口服本品可出现与全身性应用他克莫司相关的不良反应。一旦误服，应寻求医生帮助。
【规格】0.03%*10g
【有效期】两年半
【贮藏】室温25℃保存；允许的温度范围是15-30℃。
【批准文号】国药准字J20100016
【生产厂家】
安斯泰来制药(中国)有限公司（安斯泰来制药（中国）有限公司（以下简称“安斯泰来中国”）是由原“山之内制药（中国）有限公司”于2005年8月更名，再于2007年4月1日，与“藤泽药品（中国）有限公司”合并而成。原两家公司在中国均有12年以上的厂史并建立了良好的声誉）

免疫调节新药推进特应性皮炎的治疗进展
特应性皮炎（湿疹）又称异位性皮炎（湿疹）、遗传过敏性皮炎（湿疹），即通常说的湿疹的一种，是具有家族遗传倾向的慢性过敏性皮肤病，常伴有支气管哮喘、过敏性鼻炎，病程长、治疗难。
医学研究表明，特应性皮炎（湿疹）多发于过敏性体质的婴幼儿及青少年，部位遍及脸、颈、手肘、膝窝、四肢背侧等，患部会出现红疹、皮肤变厚、粗糙等症状。 由于特应性皮炎（湿疹）会反复发作，且患者常因瘙痒难耐而抓得身上伤痕累累，不但有碍外观，甚至情绪、睡眠等都会受很大影响。
中国医学科学院皮肤病研究所曾对7～20岁青少年人群的特应性皮炎（湿疹）发病率进行了调查，结果总患病率达0.69%。据此统计，我国目前约有超过230万青少年受到特应性皮炎（湿疹）的困扰。面对儿童这个高发群体，2002年他们在北京、上海、天津、重庆、广州、南京、西安、杭州、武汉和沈阳等10城市对0～6岁学龄前儿童进行了调查，结果报告发病率为3%，受困扰的儿童高达200～300万。
目前，我国特应性皮炎（湿疹）发病率正逐年上升，治疗时通常使用激素类外用药物，疗效肯定但众多副作用成为健康隐患。医学界早已公认，长期应用激素治疗特应性皮炎（湿疹），除造成常见的皮肤萎缩、微血管扩张、肾上腺抑制、新陈代谢异常、继发性感染、免疫力下降甚至青光眼等副作用外，还可由于激素停用后的反跳现象使病情加重，出现特应性红皮症。
因此，目前临床应用激素治疗也是在医生指导下、限制在较小剂量范围之内，无法长期使用，疗效与副作用并存的状况令医学界陷入两难。寻求一种有效、安全的治疗方法，已成为全球皮肤科医生关注的重要课题。
近日，记者获悉，世界上非激素治疗特应性皮炎（湿疹）的第一种外用免疫调节剂——他克莫司软膏（商品名：普特彼），已被批准进入我国市场，将于今年6月全面上市。　
据日前应邀来华讲学的美国北卡罗来纳州Wake Forest大学医学院皮肤科主任Alan Fleischer教授介绍：1999年以来，美国、加拿大、德国、日本等国使用的一种非激素类局部免疫调节剂——他克莫司软膏治疗特应性皮炎（湿疹）。临床研究证实，他克莫司软膏外用后系统吸收少，没有激素类药物的全身性免疫抑制副作用，全身性不良反应可能性很小，安全性相当高。
所谓局部免疫调节剂，是通过特异性针对皮肤局部的免疫因子而产生治疗作用的一组药物。由于这类药物为局部外用，不具有系统性的免疫抑制作用，因此不良反应小，代表性的药物为大环内酰胺类免疫调节剂——囊霉素的衍生物，目前已在国外上市的有他克莫司和吡美莫司，而他克莫司软膏对中重度特应性皮炎（湿疹）疗效尤为突出。
他克莫司软膏被众多皮肤科专家公认为“近50年以来皮肤科领域中最重大的突破”。自1999年以来，该药已在日本欧美等地41个国家上市，超过170万特应性皮炎（湿疹）患者正在使用他克莫司软膏，疗效卓越，能够快速缓解症状，并已于2004年12月获得中国国家药品食品监督管理局（SFDA）颁发的进口药品注册证。
最新的美国8000例患者大样本的和800例4年长期的临床研究，也证明了他克莫司软膏的长期有效性和安全性。研究表明，长期使用他克莫司软膏不仅不会造成患者皮肤萎缩，而且还会促进皮肤胶原蛋白合成，逆转某些药物引起的皮肤萎缩现象。
对此，美国皮肤科学会主席、皮肤科权威Clay J. Cockerell教授评价说：“他克莫司软膏是有价值的药物，恰当使用后能够明显减轻湿疹的影响，从而使几百万的病人过上正常生活。”
目前由中国国家药品食品监督管理局（SFDA）药品审评专家委员、中华医学会皮肤性病学北京分会主任委员、北京大学第一医院朱学骏教授牵头的他克莫司软膏（商品名：普特彼）进口注册临床试验已于2004年3月在我国6家大医院完成，临床结果表明对外用激素无效的皮炎湿疹、特应性皮炎（湿疹）有明显疗效，且长期使用不会有激素类药物产生的不良反应。总之，这类药物外用具有皮质类固醇的治疗作用，但不具有皮质类固醇外用所产生的不良反应，适合患者间歇性长期使用。
参加并负责这个试验的北京大学第一医院皮肤科刘玲玲教授向记者表示，“他克莫司软膏这类局部免疫调节剂的问世，是继上世纪五十年代发现外用激素后，皮肤科治疗上最重要的发现之一。”