他克莫司软膏（普特彼）治疗成人中重度特应性皮炎的疗效和安全性观察
马东来,王宝玺,李丽,闫言,孙秋宁,李红春
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院皮肤科
[摘 要]
目的 观察0. 1% 和0. 03%他克莫司软膏治疗成人中重度特应性皮炎的疗效和安全性。方法 采用随机双盲、赋形剂平行对照的临床试验,共入组54例成人中重度特应性皮炎患者,年龄18～65岁,共用药3周,其中49例患者完成本试验。结果 治疗结束时0. 1%和0. 03%他克莫司软膏痊愈率分别为46. 7% (7 /15)和23. 5% (4 /17) ,显效率分别为46. 7% (7 /15)和47. 1% (8 /17) ,与赋形剂组的痊愈率17. 7% (3 /17)和显效率11. 8% (2 /17)相比,差异有统计学意义; 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏治疗有效率分别为93. 3% (14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均明显高于赋形剂对照组的29. 4% (5 /17) ,差异具有高度统计学意义。在0. 1%和0. 03%他克莫司软膏中,主要不良反应表现为用药部位出现瘙痒(38. 9%和27. 8% ) 、灼热感(33. 3%和16. 7% ) 、刺痛( 16. 7%和22. 2% )等,严重程度多为轻到中度,并且均为一过性。治疗前后实验室检查也无明显异常改变。
结论 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏是一种安全、有效的治疗成人中、重度特应性皮炎的药膏。
特应性皮炎( atop ic dermatitis, AD)是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病,外用肾上腺糖皮质激素制剂是目前AD的常用治疗方法,但由于其长期使用会导致皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张而不能用于面部和皮肤褶皱部位,因此非常有必要开发新一代非类固醇局部外用药用于AD治疗。他克莫司软膏是由日本藤泽药品工业株式会社研发的外用免疫调节剂,国外多项临床试验结果显示它对治疗儿童和成人AD疗效肯定,安全性好[ 1～3 ] 。本研究的主要目的是评价0. 1%和0. 03%他克莫司软膏治疗中国成人中、重度AD的疗效与安全性,并与赋形剂(软膏基质)进行对照。结果报告如下。
1 资料和方法
1. 1 研究对象
1. 1. 1 入组标准 用Williams标准诊断为AD的患者,并用Rajka 和Langeland标准诊断为中到重度,至少10%体表面积受累;年龄为18～65岁,男女不限;育龄女性患者在入选本试验前妊娠试验结果必须为阴性,所有患者必须同意采取避孕措施;患者签署知情同意书;患者需按要求进行药物清洗,并在试验期间遵守限制用药要求。
1. 1. 2 排除标准 在需要治疗区域有除AD以外其他皮肤病者;在治疗部位有色素沉着或广泛性疤痕或色素性损害者,这会干扰对疗效指标的评价;治疗开始时AD损害伴有感染者;治疗期间需要系统使用肾上腺糖皮质激素、或吸入和/或鼻内使用肾上腺糖皮质激素每日超过相当于2 mg泼尼松者;有大环内酯类过敏史或对软膏中任何成分过敏者;因患有全身性疾病包括恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史、H IV感染史等需禁止使用免疫抑制剂者; 患有慢性疾病(如糖尿病、高血压、严重肝肾功能不全者) ,病情不稳定或未能得到很好控制者;妊娠或哺乳期的患者。
1. 2 退出/中止研究标准 患者希望撤出治疗;疗效不佳; 不良事件; 违反方案; 患者失访; 申办者中止试验。
1. 3 研究药品的名称和规格 0. 03%他克莫司软膏,批号为15523; 0. 1%他克莫司软膏,批号为15621;对照药为试验药的赋形剂(软膏基质) ,批号为C14861。均由日本Fujisawa Healthcare, Inc. 生产。
1. 4 用药方法和疗程 在医生明确为AD治疗部位上外涂一薄层软膏, 2次/d,用药应间隔约10～14 h。不要在沐浴、剃须、桑拿浴或剧烈运动(如引起出汗)之前2 h和之后30 min之内用药。每次接受随访时,至少在来访2 h以前用药,如果患者在早晨门诊随访,应在随访之后再用药。疗程3周。如果基线治疗区域在1周内或1周时症状体征已经“消除”,则继续用药至总共2周后再停止。其他情况下,应使用至AD部位症状体征“消除”后1周或治疗达3周,不超过3周。
1. 5 疗效评价
1. 5. 1 主要疗效指标 总体改善率= (基线EASI评分- 治疗后EASI评分) /基线EASI评分×100%。根据改善率进行总体疗效评估4级标准:痊愈为湿疹症状/体征与面积总体改善率90%;显效为湿疹症状/体征与面积总体改善率60% ～90%;进步为湿疹症状/体征与面积总体改善率20% ～60%; 无效为湿疹症状/体征与面积总体改善率< 20%。有效率以痊愈加显效计。
1. 5. 2 次要疗效指标 受累面积百分比(BSA% ) 、湿疹面积与严重程度指数( EASI) 、各项体征/瘙痒症状各项评分及总评分治疗前后变化及组间比较;治疗后第1, 2, 3周医生对临床反应的总体评估、患者自己的整体评估;治疗前后患者瘙痒评分变化及组间比较。红斑、水肿/浸润/丘疹、抓痕、渗出/结痂、鳞屑、苔藓样变体征和瘙痒的评分标准: 0 =无, 1 =轻度, 2 =中度, 3 =重度;面积评估:总受累面积占体表面积百分比(BSA%) =头/颈受累面积% ×0. 1 + 上肢受累面积% ×0. 2 +躯干受累面积% ×0. 3 +下肢受累面积%×0. 4;严重程度指数( eczema area and severity index,EASI) : EASI =头/颈症状体征评分合计×面积积分×0. 1 +上肢症状体征评分合计×面积积分×0. 2 +躯干症状体征评分合计×面积积分×0. 3 +下肢症状体征评分合计×面积积分×0. 4。医生对临床反应总评:在基线及每次随访时医生对临床反应进行总评估。仅针对基线指定的皮损,对自基线以来的临床状况改变做一评估。治愈为100% ,大幅度改善为90%～99% ,明显改善为75% ～89% ,中度改善为50% ～74% ,稍微改善为30% ～49% ,没有改善为0～29% ,变差为< 0。患者对疗效的评估:每次来访患者将就所有AD受累部位做两个评估。患者整体评估AD总的改善情况,按大幅度改善、改善、轻微改善、没有改变、轻微变差、变差、大幅度变差等7级标准进行评估;患者瘙痒的自我评估用10 cm视觉模拟尺来评价, 0 cm =无瘙痒, 10 cm =极度瘙痒。基线/第1天、1周、2周、3周/治疗结束时患者完成评估。
1. 6 安全性 安全性评估基于患者报告或医生观察到的不良事件和实验室检查值自基线的改变,并对不良事件按肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、肯定无关进行因果分析,记录采取的措施及转归。研究者在试验过程中评估不良事件(包括临床不良事件
和实验室不良事件) ,并记录在CRF上。不良反应指与治疗药物肯定相关、很可能相关和可能相关的不良事件。根据血生化和血液学的结果进行实验室的评价。基线/第1天(治疗前) 、3周/治疗结束时化验下列各项指标:血生化指标(AST, ALT,肌酐,尿素) ,免疫学指标(免疫球蛋白IgE) ,血液学指标(RBC计数, Hb,Plt,WBC计数,WBC分类) ,尿常规(尿蛋白、尿隐血、尿白细胞、尿糖) ,妊娠试验(育龄妇女试验前进行尿妊娠试验) 。
1. 7 统计学处理 ①分类变量: 列出其例数,百分比;无序分类变量组间的比较:如格子最小理论频数大于5,用Pearsonχ2 检验,否则用Fisher精确概率法;有序分类变量组间的比较:采用CMH (Cochran2Mantel2Haenszel/行平均分差法) 。②连续变量:采用中位数、均值和标准差等进行描述;连续性变量的组内(前后)比较:正态性检验如符合正态分布,用配对t检验;如
不符合正态分布, 用W ilcoxon符号秩检验;连续性变量的三组组间比较:正态性检验如符合正态分布,用方差分析;如不符合正态分布,用Kruskal - Wallis秩和检验。三组间比较差别有统计学意义时,再进一步作组间两两比较。
2 结果
2. 1 患者入组及完成情况 本试验随机入组中、重度成人AD患者共5 4例, 其中他克莫司软膏0. 1%和0. 03%组和赋形剂对照组各18例。纳入疗效可评估集( FAS)共49例,其中他克莫司软膏0. 1%和0. 03%组男性分别为6例和7例,女性分别为9例和10例,赋形剂对照组男性10例,女性7例,三组间性别分布差异无统计学意义( P > 0. 05) 。他克莫司软膏0. 1%和0. 03%组平均年龄分别为26. 2 ±8. 2岁和38. 6 ±16. 2岁,与赋形剂对照组平均年龄34. 0 ±14. 2岁比较,差异无统计学意义( P > 0. 05) 。基线时其他人口学资料、生命体征、病情严重程度、总受累体表面积百分比(BAS% ) 、实验室指标三组间差异也均无统计学意义( P > 0. 05) ,具备可比性。
2. 2 疗效评估
2. 2. 1 主要疗效指标评估见表1（略）。
治疗结束时, 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏痊愈率分别为46. 7% ( 7 /15)和23. 5% ( 4 /17) ,显效率分别为46. 7% (7 /15)和47. 1% ( 8 /17) ,与赋形剂组的痊愈率17. 7% (3 /17)和显效率11. 8% ( 2 /17)相比,差异有显著性( P < 0. 05) ; 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏治疗有效率分别为93. 3% ( 14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均明显高于赋形剂对照组的29. 4% (5 /17) ,差异具有高度统计学意义( P < 0. 00 1 ) 。他克莫司软膏0. 1%组治疗有效率较0. 03%组高约22. 7% ,但差异
无显著性( P > 0. 05) 。
2. 2. 2 次要疗效指标评估 治疗前后皮疹面积与严重程度指数( EASI)变化的比较。治疗结束时, 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏组EASI下降值分别为20. 5 ±8. 8和14. 9 ±9. 7 ,均明显大于赋形剂组的11. 6 ±10. 9 ( P < 0. 05) , 0. 1%组虽大于0. 03%组,但差异无统计学意义( P > 0. 05) 。治疗结束时, 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏组总体受累体表面积(BSA% )下降值分别为15. 7 ±7. 0和9. 8 ±8. 6 ,均明显大于赋形剂组的8. 610. 5 ( P <0. 05) ,且0. 1%优于0. 03%组( P < 0. 05) 。AD患者经0. 1%和0. 03%他克莫司软膏治疗,体征/瘙痒总评分于治疗后第1, 2, 3周均有明显下降,与赋形剂组相比,差异均有统计学意义( P 均< 0. 05) 。治疗结束时, 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏体征/瘙痒总评分下降值分别为30. 5 ±9. 5 和19. 9 ±12. 2,均明显大于赋形剂组的13. 2 ±12. 8 ( P < 0. 01) 。治疗结束时,医生对0. 1%和0. 03%他克莫司软膏临床反应总体评估达到“中等以上改善(即≥50% ) ”的患者分别为93. 3% (14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均优于赋形剂组的47. 1% ( 8 /17) ( P < 0. 05) 。他克莫司软膏组与赋形剂的差别在第1周即出现。治疗结束时,患者对0. 1%和0. 03%他克莫司软膏整体评估达到“大幅改善”比例分别为66. 7% (10 /15)和23. 5% (4 /17) ,赋形剂组为17. 7% ( 3 /17) ;达到“改善以上”者分别为93. 4% (14 /15)和52. 9% (9 /17) ,赋形剂组为41. 2% (7 /17) 。两种浓度他克莫司软膏均优于赋形剂组( P < 0. 0 5 ) , 但0. 1 %组与0. 03%组之间无显著性差异( P > 0. 05) 。他克莫司软膏组与赋形剂的差别在第1周即出现。治疗结束时,患者瘙痒的自我评估, 0. 1 %和0. 03%他克莫司软膏组瘙痒症状评分均有明显下降,与赋形剂对照组相比差异均有统计学意义( P <0. 001) ,且0. 1%组优于0. 03%组( P < 0. 001) 。他克莫司软膏组与赋形剂的差别在第1周即出现。2. 3 安全性 0. 1%他克莫司软膏组不良事件发生率为72. 2% (13 /18) ,其中药物相关性不良反应发生率为66. 7% (12 /18) ; 0. 03%他克莫司软膏组不良事件发生率为55. 6% ( 10 /18) ,其中药物相关性不良反应发生率为50. 0% (9 /18) ;赋形剂对照组不良事件发生率为33. 3% (6 /18) ,其中药物相关性不良反应发生率为27. 8% (5 /18) 。对不良事件和药物相关性不良反应发生率进行组间两两比较,他克莫司软膏0. 1%组、0. 03%组与赋形剂组的差别均无统计学意义( P >0. 05) 。在0. 1%和0. 03%他克莫司软膏组中,主要不良反应表现为用药部位出现瘙痒(38. 9%和27. 8% ) 、灼热感(33. 3%和16. 7% ) 、刺痛(16. 7%和22. 2%)等。严重程度多为轻到中度,持续时间为数分钟至数天,均未作特殊处理或停药,即自行缓解,不影响继续治疗。在赋形剂组中,主要不良反应表现为用药局部出现瘙痒( 16. 7% )或瘙痒加重( 5. 6% ) 、灼热感(11. 1% )等。严重程度多为轻到中度,持续时间多为数小时至数天,也均未作特殊处理或停药,即可自行缓解。各种不良反应发生率各组间比较,结果均无统计学意义( P > 0. 05) 。实验室检查:治疗前后各指标组间比较,差异均无统计学意义( P > 0. 05) 。
3 讨论
本结果显示,两种不同浓度的他克莫司软膏( 0.1%和0. 03% )均对成人中、重度AD 安全、有效。两种浓度的他克莫司软膏均可迅速减少皮损面积,同时明显减轻各种症状和体征(如瘙痒、水肿、红斑、表皮剥脱、苔藓样变、渗出和结痂等) 。治疗结束时,两种浓度的他克莫司软膏(0. 1%和0. 03% )有效率分别为93. 3%和70. 6% ,与赋形剂的29. 4%相比,差异均有高度统计学意义( P < 0. 01) 。且他克莫司软膏0. 1%组疗效优于0. 03%组,但差异有统计学意义( P > 0. 05) 。0. 1%和0. 03%他克莫司软膏在缓解AD瘙痒症状和各项主要体征、降低皮损受累面积方面均明显优于赋形剂,且均在治疗后1周内即显出明显疗效。医生和患者对治疗的总体评估亦显示0. 1%和0. 03%他克莫司软膏均优于赋形剂对照组( P < 0. 05) 。安全性分析表明,与中效和强效皮质类固醇激素软膏不同,他克莫司软膏可用于面颈部和间擦区。本试验没有观察到类似外用中效和强效皮质类固醇激素软膏引起的不良反应,如皮肤萎缩、毛细血管扩张等。常见的不良反应为局部刺激,如瘙痒和皮肤烧灼感,但多为轻到中度,持续时间短,一般发生在治疗早期,皮损还没有好转前,并且一般不需作特殊处理或停药,即可自行缓解。0. 1%和0. 03%他克莫司软膏组、赋形剂对照组的不良事件发生率为分别为72. 2% , 55. 6%和33. 3% ,与国外的同类报道相近(49%～83% ) [ 2, 4 ] ,这可能与基质中的主要成分碳酸异丙烯酯有关。总之, 0. 1%和0. 03%他克莫司软膏是一种安全、有效的治疗成人中、重度特应性皮炎的药膏。
[ 参 考 文 献]
[ 1 ] Reitamo S,Wollenberg A, Schopf E, et al. Safety and efficacy of 1 yearof tacrolimus ointment monotherapy in adults with atop ic dermatitis.Arch Dermatol, 2000, 136 (8) : 999 - 1006.
[ 2 ] Alaitti S, Kang S, Fiedler VC, et al. Tacrolimus ( FK506) ointment foratop ic dermatitis: a phase I study in adults and children. J Am AcadDermatol, 1998, 38 (1) : 69 - 76.
[ 3 ] Katoh N, Hirano S, Yasuno H, et al. Effects of tacrolimus ointment on fa2cial erup tion, itch, and scratching in patients with atop ic dermatitis. JDermatol, 2004, 31 (3) : 194 - 199.
[ 4 ] Kang S, LuckyAW, PariserD, et al. Long2term safety and efficacy of ta2crolimus ointment for the treatment of atop ic dermatitis in children. JAm Acad Dermatol, 2001, 44 (1) : 58 - 64.
中国皮肤性病学杂志2005年5月第19卷第5期